Componente 5a del complemento

C5a es un fragmento de proteína liberado de la escisión del componente del complemento C5 por la proteasa C5-convertasa en fragmentos C5a y C5b. C5b es importante en eventos tardíos de la cascada del complemento, una serie ordenada de reacciones que coordina varios mecanismos básicos de defensa, incluyendo la formación del complejo de ataque de membrana (MAC), una de las armas más básicas del sistema inmunológico innato, formado como una respuesta automática a intrusiones de partículas extrañas e invasores microbianos. Básicamente hace agujeros microscópicos en estos objetos extraños, causando pérdida de agua y a veces la muerte. C5a, el otro producto de escisión de C5, actúa como un péptido altamente inflamatorio, estimulando la activación del complemento, la formación del MAC, la atracción de células inmunes innatas y la liberación de histamina involucrada en respuestas alérgicas. El origen de C5 está en el hepatocito , pero su síntesis también se puede encontrar en macrófagos , donde puede causar un aumento local de C5a. C5a es un agente quimiotáctico y una anafilatoxina; Es esencial para la inmunidad innata, pero también está relacionada con la inmunidad adaptativa. El aumento de la producción de C5a está relacionado con una serie de enfermedades inflamatorias. ^[1]

El polipéptido humano C5a contiene 74 aminoácidos y tiene 11 kDa. La espectroscopia de RMN demostró que la molécula está compuesta por cuatro hélices y conectadas por bucles peptídicos con tres enlaces disulfuro entre las hélices IV y II, III. Hay una hélice corta de 1,5 vueltas en el extremo N, pero toda la actividad agonista tiene lugar en el extremo C. C5a es metabolizada rápidamente por una enzima sérica, la carboxipeptidasa B, a una forma de 72 aminoácidos, C5a des-Arg sin arginina en el extremo C. ^{[2] [3]}

C5a es una anafilatoxina que provoca un aumento de la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, la contracción del músculo liso y un aumento de la permeabilidad vascular. C5a des-Arg es una anafilatoxina mucho menos potente. Tanto C5a como C5a des-Arg pueden desencadenar la desgranulación de los mastocitos , liberando moléculas proinflamatorias como la histamina y el TNF-α . C5a también es un quimioatrayente eficaz , ^[4] iniciando la acumulación de complemento y células fagocíticas en los sitios de infección o el reclutamiento de células presentadoras de antígenos a los ganglios linfáticos. ^[5] C5a desempeña un papel clave en el aumento de la migración y la adherencia de los neutrófilos y monocitos a las paredes de los vasos. Los glóbulos blancos se activan mediante la regulación positiva de la avidez de la integrina , la vía de la lipoxigenasa y el metabolismo del ácido araquidónico . C5a también modula el equilibrio entre los receptores Fc de IgG activadores e inhibidores en los leucocitos, mejorando así la respuesta autoinmune . ^[1]

C5a interactúa con la proteína receptora C5a Receptor 1 ( C5aR1 ) en la superficie de las células diana, como macrófagos, neutrófilos y células endoteliales. C5aR1 es un miembro de la superfamilia de proteínas del receptor acoplado a proteína G , que se predice que tiene siete dominios helicoidales transmembrana de residuos de aminoácidos en gran parte hidrófobos , que forman tres bucles intracelulares y tres extracelulares, con un extremo N extracelular y un extremo C intracelular.

La unión de C5a al receptor es un proceso de dos etapas: una interacción entre los residuos básicos en el núcleo helicoidal de C5a y los residuos ácidos en el dominio N-terminal extracelular permite que el extremo C de C5a se una a los residuos en los dominios transmembrana del receptor. La última interacción conduce a la activación del receptor y a la transducción de la señal de unión del ligando a través de la membrana plasmática celular a la proteína G citoplasmática de tipo G _i GNAI2 . ^[6]

La sensibilidad de C5aR1 a la estimulación de C5a se ve potenciada por la exposición a lipopolisacáridos. Se ha demostrado que C5a, actuando a través de C5aR1, modula de forma diferencial las respuestas inflamatorias inducidas por lipopolisacáridos en monocitos humanos primarios frente a macrófagos, ^[7] aunque esto no se debe a la sobreexpresión de C5aR1. ^[8] C5L2 es otro receptor de C5a que se cree que regula los efectos de C5a-C5aR1. Aparentemente, hay pruebas contradictorias que muestran que la actividad del receptor señuelo confiere propiedades antiinflamatorias y también una actividad de señalización que confiere propiedades proinflamatorias. ^{[9] [1]}

C5a es un potente mediador inflamatorio y parece ser un factor clave en el desarrollo de la patología de muchas enfermedades inflamatorias que involucran al sistema del complemento, como sepsis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis. El inhibidor de C5a que puede bloquear sus efectos sería útil en aplicaciones médicas. Otro candidato es PMX53 o PMX205 que es altamente específico para CD88 y reduce eficazmente la respuesta inflamatoria. ^{[10] [11]} C5a ha sido identificado como un mediador clave de la disfunción de neutrófilos en la sepsis , con el bloqueo de anticuerpos de C5a mejorando los resultados en modelos experimentales. ^[12] Esto también se ha demostrado en humanos, ^[13] con la disfunción de neutrófilos mediada por C5a previendo infección nosocomial posterior ^{[14] [15]} y muerte por sepsis. ^{[16] [17]} Datos recientes demuestran que C5a no solo altera la fagocitosis por los neutrófilos sino que también altera la maduración fagosómica, ^[18] induciendo una marcada alteración en la respuesta fosfoproteómica de los neutrófilos a los objetivos bacterianos. La unión de C5a a C5aR1 y C5aR2 ( C5L2 ) media la formación de trampas extracelulares de neutrófilos y la liberación de histonas citotóxicas al espacio extracelular, lo que se cree que actúa como un proceso patogénico del síndrome de dificultad respiratoria aguda ( SDRA ) ^[19] y promueve el crecimiento tumoral y la metástasis. ^[20]

• Complement+C5a en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.