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FOSB

La proteína fosB , también conocida como FosB y proteína reguladora del cambio G0/G1 3 (G0S3), es una proteína que en humanos está codificada por el gen homólogo B del oncogén v...

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La proteína fosB , también conocida como FosB y proteína reguladora del cambio G0/G1 3 (G0S3), es una proteína que en humanos está codificada por el gen homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino FBJ ( FOSB ) . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

La familia de genes FOS consta de cuatro miembros: FOS , FOSB, FOSL1 y FOSL2 . Estos genes codifican proteínas con cremallera de leucina que pueden dimerizarse con proteínas de la familia JUN (p. ej., c-Jun , JunD ), formando así el complejo del factor de transcripción AP-1 . Por lo tanto, las proteínas FOS se han implicado como reguladoras de la proliferación, diferenciación y transformación celular. [ 5 ] FosB y sus variantes de empalme truncadas , ΔFosB y la variante truncada Δ2ΔFosB , están implicadas en la osteosclerosis , aunque Δ2ΔFosB carece de un dominio de transactivación conocido , lo que a su vez le impide afectar la transcripción a través del complejo AP-1. [ 8 ]

La variante de empalme ΔFosB se ha identificado como un elemento central y crucial [ 9 ] [ 10 ] en el desarrollo y mantenimiento de la adicción . [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] La sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente y excesivamente alto de expresión de ΔFosB que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) desencadena el desarrollo de neuroplasticidad relacionada con la adicción en todo el sistema de recompensa y produce un fenotipo conductual característico de la adicción. [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] ΔFosB difiere de FosB de longitud completa y de la variante truncada Δ2ΔFosB en su capacidad para producir estos efectos, ya que solo la sobreexpresión de ΔFosB accumbal se asocia con respuestas patológicas a las drogas. [ 14 ]

DeltaFosB

DeltaFosB  – más comúnmente escrito como ΔFosB – es una variante de empalme  truncada del gen FOSB . [ 15 ] ΔFosB ha sido implicado como un factor crítico en el desarrollo de prácticamente todas las formas de adicciones conductuales y a las drogas . [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] En el sistema de recompensa del cerebro , está vinculado a cambios en varios otros productos genéticos, como CREB y las sirtuinas . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] En el cuerpo, ΔFosB regula el compromiso de las células precursoras mesenquimales hacia el linaje de adipocitos u osteoblastos . [ 20 ]

En el núcleo accumbens , ΔFosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] En otras palabras, una vez "activado" (sobreexpresado suficientemente), ΔFosB desencadena una serie de eventos de transcripción que finalmente producen un estado adictivo (es decir, búsqueda compulsiva de recompensa que involucra un estímulo particular); este estado se mantiene durante meses después del cese del uso de drogas debido a la vida media anormal y excepcionalmente larga de las isoformas de ΔFosB. [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] La expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens regula directa y positivamente la autoadministración de drogas y la sensibilización a la recompensa a través del refuerzo positivo mientras disminuye la sensibilidad a la aversión . [ 9 ] [ 12 ] Con base en la evidencia acumulada, una revisión médica de finales de 2014 argumentó que la expresión de ΔFosB accumbal puede usarse como un biomarcador de adicción y que el grado de inducción de ΔFosB accumbal por una droga es una métrica de cuán adictiva es en relación con otras. [ 9 ]

Se ha descubierto que la administración crónica de anandamida , o N-araquidoniletanolamida (AEA), un cannabinoide endógeno , y aditivos como la sucralosa , un edulcorante no calórico utilizado en muchos alimentos de consumo diario, induce una sobreexpresión de ΔFosB en la corteza infralímbica (Cx), el núcleo accumbens (NAc), la corteza y el núcleo central de la amígdala (Amy), lo que provoca cambios a largo plazo en el sistema de recompensa. [ 23 ]

Papel en la adicción

El uso crónico de drogas adictivas causa alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [ 10 ] [ 32 ] [ 33 ] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB, la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [ 10 ] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (por ejemplo, aumentos dependientes de la expresión en la autoadministración de drogas y sensibilización a la recompensa ) observados en la adicción a las drogas. [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] La sobreexpresión de ΔFosB se ha relacionado con adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras. [ 9 ] [ 10 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ] ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una histona metiltransferasa , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [ 10 ] [ 12 ] [ 36 ] Los aumentos en la expresión de ΔJunD en el núcleo accumbens (mediante transferencia génica mediada por vector viral ) o la expresión de G9a (mediante medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [ 13 ] [ 10 ] Represión de c-FosLa acción de ΔFosB, que a su vez induce una mayor expresión de ΔFosB, forma un bucle de retroalimentación positiva que sirve para perpetuar indefinidamente el estado adictivo.

ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetitosa, el sexo y el ejercicio. [ 10 ] [ 16 ] Las recompensas naturales, de forma similar a las drogas de abuso, inducen la expresión génica de ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] En consecuencia, ΔFosB es el mecanismo clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales (es decir, adicciones conductuales) también; [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos reforzadores de la recompensa sexual. [ 16 ] La investigación sobre la interacción entre las recompensas naturales y las farmacológicas sugiere que los psicoestimulantes dopaminérgicos (p. ej., anfetamina ) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada de recompensa bidireccionales [ nota 1 ] que están mediados a través de ΔFosB. [ 11 ] [ 37 ] Este fenómeno es notable ya que, en humanos, también se ha observado un síndrome de desregulación de la dopamina , caracterizado por la participación compulsiva inducida por fármacos en recompensas naturales (específicamente, actividad sexual, compras y juegos de azar), en algunos individuos que toman medicamentos dopaminérgicos . [ 11 ]

Los inhibidores de ΔFosB (fármacos o tratamientos que se oponen a su acción o reducen su expresión) pueden ser un tratamiento eficaz para la adicción y los trastornos adictivos. [ 38 ] Las revisiones médicas actuales de la investigación que involucra animales de laboratorio han identificado una clase de fármacos – los inhibidores de la histona deacetilasa de clase I [ nota 2 ] – que inhiben indirectamente la función y aumentan aún más la expresión de accumbal ΔFosB al inducir la expresión de G9a en el núcleo accumbens después de un uso prolongado. [ 13 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 40 ] Estas revisiones y la evidencia preliminar posterior que utilizó la administración oral o intraperitoneal de la sal sódica del ácido butírico u otros inhibidores de HDAC de clase I durante un período prolongado indican que estos fármacos tienen eficacia para reducir el comportamiento adictivo en animales de laboratorio [ nota 3 ] que han desarrollado adicciones al etanol, psicoestimulantes (es decir, anfetamina y cocaína), nicotina y opiáceos; [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Sin embargo, hasta agosto de 2015, se habían realizado pocos ensayos clínicos con personas con adicción y con inhibidores de la clase I de HDAC para evaluar la eficacia del tratamiento en humanos o identificar un régimen de dosificación óptimo. [ nota 4 ]

Plasticidad en la adicción a la cocaína

Se ha observado que los niveles de ΔFosB aumentan con el consumo de cocaína. [ 44 ] Cada dosis posterior de cocaína continúa incrementando los niveles de ΔFosB sin un límite de tolerancia aparente. Los niveles elevados de ΔFosB provocan un aumento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), lo que a su vez incrementa el número de ramificaciones dendríticas y espinas presentes en las neuronas del núcleo accumbens y la corteza prefrontal . Este cambio puede identificarse con bastante rapidez y puede mantenerse durante semanas después de la última dosis de la droga.

Los ratones transgénicos que exhiben expresión inducible de ΔFosB principalmente en el núcleo accumbens y el estriado dorsal exhiben respuestas conductuales sensibilizadas a la cocaína. [ 45 ] Se autoadministran cocaína en dosis más bajas que el control, [ 46 ] pero tienen una mayor probabilidad de recaída cuando se suspende la droga. [ 22 ] [ 46 ] ΔFosB aumenta la expresión de la subunidad GluR2 del receptor AMPA [ 45 ] y también disminuye la expresión de dinorfina , aumentando así la sensibilidad a la recompensa. [ 22 ]

Otras funciones del cerebro

La sobreexpresión viral de ΔFosB en las neuronas de salida de la vía dopaminérgica nigroestriatal (es decir, las neuronas espinosas medianas en el estriado dorsal ) induce discinesias inducidas por levodopa en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . [ 47 ] [ 48 ] El ΔFosB del estriado dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; [ 48 ] estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión similar de ΔFosB del estriado dorsal. [ 48 ] Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico , disminuye de forma dosis-dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB del estriado dorsal en ratas cuando se administra conjuntamente con levodopa; [ 48 ] se desconoce la transducción de señales implicada en este efecto. [ 48 ]

La expresión de ΔFosB en la corteza del núcleo accumbens aumenta la resiliencia al estrés y se induce en esta región por la exposición aguda al estrés de derrota social . [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos también aumentan el ΔFosB, más específicamente en la corteza prefrontal . Se ha descubierto que este aumento forma parte de las vías implicadas en los efectos secundarios negativos que producen dichos fármacos. [ 52 ]

Véase también

Notas

  1. En términos sencillos, esto significa que cuando la anfetamina o el sexo se perciben como "más atractivos o deseables" a través de la sensibilización a la recompensa , este efecto también ocurre con el otro.
  2. ^ Los inhibidores de las enzimas histona deacetilasas (HDAC) de clase Ison fármacos que inhiben cuatro enzimas específicas modificadoras de histonas : HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 y HDAC8 . La mayor parte de la investigación en animales con inhibidores de HDAC se ha llevado a cabo con cuatro fármacos: sales de butirato (principalmente butirato de sodio ), tricostatina A , ácido valproico y SAHA ; [ 39 ] [ 40 ] el ácido butírico es un ácido graso de cadena corta que se encuentra de forma natural en los humanos, mientras que los dos últimos compuestos son fármacos aprobados por la FDA con indicaciones médicas no relacionadas con la adicción.
  3. ^ Específicamente, la administración prolongada de un inhibidor de HDAC de clase I parece reducir la motivación de un animal para adquirir y usar una droga adictiva sin afectar su motivación para obtener otras recompensas (es decir, no parece causar anhedonia motivacional ) y reduce la cantidad de droga que se autoadministra cuando está fácilmente disponible. [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ]
  4. ^ Entre los pocos ensayos clínicos que emplearon un inhibidor de HDAC de clase I, uno utilizó valproato para la adicción a la metanfetamina. [ 43 ]
  5. ^ En otras palabras, la represión de c-Fos permite que ΔFosB se acumule más rápidamente dentro de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens porque se induce selectivamente en este estado. [ 12 ]
  6. ^ Se ha implicado a ΔFosB en la aparición de aumentos y disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; [ 9 ] [ 17 ] esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.
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Referencias

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  10. ^ a b c d e f g h i j k Robison AJ, Nestler EJ (noviembre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción" . Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623– 37. doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB se ha vinculado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante dominante negativo de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas 14,22–24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a drogas. La expresión de ΔFosB también se induce en las neuronas espinosas medianas (MSN) del núcleo accumbens de tipo D1 por el consumo crónico de diversas recompensas naturales, como la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y el ejercicio en rueda, donde promueve dicho consumo . <sup>14,26–30 </sup> Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y, posiblemente, durante estados patológicos similares a la adicción.  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Olsen CM (diciembre de 2011). " Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas" . Neuropharmacology . 61 (7): 1109– 22. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704. PMID 21459101. La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de DA en NAc ... Como se describió para la recompensa alimentaria, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en el NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de la conducta sexual repetida (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural de delta FosB o la sobreexpresión viral de delta FosB dentro del NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo de delta FosB en el NAc atenúa esta conducta (Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada para un entorno asociado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición de la participación "normal" a la compulsiva en recompensas naturales (como comida o sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no relacionadas con drogas (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). En humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a los incentivos se ha puesto de relieve recientemente con la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento (o una participación compulsiva) inducido por la medicación en recompensas no farmacológicas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).  Tabla 1
  12. ^ a b c d e f g Nestler EJ (diciembre de 2013). "Base celular de la memoria para la adicción". Dialogues in Clinical Neuroscience. 15 (4): 431– 443. PMC 3898681. PMID 24459410. A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales , en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las drogas, así como a las recompensas naturales y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo ... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a las drogas, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con drogas. 41  ... Además, hay evidencia creciente de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.  
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  40. ^ a b c d Walker DM, Cates HM, Heller EA, Nestler EJ (febrero de 2015). "Regulación de los estados de la cromatina por drogas de abuso" . Curr. Opin. Neurobiol . 30 : 112–121 . doi : 10.1016/j.conb.2014.11.002 . PMC 4293340. PMID 25486626. Los estudios que investigan la inhibición general de HDAC en los resultados conductuales han producido resultados variables , pero parece que los efectos son específicos del momento de la exposición ( ya sea antes, durante o después de la exposición a drogas de abuso), así como de la duración de la exposición.  
  41. ^ a b Referencias primarias que involucran butirato de sodio:  • Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, Chaudhury D, Damez-Werno DM, Haggarty SJ, Han MH, Bassel-Duby R, Olson EN, Nestler EJ (abril de 2013). "La inhibición de HDAC de clase I bloquea la plasticidad inducida por cocaína mediante cambios dirigidos en la metilación de histonas" . Nat . Neurosci . 16 (4): 434– 440. doi : 10.1038/nn.3354 . PMC 3609040. PMID 23475113 . Mientras que la inhibición aguda de HDAC mejora los efectos conductuales de la cocaína o la anfetamina 1,3,4,13,14 , los estudios sugieren que los regímenes más crónicos bloquean la plasticidad inducida por psicoestimulantes 3,5,11,12 . ... Los efectos de la inhibición farmacológica de las HDAC sobre la plasticidad inducida por psicoestimulantes parecen depender del curso temporal de la inhibición de HDAC. Los estudios que emplean procedimientos de coadministración en los que los inhibidores se administran de forma aguda, justo antes de la administración del psicoestimulante, informan de respuestas conductuales aumentadas al fármaco 1,3,4,13,14 . Por el contrario, los paradigmas experimentales como el empleado aquí, en los que los inhibidores de HDAC se administran de forma más crónica, durante varios días antes de la exposición al psicoestimulante, muestran una expresión inhibida 3 o una adquisición disminuida de adaptaciones conductuales al fármaco 5,11,12 . La agrupación de resultados aparentemente discrepantes basados ​​en metodologías experimentales es interesante a la luz de nuestros hallazgos actuales. Tanto los inhibidores de HDAC como los psicoestimulantes aumentan los niveles globales de acetilación de histonas en el NAc. Por lo tanto, cuando se administran conjuntamente de forma aguda, estos fármacos pueden tener efectos sinérgicos, lo que conduce a una mayor activación transcripcional de los genes diana regulados por los psicoestimulantes. En cambio, cuando se administra un psicoestimulante en el contexto de una hiperacetilación prolongada inducida por inhibidores de HDAC, los procesos homeostáticos pueden dirigir la unión de AcH3 a los promotores de genes (p. ej., G9a) responsables de inducir la condensación de la cromatina y la represión génica (p. ej., a través de H3K9me2) para atenuar la activación transcripcional ya elevada. Nuestros hallazgos actuales demuestran, por lo tanto, una clara interacción entre las modificaciones postraduccionales de histonas y sugieren que la disminución de la sensibilidad conductual a los psicoestimulantes tras una inhibición prolongada de HDAC podría estar mediada por una menor actividad de HDAC1 en los promotores de H3K9 KMT y los consiguientes aumentos de H3K9me2 y la represión génica.   • Simon-O'Brien E, Alaux-Cantin S, Warnault V, Buttolo R, Naassila M, Vilpoux C (julio de 2015). "El inhibidor de la histona deacetilasa butirato de sodio disminuye la ingesta excesiva de etanol en animales dependientes". Addict Biol . 20 (4): 676– 689. doi : 10.1111/adb.12161 . PMID 25041570. S2CID 28667144. En conjunto, nuestros resultados demostraron claramente la eficacia del NaB para prevenir la ingesta excesiva de etanol y las recaídas, y respaldan la hipótesis de que los inhibidores de la HDAC pueden tener un uso potencial en el tratamiento de la adicción al alcohol.   • Castino MR, Cornish JL, Clemens KJ (abril de 2015). "La inhibición de las histonas deacetilasas facilita la extinción y atenúa la reinstauración de la autoadministración de nicotina en ratas" . PLOS ONE . 10 (4) e0124796. Bibcode : 2015PLoSO..1024796C . doi : 10.1371/journal.pone.0124796 . PMC 4399837. PMID 25880762. El tratamiento con NaB atenuó significativamente la reinstauración de la nicotina y la nicotina + señal cuando se administró inmediatamente... Estos resultados proporcionan la primera demostración de que la inhibición de HDAC facilita la extinción de la respuesta a una droga de abuso autoadministrada por vía intravenosa y resaltan aún más el potencial de los inhibidores de HDAC en el tratamiento de la adicción a las drogas.  
  42. ^ Kyzar EJ, Pandey SC (agosto de 2015). " Mecanismos moleculares de remodelación sináptica en el alcoholismo" . Neurosci. Lett . 601 : 11–9 . doi : 10.1016/j.neulet.2015.01.051 . PMC 4506731. PMID 25623036. El aumento de la expresión de HDAC2 disminuye la expresión de genes importantes para el mantenimiento de la densidad de espinas dendríticas como BDNF, Arc y NPY, lo que conduce a un aumento de la ansiedad y el comportamiento de búsqueda de alcohol. La disminución de HDAC2 revierte tanto las consecuencias moleculares como conductuales de la adicción al alcohol, lo que implica a esta enzima como un objetivo de tratamiento potencial (Fig. 3). HDAC2 también es crucial para la inducción y el mantenimiento de la plasticidad sináptica estructural en otros dominios neurológicos como la formación de la memoria [115]. En conjunto, estos hallazgos resaltan la utilidad potencial de la inhibición de HDAC en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol... Dada la capacidad de los inhibidores de HDAC para modular potentemente la plasticidad sináptica del aprendizaje y la memoria [118], estos fármacos tienen potencial como tratamiento para los trastornos relacionados con el abuso de sustancias. ... Nuestro laboratorio y otros han publicado extensamente sobre la capacidad de los inhibidores de HDAC para revertir los déficits de expresión génica causados ​​por múltiples modelos de alcoholismo y abuso de alcohol, cuyos resultados se discutieron anteriormente [25,112,113]. Estos datos respaldan un examen más profundo de los agentes modificadores de histonas como posibles fármacos terapéuticos en el tratamiento de la adicción al alcohol... Los estudios futuros deberían continuar dilucidando los mecanismos epigenéticos específicos subyacentes al consumo compulsivo de alcohol y al alcoholismo, ya que es probable que esto proporcione nuevas dianas moleculares para la intervención clínica.  
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  • Vía KEGG: adicción al alcohol en humanos
  • Vía KEGG: adicción a las anfetaminas en humanos
  • Vía KEGG: adicción a la cocaína en humanos
  • FOSB+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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