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factor neurotrófico derivado del cerebro

El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), o abrineurina , [ 5 ] es una proteína [ 6 ] que, en humanos, está codificada por el gen BDNF . [ 7 ] [ 8 ] El BDNF es un mi...

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El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), o abrineurina , [ 5 ] es una proteína [ 6 ] que, en humanos, está codificada por el gen BDNF . [ 7 ] [ 8 ] El BDNF es un miembro de la familia de factores de crecimiento neurotróficos , que están relacionados con el factor de crecimiento nervioso canónico (NGF), una familia que también incluye NT-3 y NT-4 /NT-5. Los factores neurotróficos se encuentran en el cerebro y la periferia. El BDNF fue aislado por primera vez del cerebro de un cerdo en 1982 por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen. [ 9 ]

El BDNF activa el receptor tirosina quinasa TrkB . [ 10 ] [ 11 ]

Función

El BDNF actúa sobre ciertas neuronas del sistema nervioso central y periférico que expresan TrkB , ayudando a mantener la supervivencia de las neuronas existentes y fomentando el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . [ 12 ] [ 13 ] En el cerebro, está activo en el hipocampo , la corteza y el prosencéfalo basal , áreas vitales para el aprendizaje , la memoria y el pensamiento superior. [ 14 ] El BDNF también se expresa en la retina , los riñones , la próstata , las neuronas motoras y el músculo esquelético , y también se encuentra en la saliva . [ 15 ] [ 16 ]

El BDNF en sí mismo es importante para la memoria a largo plazo . [ 17 ] Aunque la gran mayoría de las neuronas en el cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto conservan la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de células madre neurales en un proceso conocido como neurogénesis . Las neurotrofinas son proteínas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis, siendo el BDNF una de las más activas. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Los ratones que nacen sin la capacidad de producir BDNF tienen defectos del desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial , y generalmente mueren poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF juega un papel importante en el desarrollo neural normal . [ 21 ] Otras neurotrofinas importantes estructuralmente relacionadas con el BDNF incluyen NT-3 , NT-4 y NGF .

El BDNF se produce en el retículo endoplasmático y se secreta desde vesículas de núcleo denso . Se une a la carboxipeptidasa E (CPE), y se ha propuesto que la interrupción de esta unión causa la pérdida de la clasificación del BDNF en vesículas de núcleo denso. El fenotipo de los ratones knockout de BDNF puede ser grave, incluyendo letalidad posnatal. Otras características incluyen la pérdida de neuronas sensoriales que afectan la coordinación, el equilibrio, la audición, el gusto y la respiración. Los ratones knockout también presentan anomalías cerebelosas y un aumento en el número de neuronas simpáticas. [ 22 ]

Se ha demostrado que ciertos tipos de ejercicio físico aumentan notablemente (tres veces) la síntesis de BDNF en el cerebro humano, un fenómeno que es parcialmente responsable de la neurogénesis inducida por el ejercicio y las mejoras en la función cognitiva. [ 16 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] La niacina también parece regular positivamente la expresión de BDNF y de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB). [ 27 ] El sueño también influye en la expresión de BDNF: la corta duración del sueño en humanos se ha asociado con niveles reducidos de BDNF, [ 28 ] y la señalización de BDNF a su vez parece desempeñar un papel en la regulación del sueño REM . [ 29 ]

Mecanismo de acción

El BDNF se une al menos a dos receptores en la superficie de las células que son capaces de responder a este factor de crecimiento, TrkB (pronunciado "Track B") y el LNGFR (por receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad , también conocido como p75). [ 30 ] También puede modular la actividad de varios receptores de neurotransmisores, incluido el receptor nicotínico alfa-7 . [ 31 ] También se ha demostrado que el BDNF interactúa con la cadena de señalización de la reelina . [ 32 ] La expresión de reelina por las células de Cajal-Retzius disminuye durante el desarrollo bajo la influencia del BDNF. [ 33 ] Este último también disminuye la expresión de reelina en cultivos neuronales.

TrkB

El receptor TrkB está codificado por el gen NTRK2 y pertenece a una familia de receptores de tirosina quinasas que incluye TrkA y TrkC . La autofosforilación de TrkB depende de su asociación específica con el ligando BDNF, [ 10 ] [ 11 ] un factor neurotrófico dependiente de la actividad ampliamente expresado que regula la plasticidad y se desregula tras una lesión hipóxica . La activación de la vía BDNF-TrkB es importante en el desarrollo de la memoria a corto plazo y el crecimiento neuronal.

LNGFR

El papel del otro receptor de BDNF, p75 , es menos claro. Mientras que el receptor TrkB interactúa con BDNF de manera específica para cada ligando, todas las neurotrofinas pueden interactuar con el receptor p75. [ 34 ] Cuando se activa el receptor p75, se activa el receptor NFkB . [ 34 ] Por lo tanto, la señalización neurotrófica puede desencadenar la apoptosis en lugar de las vías de supervivencia en células que expresan el receptor p75 en ausencia de receptores Trk. Estudios recientes han revelado que una isoforma truncada del receptor TrkB (t-TrkB) puede actuar como un dominante negativo del receptor de neurotrofina p75, inhibiendo la actividad de p75 y previniendo la muerte celular mediada por BDNF. [ 35 ]

Expresión

La proteína BDNF está codificada por un gen que también se llama BDNF, que se encuentra en humanos en el cromosoma 11. [ 7 ] [ 8 ] Estructuralmente, la transcripción de BDNF está controlada por ocho promotores diferentes , cada uno de los cuales conduce a diferentes transcritos que contienen uno de los ocho exones 5' no traducidos (I a VIII) empalmados al exón codificante 3'. La actividad del promotor IV, que conduce a la traducción del ARNm que contiene el exón IV, es fuertemente estimulada por el calcio y está principalmente bajo el control de un componente regulador Cre , lo que sugiere un papel putativo para el factor de transcripción CREB y la fuente de los efectos dependientes de la actividad de BDNF. [ 36 ] Hay múltiples mecanismos a través de la actividad neuronal que pueden aumentar la expresión específica del exón IV de BDNF. [ 36 ] La excitación neuronal mediada por estímulos puede conducir a la activación del receptor NMDA , desencadenando un influjo de calcio. A través de una cascada de señalización de proteínas que requiere Erk , CaM KII/IV , PI3K y PLC , la activación del receptor NMDA es capaz de desencadenar la transcripción del exón IV de BDNF. La expresión del exón IV de BDNF también parece capaz de estimular aún más su propia expresión a través de la activación de TrkB. BDNF se libera de la membrana postsináptica de manera dependiente de la actividad, lo que le permite actuar sobre los receptores TrkB locales y mediar efectos que pueden conducir a cascadas de señalización que también involucran a Erk y CaM KII/IV. [ 36 ] [ 37 ] Ambas vías probablemente involucran la fosforilación mediada por calcio de CREB en Ser133, lo que le permite interactuar con el dominio regulador Cre de BDNF y aumentar la transcripción. [ 38 ] Sin embargo, la señalización del receptor mediada por NMDA es probablemente necesaria para desencadenar la regulación positiva de la expresión del exón IV de BDNF porque normalmente la interacción de CREB con CRE y la traducción subsiguiente del transcrito de BDNF está bloqueada por la proteína 2 del factor de transcripción hélice-bucle-hélice básico ( BHLHB2 ). [ 39 ] La activación del receptor NMDA desencadena la liberación del inhibidor regulador, lo que permite que se produzca la regulación positiva del exón IV de BDNF en respuesta al influjo de calcio iniciado por la actividad. [ 39 ] La activación del receptor de dopamina D 5 también promueve la expresión de BDNF en las neuronas de la corteza prefrontal . [ 40 ]

BDNF-AS

El locus genómico que codifica BDNF es estructuralmente complejo y también codifica BDNF-antisentido (BDNF-AS; también conocido como BDNFOS o ANTI-BDNF). [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] BDNF-AS es un ARN largo no codificante (lncRNA) transcrito a partir de la hebra opuesta del gen BDNF. [ 42 ] Este lncRNA fue identificado en 2005 a través de búsquedas en bases de datos de etiquetas de secuencia expresada (EST) y experimentos posteriores de RT-PCR. [ 44 ] [ 45 ] El gen que codifica BDNF-AS se encuentra en el cromosoma 11p14.1. [ 44 ] El ARNm de BDNF y BDNF-AS comparten una región superpuesta común y forman dúplex de ARN de doble cadena (dsRNA). [ 42 ] [ 43 ]

BDNF-AS regula la expresión de BDNF y puede suprimir el ARNm de BDNF. [ 42 ] En la neocorteza humana, las regiones con mayor actividad y expresión de BDNF muestran una expresión reducida de BDNF-AS. [ 41 ] Los niveles elevados de BDNF-AS se asocian con una expresión reducida de BDNF y se ha demostrado que promueven la neurotoxicidad, aumentan la apoptosis y disminuyen la viabilidad celular. [ 42 ] Por el contrario, la inhibición de BDNF-AS aumenta el ARNm de BDNF, activa las vías de señalización mediadas por BDNF, incrementa los niveles de proteína BDNF, suprime la apoptosis neuronal y promueve el crecimiento y la diferenciación neuronal. [ 42 ]

El gen BDNF-AS consta de 10 exones y un promotor funcional aguas arriba del exón 1. Este gen genera numerosos ARN no codificantes distintos mediante empalme alternativo. Esta diversidad de isoformas empalmadas es una característica común de los organismos eucariotas, particularmente en el sistema nervioso. [ 43 ] Cabe destacar que el gen BDNF-AS está ausente en roedores, aunque existen secuencias altamente homólogas en los genomas de chimpancés y macacos rhesus, lo que sugiere un origen evolutivo de primates/homínidos para el gen BDNF-AS. [ 43 ]

Las variaciones en los genes BDNF y BDNF-AS son factores importantes a considerar, dado su potencial para alterar la función del BDNF y contribuir a múltiples fenotipos humanos que influyen en la susceptibilidad a las enfermedades y los resultados del tratamiento. [ 42 ]

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes en el gen BDNF

El BDNF tiene varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) conocidos, incluidos, pero no limitados a, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 y rs7124442. rs6265 es el SNP más estudiado en el gen BDNF . [ 46 ] [ 47 ]

Val66Met

Un SNP común en el gen BDNF es rs6265. [ 48 ] Esta mutación puntual en la secuencia codificante, un cambio de guanina a adenina en la posición 196, resulta en un cambio de aminoácido: intercambio de valina a metionina en el codón 66, Val66Met, que se encuentra en el prodominio de BDNF. [ 48 ] [ 47 ] Val66Met es exclusivo de los humanos. [ 48 ] [ 47 ]

La mutación interfiere con la traducción normal y el transporte intracelular del ARNm de BDNF, ya que desestabiliza el ARNm y lo hace propenso a la degradación. [ 48 ] Las proteínas resultantes del ARNm que sí se traduce no se transportan ni se secretan normalmente, ya que el cambio de aminoácido ocurre en la porción del prodominio donde se une la sortilina ; y la sortilina es esencial para el transporte normal. [ 48 ] [ 47 ] [ 49 ]

La mutación Val66Met produce una reducción del tejido hipocampal y desde entonces se ha informado en un gran número de individuos con trastornos del aprendizaje y la memoria, [ 47 ] trastornos de ansiedad , [ 50 ] depresión mayor , [ 51 ] y enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson . [ 52 ]

Un metaanálisis indica que la variante BDNF Val66Met no está asociada con el BDNF sérico. [ 53 ]

Función en la transmisión sináptica

señalización glutamatérgica

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y su liberación puede desencadenar la despolarización de las neuronas postsinápticas . Los receptores AMPA y NMDA son dos receptores ionotrópicos de glutamato implicados en la neurotransmisión glutamatérgica y esenciales para el aprendizaje y la memoria a través de la potenciación a largo plazo (LTP) . Mientras que la activación del receptor AMPA produce despolarización mediante la entrada de sodio, la activación del receptor NMDA por disparos rápidos y sucesivos permite la entrada de calcio además de sodio. La entrada de calcio desencadenada a través de los receptores NMDA puede conducir a la expresión del BDNF, así como de otros genes que se cree que participan en la LTP, la dendritogénesis y la estabilización sináptica.

actividad del receptor NMDA

La activación del receptor NMDA es esencial para producir los cambios moleculares dependientes de la actividad involucrados en la formación de nuevas memorias. Después de la exposición a un ambiente enriquecido, los niveles de BDNF y fosforilación de NR1 se regulan al alza simultáneamente, probablemente porque BDNF es capaz de fosforilar subunidades NR1, además de sus muchos otros efectos. [ 54 ] [ 55 ] Una de las formas principales en que BDNF puede modular la actividad del receptor NMDA es a través de la fosforilación y activación de la subunidad uno del receptor NMDA, particularmente en el sitio PKC Ser-897. [ 54 ] El mecanismo subyacente a esta actividad depende de las vías de señalización ERK y PKC , cada una actuando individualmente, y toda la actividad de fosforilación de NR1 se pierde si el receptor TrKB está bloqueado. [ 54 ] La PI3 quinasa y Akt también son esenciales en la potenciación de la función del receptor NMDA inducida por BDNF y la inhibición de cualquiera de las moléculas eliminó el receptor. BDNF también puede aumentar la actividad del receptor NMDA a través de la fosforilación de la subunidad NR2B . La señalización de BDNF conduce a la autofosforilación del dominio intracelular del receptor TrkB (ICD-TrkB). Tras la autofosforilación, Fyn se asocia con pICD-TrkB a través de su dominio de homología Src 2 (SH2) y se fosforila en su sitio Y416. [ 56 ] [ 57 ] Una vez activado, Fyn puede unirse a NR2B a través de su dominio SH2 y mediar la fosforilación de su sitio Tyr-1472. [ 58 ] Estudios similares han sugerido que Fyn también es capaz de activar NR2A aunque esto no se encontró en el hipocampo. [ 59 ] [ 60 ] Por lo tanto, el BDNF puede aumentar la actividad del receptor NMDA a través de la activación de Fyn. Se ha demostrado que esto es importante para procesos como la memoria espacial en el hipocampo, lo que demuestra la relevancia terapéutica y funcional de la activación del receptor NMDA mediada por BDNF. [ 59 ]

Estabilidad sináptica

Además de mediar efectos transitorios en la activación de NMDAR para promover cambios moleculares relacionados con la memoria, BDNF también debería iniciar efectos más estables que podrían mantenerse en su ausencia y no depender de su expresión para el soporte sináptico a largo plazo. [ 61 ] Se mencionó previamente que la expresión del receptor AMPA es esencial para el aprendizaje y la formación de la memoria, ya que estos son los componentes de la sinapsis que se comunicarán regularmente y mantendrán la estructura y función de la sinapsis mucho después de la activación inicial de los canales NMDA. BDNF es capaz de aumentar la expresión de ARNm de GluR1 y GluR2 a través de su interacción con el receptor TrkB y promover la localización sináptica de GluR1 a través de la fosforilación de Ser-831 mediada por PKC y CaMKII. [ 62 ] También parece que BDNF es capaz de influir en la actividad de Gl1 a través de sus efectos en la actividad del receptor NMDA. [ 63 ] El BDNF mejoró significativamente la activación de GluR1 mediante la fosforilación de la tirosina 830, un efecto que se anuló en presencia de un antagonista específico de NR2B o un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor trk. [ 63 ] Por lo tanto, parece que el BDNF puede regular positivamente la expresión y la localización sináptica de los receptores AMPA, así como mejorar su actividad a través de sus interacciones postsinápticas con la subunidad NR2B. Además, el BDNF puede regular la arquitectura a nanoescala de proteínas de adhesión como la neogenina , que son esenciales para el agrandamiento y la actividad de las espinas. [ 64 ] Esto sugiere que el BDNF no solo es capaz de iniciar la formación de sinapsis a través de sus efectos sobre la actividad del receptor NMDA, sino que también puede apoyar la señalización diaria regular necesaria para una función de memoria estable. El BDNF también es necesario para estabilizar la polimerización de actina en las espinas mediante la activación del complejo regulador WAVE . [ 65 ]

señalización GABAérgica

Un mecanismo a través del cual el BDNF parece mantener niveles elevados de excitación neuronal es mediante la prevención de las actividades de señalización GABAérgica . [ 66 ] Mientras que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y la fosforilación normalmente activa los receptores, el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro y la fosforilación de los receptores GABA A tiende a reducir su actividad. El bloqueo de la señalización del BDNF con un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la PKC en ratones de tipo salvaje produjo reducciones significativas en las frecuencias de potenciales de acción espontáneos que fueron mediadas por un aumento en la amplitud de las corrientes postsinápticas inhibitorias GABAérgicas (IPSC). [ 66 ] Se pudieron obtener efectos similares en ratones knockout de BDNF, pero estos efectos fueron revertidos por la aplicación local de BDNF. [ 66 ] Esto sugiere que el BDNF aumenta la señalización sináptica excitatoria en parte a través de la supresión postsináptica de la señalización GABAérgica al activar la PKC a través de su asociación con TrkB. [ 66 ] Una vez activada, la PKC puede reducir la amplitud de las IPSC a través de la fosforilación e inhibición del receptor GABAA. [ 66 ] En apoyo de este mecanismo putativo, la activación de PKCε conduce a la fosforilación del factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) en la serina 460 y la treonina 461, aumentando su actividad ATPasa que regula negativamente la expresión superficial del receptor GABAA y posteriormente atenúa las corrientes inhibitorias. [ 67 ]

Sinaptogénesis

El BDNF también mejora la sinaptogénesis. La sinaptogénesis depende del ensamblaje de nuevas sinapsis y del desensamblaje de sinapsis antiguas por la β-adducina . [ 68 ] Las adducinas son proteínas del citoesqueleto de membrana que tapan los extremos en crecimiento de los filamentos de actina y promueven su asociación con la espectrina, otra proteína del citoesqueleto, para crear redes citoesqueléticas estables e integradas. [ 69 ] Las actinas tienen una variedad de funciones en el funcionamiento sináptico. En las neuronas presinápticas, las actinas participan en el reclutamiento de vesículas sinápticas y la recuperación de vesículas después de la liberación de neurotransmisores. [ 70 ] En las neuronas postsinápticas pueden influir en la formación y retracción de espinas dendríticas, así como en la inserción y eliminación de receptores AMPA. [ 70 ] En su extremo C, las adducinas poseen un dominio de sustrato de cinasa C rico en alanina miristoilado (MARCKS) que regula su actividad de tapado. [ 69 ] El BDNF puede reducir las actividades de taponamiento mediante la regulación positiva de la PKC, que puede unirse al dominio MRCKS aductor, inhibir la actividad de taponamiento y promover la sinaptogénesis a través del crecimiento y desensamblaje de las espinas dendríticas y otras actividades. [ 68 ] [ 70 ]

Dendritogénesis

La interacción local de BDNF con el receptor TrkB en un único segmento dendrítico puede estimular un aumento en el transporte de PSD-95 a otras dendritas separadas, así como a las sinapsis de neuronas estimuladas localmente. [ 71 ] PSD-95 localiza las GTPasas de remodelación de actina, Rac y Rho , en las sinapsis a través de la unión de su dominio PDZ a kalirin , aumentando el número y el tamaño de las espinas. [ 72 ] Por lo tanto, el transporte de PSD-95 a las dendritas inducido por BDNF estimula la remodelación de actina y causa crecimiento dendrítico en respuesta a BDNF.

Neurogénesis

Estudios de laboratorio indican que el BDNF puede desempeñar un papel en la neurogénesis . El BDNF puede promover vías protectoras e inhibir vías dañinas en las NSC y NPC que contribuyen a la respuesta neurogénica del cerebro al mejorar la supervivencia celular. Esto se hace especialmente evidente después de la supresión de la actividad de TrkB. [ 34 ] La inhibición de TrkB resulta en un aumento de 2 a 3 veces en precursores corticales que muestran núcleos apoptóticos condensados ​​positivos para EGFP y un aumento de 2 a 4 veces en precursores corticales que se tiñeron inmunopositivamente para caspasa-3 escindida . [ 34 ] El BDNF también puede promover la proliferación de NSC y NPC a través de la activación de Akt y la inactivación de PTEN . [ 73 ] Algunos estudios sugieren que el BDNF puede promover la diferenciación neuronal. [ 34 ] [ 74 ]

Investigación

La investigación preliminar se ha centrado en los posibles vínculos entre el BDNF y las condiciones clínicas, como la depresión , [ 75 ] la esquizofrenia , [ 76 ] y la enfermedad de Alzheimer . [ 77 ]

Esquizofrenia

Estudios preliminares han evaluado una posible relación entre la esquizofrenia y el BDNF. [ 78 ] Se ha demostrado que los niveles de ARNm del BDNF disminuyen en las capas corticales IV y V de la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes esquizofrénicos, un área asociada con la memoria de trabajo. [ 79 ]

Depresión

La hipótesis neurotrófica de la depresión afirma que la depresión está asociada con una disminución en los niveles de BDNF. [ 75 ]

Epilepsia

Se sabe que los niveles tanto del ARNm de BDNF como de la proteína BDNF están regulados al alza en la epilepsia . [ 80 ]

enfermedad de Alzheimer

Se han observado niveles más bajos de ARNm de BDNF en pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con los controles. [ 81 ]

Deterioro cognitivo

Niveles más altos de BDNF en la corteza prefrontal se asociaron sustancialmente con un deterioro cognitivo más lento en pacientes humanos ancianos. [ 81 ] Los niveles de BDNF disminuyen en el hipocampo y la corteza entorrinal de monos macacos envejecidos . [ 81 ] El ejercicio físico en humanos aumenta el BDNF cerebral, lo que probablemente retrasa el deterioro cognitivo. [ 81 ]

Partes interesadas

Dado que el BDNF se asocia con trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, su medición e interpretación clínica afectan a diversos grupos. Se ha observado que niveles bajos de BDNF indican enfermedad de Alzheimer y trastornos depresivos mayores. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] En consecuencia, los pacientes con trastornos neurológicos o del estado de ánimo pueden verse afectados por la forma en que se diagnostica, trata, monitoriza o rehabilita el BDNF.

Los médicos, como neurólogos y psiquiatras, han expresado interés en el BDNF como un biomarcador potencial para el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica. [ 85 ] [ 86 ] Sin embargo, las técnicas de medición estándar actuales se basan principalmente en el muestreo de suero o plasma mediante ensayos inmunoenzimáticos, comúnmente conocidos como ELISA. [ 87 ] [ 88 ] Esto requiere infraestructura de laboratorio y extracción de sangre invasiva, lo que lo convierte en un proceso de monitorización restrictivo para los pacientes.

Debido a esto, investigadores y desarrolladores de diagnósticos han explorado estrategias de detección alternativas, incluyendo métodos de muestreo no invasivos y plataformas basadas en biosensores. El objetivo final de estas es mejorar la accesibilidad y permitir el monitoreo longitudinal de los niveles de BDNF. [ 89 ] Una mayor implementación de la medición confiable de BDNF puede influir en la toma de decisiones clínicas y en los enfoques de salud pública para las afecciones neurodegenerativas y psiquiátricas.

Véase también

Referencias

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  • Ubicación del genoma humano de BDNF y página con detalles del gen BDNF en el navegador genómico de UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P23560 (factor neurotrófico derivado del cerebro) en el PDBe-KB .
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