Hipocampo

La principal entrada al hipocampo es a través de la corteza entorrinal (CE), mientras que su principal salida es a través de CA1 hacia el subículo. ^{[ 36 ]} La información llega a CA1 a través de dos vías principales, directa e indirecta. Los axones de la CE que se originan en la capa III son el origen de la vía perforante directa y forman sinapsis en las dendritas apicales más distales de las neuronas de CA1. Por el contrario, los axones que se originan en la capa II son el origen de la vía indirecta, y la información llega a CA1 a través del circuito trisináptico . En la parte inicial de esta vía, los axones se proyectan a través de la vía perforante hacia las células granulares del giro dentado (primera sinapsis). Desde allí, la información sigue a través de las fibras de células musgosas hasta CA3 (segunda sinapsis). Desde allí, los axones de CA3 llamados colaterales de Schaffer salen de la parte profunda del cuerpo celular y se curvan hacia arriba hasta las dendritas apicales y luego se extienden hasta CA1 (tercera sinapsis). ^{[ 36 ]} Los axones de CA1 se proyectan luego de regreso a la corteza entorrinal, completando el circuito. ^{[ 37 ]}

Las células en cesta de CA3 reciben una entrada excitatoria de las células piramidales y luego proporcionan una retroalimentación inhibitoria a estas últimas. Esta inhibición recurrente es un circuito de retroalimentación simple que puede atenuar las respuestas excitatorias en el hipocampo. Las células piramidales proporcionan una excitación recurrente , un mecanismo importante presente en algunos microcircuitos de procesamiento de la memoria. ^{[ 38 ]}

Varias otras conexiones desempeñan funciones importantes en la función del hipocampo. ^{[ 19 ]} Más allá de la salida al EC, vías de salida adicionales van a otras áreas corticales, incluida la corteza prefrontal . Una salida principal va a través del fórnix al área septal lateral y al cuerpo mamilar del hipotálamo (que el fórnix interconecta con el hipocampo). ^{[ 16 ]} El hipocampo recibe entrada moduladora de los sistemas de serotonina , norepinefrina y dopamina , y del núcleo reuniens del tálamo al campo CA1. Una proyección muy importante proviene del núcleo septal medial, que envía fibras colinérgicas y estimulantes del ácido gamma-aminobutírico (GABA) (fibras GABAérgicas) a todas las partes del hipocampo. Las entradas del núcleo septal medial desempeñan un papel clave en el control del estado fisiológico del hipocampo; la destrucción de este núcleo elimina el ritmo theta hipocampal y deteriora la memoria espacial. ^{[ 39 ]}

Las subregiones del hipocampo (CA1-CA4), y las subregiones cabeza, cuerpo y cola, están diferenciadas funcional y anatómicamente, y se conectan de manera diferente con otras regiones del cerebro. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]} Sus células son morfológicamente diferentes. ^{[ 43 ]} También tienen diferentes niveles de vulnerabilidad a las enfermedades. ^{[ 40 ]}

En los humanos, la cabeza del hipocampo también se denomina hipocampo anterior, el cuerpo es el hipocampo intermedio y la cola el hipocampo posterior. Los términos utilizados para las subregiones correspondientes en otros primates son anterior (o rostral), intermedio y posterior (o caudal) y en roedores ventral o temporal, intermedio y dorsal (o septal). ^{[ 41 ] [ 42 ]} Las subregiones a lo largo del eje longitudinal se han vinculado a diferentes funciones, se proyectan con diferentes vías neuronales y tienen diferentes números de células de lugar con campos de lugar de diferente tamaño . ^{[ 44 ] [ 41 ]} Por ejemplo, el hipocampo posterior se ha vinculado particularmente a la memoria espacial. ^{[ 41 ]} En la rata, el hipocampo dorsal tiene más células de lugar que las regiones hipocampales ventral e intermedia, y las células de lugar en el hipocampo dorsal proporcionan una representación más fina del entorno espacial que en el hipocampo intermedio y ventral. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

El hipocampo intermedio tiene características superpuestas con el hipocampo ventral y dorsal. ^{[ 44 ] [ 47 ]} Estudios de 2002 mostraron que las alteraciones en el hipocampo ventral reducían la cantidad de información enviada a la amígdala por el hipocampo dorsal y ventral, alterando consecuentemente el condicionamiento del miedo en ratas. ^{[ 48 ]} En 2007, estudios que utilizaron métodos de rastreo anterógrado localizaron proyecciones moderadas a dos áreas corticales olfativas primarias y áreas prelimbicas de la corteza prefrontal medial . Esta región tiene el menor número de células de lugar. El hipocampo ventral se ha vinculado particularmente con el condicionamiento del miedo y los procesos afectivos. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

Tres teorías principales sobre la función del hipocampo han predominado: la inhibición de la respuesta , la memoria episódica y la cognición espacial . La teoría de la inhibición de la respuesta (caricaturizada por John O'Keefe y Lynn Nadel como "¡freno en seco!") fue muy popular hasta la década de 1960. ^{[ 51 ]} Se basaba principalmente en dos observaciones: primero, que los animales con daño hipocampal tienden a ser hiperactivos ; segundo, que los animales con daño hipocampal a menudo tienen dificultades para aprender a inhibir respuestas previamente aprendidas, especialmente si la respuesta requiere permanecer quietos, como en una prueba de evitación pasiva . El psicólogo británico Jeffrey Gray desarrolló esta línea de pensamiento hasta convertirla en una teoría completa sobre el papel del hipocampo en la ansiedad , denominada sistema de inhibición conductual . ^{[ 52 ] [ 53 ]}

La segunda línea de pensamiento principal relaciona el hipocampo con la memoria. Aunque tuvo precursores históricos, esta idea derivó su principal impulso de un famoso informe del neurocirujano estadounidense William Beecher Scoville y la neuropsicóloga británico-canadiense Brenda Milner . ^{[ 54 ]} En él se describían los resultados de la destrucción quirúrgica de los hipocampos al intentar aliviar las crisis epilépticas de un hombre estadounidense, Henry Molaison , conocido hasta su muerte en 2008 como "Paciente HM". ^{[ 55 ] [ 56 ]} El resultado inesperado de la cirugía fue una amnesia anterógrada grave y una amnesia retrógrada parcial ; Molaison fue incapaz de formar nuevos recuerdos episódicos después de la cirugía y no pudo recordar ningún evento ocurrido justo antes de la misma, pero sí conservó recuerdos de eventos ocurridos muchos años antes, remontándose a su infancia. Este caso atrajo tal interés profesional que Molaison se convirtió en el sujeto más estudiado en la historia de la medicina. ^{[ 55 ]}

La tercera teoría importante sobre la función del hipocampo relaciona este órgano con el espacio y la memoria espacial , con la idea de un mapa cognitivo propuesta inicialmente por el psicólogo estadounidense E. C. Tolman . Esta teoría fue desarrollada posteriormente por O'Keefe, y en 1971, él y su estudiante Dostrovsky descubrieron neuronas en el hipocampo de la rata que parecían mostrar actividad relacionada con la ubicación de la rata dentro de su entorno. Estas neuronas fueron descritas como células de lugar . ^{[ 57 ]} Posteriormente, en 1978, O'Keefe y Nadel publicaron el libro El hipocampo como mapa cognitivo . ^{[ 58 ]} Existe un consenso general en que el hipocampo desempeña un papel clave en la codificación espacial, pero los detalles son objeto de amplio debate. ^{[ 59 ]}

La investigación se ha centrado en intentar superar la desconexión entre las dos principales visiones de la función del hipocampo, que se dividen entre la memoria y la cognición espacial. En algunos estudios, estas áreas se han ampliado hasta el punto de casi converger. En un intento por conciliar las dos visiones dispares, se sugiere adoptar una visión más amplia de la función del hipocampo, considerándola como un rol que abarca tanto la organización de la experiencia ( mapeo mental , según el concepto original de Tolman en 1948) como el comportamiento direccional, que se considera involucrado en todas las áreas de la cognición. De esta manera, la función del hipocampo puede verse como un sistema más amplio que incorpora tanto la memoria como las perspectivas espaciales en su rol, que implica el uso de un amplio abanico de mapas cognitivos. ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} Esto se relaciona con el conductismo propositivo, surgido del objetivo original de Tolman de identificar los complejos mecanismos cognitivos y los propósitos que guían el comportamiento. ^{[ 64 ]}

También se ha propuesto que la actividad de potenciales de acción de las neuronas del hipocampo está asociada espacialmente, y se sugirió que los mecanismos de memoria y planificación evolucionaron a partir de mecanismos de navegación y que sus algoritmos neuronales eran básicamente los mismos. ^{[ 65 ]}

Numerosos estudios han utilizado técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética funcional (RMf), y se ha observado un papel funcional en el conflicto de aproximación-evitación . Se ha constatado que el hipocampo anterior participa en la toma de decisiones durante el procesamiento del conflicto de aproximación-evitación. Se sugiere que las funciones de memoria, cognición espacial y procesamiento de conflictos pueden considerarse como funciones que trabajan conjuntamente y no como funciones mutuamente excluyentes. ^{[ 66 ]}

La función principal del hipocampo es la formación de la memoria explícita , también conocida como memoria declarativa. ^{[ 67 ]} La memoria episódica y la memoria semántica son los dos componentes de la memoria explícita. ^{[ 68 ]} El hipocampo también codifica el contexto emocional de la amígdala . Esto explica en parte por qué regresar a un lugar donde ocurrió un evento emocional puede evocar esa emoción. Existe una profunda conexión emocional entre los recuerdos episódicos y los lugares. ^{[ 69 ]}

Debido a la simetría bilateral, el cerebro tiene un hipocampo en cada hemisferio cerebral . Si el daño al hipocampo ocurre solo en un hemisferio, dejando la estructura intacta en el otro hemisferio, el cerebro puede mantener un funcionamiento de memoria casi normal. ^{[ 70 ]} El daño severo a los hipocampos en ambos hemisferios produce dificultades profundas para formar nuevos recuerdos ( amnesia anterógrada ) y a menudo también afecta los recuerdos formados antes de que ocurriera el daño ( amnesia retrógrada ). Aunque el efecto retrógrado normalmente se extiende muchos años hacia atrás antes del daño cerebral, en algunos casos los recuerdos más antiguos permanecen. Esta retención de recuerdos más antiguos lleva a la idea de que la consolidación a lo largo del tiempo implica la transferencia de recuerdos desde el hipocampo a otras partes del cerebro. ^{[ 71 ] : Cap. 1} Los experimentos que utilizan el trasplante intrahipocampal de células hipocampales en primates con lesiones neurotóxicas del hipocampo han demostrado que el hipocampo es necesario para la formación y recuperación, pero no para el almacenamiento, de recuerdos. ^{[ 72 ]} Se ha demostrado que una disminución en el volumen de varias partes del hipocampo conduce a deterioros específicos de la memoria. En particular, la eficiencia de la retención de la memoria verbal está relacionada con las partes anteriores del hipocampo derecho e izquierdo. La cabeza derecha del hipocampo está más involucrada en las funciones ejecutivas y la regulación durante la recuperación de la memoria verbal. La cola del hipocampo izquierdo tiende a estar estrechamente relacionada con la capacidad de la memoria verbal. ^{[ 73 ]}

El daño al hipocampo no afecta algunos tipos de memoria, como la capacidad de aprender nuevas habilidades (tocar un instrumento musical o resolver ciertos tipos de rompecabezas, por ejemplo). Este hecho sugiere que dichas habilidades dependen de diferentes tipos de memoria, como la memoria procedimental en la función de la memoria implícita , lo que implica diferentes regiones cerebrales. Además, los pacientes amnésicos frecuentemente muestran memoria implícita para experiencias incluso en ausencia de conocimiento consciente. Por ejemplo, los pacientes a quienes se les pide que adivinen cuál de dos rostros han visto más recientemente pueden dar la respuesta correcta la mayoría de las veces a pesar de afirmar que nunca antes han visto ninguno de los dos rostros. Algunos investigadores distinguen entre el recuerdo consciente , que depende del hipocampo, y la familiaridad , que depende de partes del lóbulo temporal medial. ^{[ 74 ]} Un estudio afirma haber confirmado que el hipocampo no está asociado con la memoria implícita. ^{[ 75 ]} Pero otras fuentes dicen que la cuestión aún está en debate (a partir de 2024). ^{[ 76 ]}

Cuando las ratas se exponen a un evento de aprendizaje intenso, pueden retener un recuerdo de por vida del evento incluso después de una sola sesión de entrenamiento. El recuerdo de dicho evento parece almacenarse primero en el hipocampo, pero este almacenamiento es transitorio. Gran parte del almacenamiento a largo plazo del recuerdo parece tener lugar en la corteza cingulada anterior . ^{[ 77 ]} Cuando se aplicó experimentalmente un evento de aprendizaje tan intenso, aparecieron más de 5000 regiones de ADN metiladas de manera diferente en el genoma neuronal del hipocampo de las ratas una hora y 24 horas después del entrenamiento. ^{[ 78 ]} Estas alteraciones en el patrón de metilación ocurrieron en muchos genes que se regularon negativamente , a menudo debido a la formación de nuevos sitios de 5-metilcitosina en regiones ricas en CpG del genoma. Además, muchos otros genes se regularon positivamente , probablemente a menudo debido a la eliminación de grupos metilo de 5-metilcitosinas (5mCs) previamente existentes en el ADN. La desmetilación de 5mC puede ser llevada a cabo por varias proteínas que actúan en conjunto, incluidas las enzimas TET ^{[ 79 ] [ 80 ]} así como las enzimas de la vía de reparación por escisión de bases del ADN . ^{[ 81 ]}

Hay varios tipos de células de navegación en el cerebro que se encuentran en el hipocampo o están fuertemente conectadas a él. Incluyen las células de lugar , las células de velocidad presentes en la corteza entorrinal medial , las células de dirección de la cabeza , las células de cuadrícula y las células de límite . ^{[ 59 ] [ 87 ]} En conjunto, estas células forman una red que funciona como memoria espacial .

Las primeras células de este tipo descubiertas en la década de 1970 fueron las células de lugar, lo que dio lugar a la idea de que el hipocampo actúa para proporcionar una representación neuronal del entorno en un mapa cognitivo . ^{[ 58 ]} Cuando el hipocampo es disfuncional, la orientación se ve afectada; las personas pueden tener dificultades para recordar cómo llegaron a un lugar y cómo continuar. Perderse es un síntoma común de amnesia. ^{[ 88 ]} Estudios con animales han demostrado que un hipocampo intacto es necesario para el aprendizaje inicial y la retención a largo plazo de algunas tareas de memoria espacial, en particular aquellas que requieren encontrar el camino hacia un objetivo oculto. ^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]}

Estudios en ratas y ratones en movimiento libre han demostrado que muchas neuronas del hipocampo actúan como células de lugar que se agrupan en campos de lugar , y estas disparan ráfagas de potenciales de acción cuando el animal pasa por una ubicación particular. ^{[ 93 ]} Las células de lugar del hipocampo interactúan extensamente con las células de dirección de la cabeza, cuya actividad actúa como una brújula inercial, y conjeturablemente con las células de cuadrícula en la corteza entorrinal vecina. ^{[ 94 ]} Se cree que las células de velocidad proporcionan información a las células de cuadrícula del hipocampo. ^{[ 95 ]} Esta actividad neuronal relacionada con el lugar en el hipocampo también se ha informado en monos que fueron movidos por una habitación mientras estaban en una silla de sujeción. ^{[ 96 ]} Sin embargo, las células de lugar pueden haber disparado en relación con hacia dónde miraba el mono en lugar de con su ubicación real en la habitación. ^{[ 97 ]} A lo largo de muchos años, se han llevado a cabo muchos estudios sobre las respuestas de lugar en roedores, que han proporcionado una gran cantidad de información. ^{[ 59 ]} Las respuestas de las células de lugar se muestran en las células piramidales del hipocampo y en las células granulares del giro dentado . Otras células, en menor proporción, son interneuronas inhibitorias , y estas suelen mostrar variaciones relacionadas con el lugar en su tasa de disparo que son mucho más débiles. Hay poca o ninguna topografía espacial en la representación; en general, las células que se encuentran una al lado de la otra en el hipocampo tienen patrones de disparo espacial no correlacionados . Las células de lugar suelen estar casi silenciosas cuando una rata se mueve fuera del campo de lugar, pero alcanzan tasas sostenidas de hasta 40 Hz cuando la rata está cerca del centro. La actividad neuronal muestreada de 30 a 40 células de lugar elegidas al azar contiene suficiente información para permitir reconstruir la ubicación de una rata con alta confianza. El tamaño de los campos de lugar varía en un gradiente a lo largo del hipocampo, con las células en el extremo dorsal mostrando los campos más pequeños, las células cerca del centro mostrando campos más grandes y las células en el extremo ventral mostrando campos que cubren todo el entorno. ^{[ 59 ]} En algunos casos, la tasa de disparo de las células del hipocampo depende no solo del lugar sino también de la dirección en la que se mueve una rata, el destino hacia el que se dirige u otras variables relacionadas con la tarea. ^{[ 98 ]} El disparo de las células de lugar se sincroniza en relación con las ondas theta locales , un proceso espaciotemporal denominadoprecesión de fase . ^{[ 99 ] [ 100 ]}

Se han reportado células con patrones de disparo específicos de ubicación durante un estudio de personas con epilepsia resistente a los medicamentos . Estaban sometiéndose a un procedimiento invasivo para localizar la fuente de sus convulsiones , con vista a la resección quirúrgica. Se les implantaron electrodos de diagnóstico en sus hipocampos y luego usaron una computadora para moverse en una ciudad de realidad virtual . ^{[ 101 ]} Estudios de imágenes cerebrales similares en navegación han mostrado que el hipocampo está activo. ^{[ 102 ]} Se realizó un estudio en taxistas. ^{[ 103 ]} Los taxistas de Londres necesitan aprender la ubicación de una gran cantidad de lugares y las rutas más rápidas entre ellos para aprobar una prueba estricta conocida como The Knowledge para obtener una licencia para operar. Un estudio mostró que la parte posterior del hipocampo es más grande en estos conductores que en el público general, y que existe una correlación positiva entre el tiempo de servicio como conductor y el aumento en el volumen de esta parte. También se encontró que el volumen total del hipocampo no cambió, ya que el aumento observado en la parte posterior se produjo a expensas de la parte anterior, que mostró una disminución relativa de tamaño. No se han reportado efectos adversos por esta disparidad en las proporciones del hipocampo. ^{[ 104 ]} Otro estudio mostró hallazgos opuestos en individuos ciegos. La parte anterior del hipocampo derecho era más grande y la parte posterior más pequeña, en comparación con individuos videntes. ^{[ 105 ]}

El conflicto de aproximación-evitación se produce cuando se presenta una situación que puede ser gratificante o punitiva, y la toma de decisiones resultante se ha asociado con la ansiedad . ^{[ 106 ]} Los hallazgos de resonancia magnética funcional (RMf) de estudios sobre la toma de decisiones de aproximación-evitación encontraron evidencia de un rol funcional que no se explica ni por la memoria a largo plazo ni por la cognición espacial. Los hallazgos generales mostraron que el hipocampo anterior es sensible al conflicto y que puede ser parte de una red cortical y subcortical más amplia que se considera importante en la toma de decisiones en condiciones de incertidumbre. ^{[ 106 ]}

Una revisión hace referencia a varios estudios que muestran la participación del hipocampo en tareas de conflicto. Los autores sugieren que uno de los retos consiste en comprender cómo el procesamiento del conflicto se relaciona con las funciones de navegación espacial y memoria, y cómo todas estas funciones no tienen por qué ser mutuamente excluyentes. ^{[ 66 ]}

El hipocampo ha recibido una atención renovada por su papel en la memoria social . Sujetos humanos epilépticos con electrodos de profundidad en el hipocampo posterior izquierdo, anterior izquierdo o anterior derecho demuestran respuestas celulares individuales y distintas cuando se les presentan rostros de personas famosas presumiblemente reconocibles. ^{[ 107 ]} Las asociaciones entre la identidad facial y vocal se mapearon de manera similar en el hipocampo de monos rhesus. Neuronas individuales en CA1 y CA3 respondieron fuertemente al reconocimiento de estímulos sociales por resonancia magnética. El CA2 no se distinguió y puede comprender una proporción de las células CA1 afirmadas en el estudio. ^{[ 108 ]} Las subregiones dorsal CA2 y ventral CA1 del hipocampo se han implicado en el procesamiento de la memoria social. La inactivación genética de las neuronas piramidales CA2 conduce a una pérdida pronunciada de la memoria social, mientras que mantiene intacta la sociabilidad en ratones. ^{[ 109 ]} De manera similar, también se ha demostrado que las neuronas piramidales ventrales CA1 son críticas para la memoria social bajo control optogenético en ratones. ^{[ 110 ] [ 111 ]}

A principios del siglo XX, la opinión generalizada era que la olfacción era una función principal del hipocampo. ^{[ 112 ]} Esta opinión fue refutada, señalando que el hipocampo estaba presente en algunos animales como delfines y ballenas , que no tenían sentido del olfato; y además, que se había demostrado que las lesiones en el lóbulo temporal en perros no tenían ningún efecto sobre su sentido del olfato. ^{[ 112 ]} Estos argumentos concluyeron en 1947 y se mantuvieron durante algunas décadas más. En 1984 y 1987, estudios en ratas mostraron que la corteza entorrinal recibe una entrada sustancial del bulbo olfatorio, con parte de la EC siendo inervada directamente por el tracto olfatorio lateral . ^{[ 112 ]} También se demostró que las entradas secundarias a la EC incluían algunas de las cortezas periamigdalina y piriforme, y se demostró que CA1 en el hipocampo ventral envía axones al bulbo olfatorio principal. ^{[ 113 ] [ 112 ]} Es evidente que el hipocampo participa en la memoria de los olores. ^{[ 114 ] [ 115 ]}

Las corrientes subyacentes que producen la onda theta se generan principalmente por capas neuronales densamente empaquetadas de la corteza entorrinal, CA3, y las dendritas de las células piramidales. La onda theta es una de las señales más grandes que se observan en el EEG y se conoce como el ritmo theta hipocampal. ^{[ 123 ]} En algunas situaciones, el EEG está dominado por ondas regulares de 3 a 10  Hz, que a menudo continúan durante muchos segundos. Estas reflejan potenciales de membrana subumbrales y modulan fuertemente la actividad de las neuronas hipocampales, sincronizándose a través del hipocampo en un patrón de onda viajera. ^{[ 124 ]} El circuito trisináptico es un relevo de neurotransmisión en el hipocampo que interactúa con muchas regiones cerebrales. A partir de estudios en roedores, se ha propuesto que el circuito trisináptico genera el ritmo theta hipocampal. ^{[ 125 ]}

La ritmicidad theta, previamente demostrada claramente en conejos y roedores, también se ha demostrado en humanos. ^{[ 126 ]} En ratas (los animales que han sido los más estudiados), el theta se observa principalmente en dos condiciones: primero, cuando un animal está caminando o de alguna otra manera interactuando activamente con su entorno; segundo, durante el sueño REM . ^{[ 127 ]} La función del theta aún no se ha explicado de manera convincente, aunque se han propuesto numerosas teorías. ^{[ 116 ]} La hipótesis más popular ha sido relacionarlo con el aprendizaje y la memoria. Un ejemplo sería la fase con la que los ritmos theta, en el momento de la estimulación de una neurona, dan forma al efecto de esa estimulación sobre sus sinapsis. Lo que se quiere decir aquí es que los ritmos theta pueden afectar aquellos aspectos del aprendizaje y la memoria que dependen de la plasticidad sináptica . ^{[ 128 ]} Está bien establecido que las lesiones del septo medial , el nodo central del sistema theta , causan graves alteraciones de la memoria. ^{[ 129 ]} Sin embargo, el septo medial es más que un simple controlador de la actividad theta; también es la principal fuente de proyecciones colinérgicas al hipocampo. ^{[ 19 ]} No se ha establecido que las lesiones septales ejerzan sus efectos específicamente eliminando el ritmo theta. ^{[ 130 ]}  

Durante el sueño o el descanso, cuando un animal no interactúa con su entorno, el EEG del hipocampo muestra un patrón de ondas lentas irregulares, de amplitud algo mayor que las ondas theta. Este patrón se interrumpe ocasionalmente por grandes picos llamados ondas agudas . ^{[ 131 ]} Estos eventos se asocian con ráfagas de actividad de espigas que duran de 50 a 100 milisegundos en las células piramidales de CA3 y CA1. También se asocian con oscilaciones de EEG de alta frecuencia y corta duración llamadas "ondulaciones", con frecuencias en el rango de 150 a 200  Hz en ratas, y en conjunto se conocen como ondas agudas y ondulaciones . Las ondas agudas son más frecuentes durante el sueño, cuando ocurren a una tasa promedio de alrededor de 1 por segundo (en ratas), pero en un patrón temporal muy irregular. Las ondas agudas son menos frecuentes durante los estados de vigilia inactivos y suelen ser más pequeñas. También se han observado ondas agudas en humanos y monos. En los macacos, las ondas agudas son robustas, pero no ocurren con tanta frecuencia como en las ratas. ^{[ 122 ]}

Las ondas agudas parecen estar asociadas con la memoria. ^{[ 132 ]} Numerosos estudios posteriores han informado que cuando las células de lugar del hipocampo tienen campos de disparo espacial superpuestos (y por lo tanto a menudo disparan en casi simultaneidad), tienden a mostrar actividad correlacionada durante el sueño después de la sesión conductual. Se ha encontrado que este aumento de la correlación, comúnmente conocido como reactivación , ocurre principalmente durante las ondas agudas. ^{[ 133 ]} Se ha propuesto que las ondas agudas son, de hecho, reactivaciones de patrones de actividad neuronal que fueron memorizados durante el comportamiento, impulsados ​​por el fortalecimiento de las conexiones sinápticas dentro del hipocampo. ^{[ 134 ]} Esta idea constituye un componente clave de la teoría de la "memoria de dos etapas", ^{[ 135 ]} defendida por Buzsáki y otros, que propone que los recuerdos se almacenan dentro del hipocampo durante el comportamiento y luego se transfieren a la neocorteza durante el sueño. Las ondas agudas en la teoría hebbiana se consideran estimulaciones persistentemente repetidas por células presinápticas de células postsinápticas que se sugiere que impulsan cambios sinápticos en las dianas corticales de las vías de salida del hipocampo. ^{[ 135 ]} La supresión de ondas agudas y rizos durante el sueño o la inmovilidad puede interferir con los recuerdos expresados ​​a nivel del comportamiento, ^{[ 136 ] [ 137 ]} no obstante, el código de células de lugar CA1 recién formado puede reaparecer incluso después de un sueño con ondas agudas y rizos abolidos, en tareas que no exigen un gran esfuerzo espacial. ^{[ 138 ]}

Desde al menos la época de Ramón y Cajal (1852-1934), los psicólogos han especulado que el cerebro almacena la memoria alterando la fuerza de las conexiones entre neuronas que están activas simultáneamente. ^{[ 139 ]} Esta idea fue formalizada por Donald Hebb en 1949, ^{[ 140 ]} pero durante muchos años permaneció sin explicación. En 1973, Tim Bliss y Terje Lømo describieron un fenómeno en el hipocampo del conejo que parecía cumplir con las especificaciones de Hebb: un cambio en la respuesta sináptica inducido por una activación breve e intensa que duraba horas, días o más. ^{[ 141 ]} Este fenómeno pronto se denominó potenciación a largo plazo (PLP). Como mecanismo candidato para la memoria a largo plazo , la PLP se ha estudiado intensamente desde entonces, y se ha aprendido mucho sobre ella. Sin embargo, se reconoce que la complejidad y variedad de las cascadas de señalización intracelular que pueden desencadenar la PLP impiden una comprensión más completa. ^{[ 142 ]}

El hipocampo es un sitio particularmente favorable para estudiar la LTP debido a sus capas de neuronas densamente empaquetadas y claramente definidas, pero también se han observado tipos similares de cambios sinápticos dependientes de la actividad en muchas otras áreas del cerebro. ^{[ 143 ]} La forma mejor estudiada de LTP se ha observado en CA1 del hipocampo y ocurre en sinapsis que terminan en espinas dendríticas y utilizan el neurotransmisor glutamato . ^{[ 142 ]}

Los cambios sinápticos dependen del receptor N -metil-D-aspartato (NMDA) , un receptor de la superficie celular que permite la entrada de calcio a la espina postsináptica cuando el glutamato y la glicina se unen y se produce la despolarización postsináptica simultáneamente. ^{[ 144 ]} Los fármacos que interfieren con los receptores NMDA bloquean la LTP y tienen efectos importantes en algunos tipos de memoria, especialmente la memoria espacial. Los ratones modificados genéticamente para desactivar el mecanismo de LTP también suelen presentar déficits de memoria graves. ^{[ 144 ]}

El envejecimiento normal se asocia con una disminución gradual de algunos tipos de memoria, incluyendo la memoria episódica y la memoria de trabajo (o memoria a corto plazo ). Dado que el hipocampo desempeña un papel central en la memoria, ha habido un interés considerable en la posibilidad de que los declives relacionados con la edad puedan ser causados ​​por el deterioro del hipocampo. ^{[ 149 ]} Los estudios muestran que la pérdida de volumen del hipocampo es una característica notable a partir de la mediana edad , más en mujeres que en hombres. ^{[ 150 ]} Cuando hay atrofia relacionada con la edad, el rendimiento de la memoria se verá afectado. ^{[ 149 ]} También hay informes de que las tareas de memoria tienden a producir menos activación del hipocampo en los ancianos que en los jóvenes. ^{[ 149 ]} Además, un ensayo controlado aleatorio publicado en 2011 encontró que el ejercicio aeróbico podría aumentar el tamaño del hipocampo en adultos de 55 a 80 años y también mejorar la memoria espacial. ^{[ 151 ]}

En la enfermedad de Alzheimer (y otras formas de demencia ), el hipocampo es una de las primeras regiones del cerebro en dañarse; ^{[ 152 ]} la pérdida de memoria a corto plazo y la desorientación se incluyen entre los primeros síntomas. Los depósitos de beta-amiloide comienzan en los lóbulos frontales antes de que se observen los signos de ovillos neurofibrilares en el hipocampo. ^{[ 153 ]}

El daño al hipocampo también puede ser consecuencia de la falta de oxígeno ( hipoxia ), la encefalitis o la epilepsia del lóbulo temporal medial . Un daño extenso y bilateral del hipocampo puede causar amnesia anterógrada : la incapacidad para formar y retener nuevos recuerdos .

La demencia suele estar causada por isquemia cerebral , que se cree que desencadena cambios en el hipocampo. Los cambios en CA1 , la región del hipocampo que subyace a la memoria episódica , provocan deterioro de la memoria episódica, el síntoma más temprano de la demencia postisquémica. ^{[ 154 ]}

El hipocampo contiene altos niveles de receptores de glucocorticoides , lo que lo hace más vulnerable al estrés a largo plazo que la mayoría de las otras áreas del cerebro . ^{[ 155 ]} Hay evidencia de que los humanos que han experimentado estrés traumático severo y prolongado muestran atrofia del hipocampo más que de otras partes del cerebro. ^{[ 156 ]} Estos efectos se muestran en el trastorno de estrés postraumático , ^{[ 157 ]} y pueden contribuir a la atrofia del hipocampo reportada en la esquizofrenia ^{[ 158 ]} y la depresión severa . ^{[ 159 ]} El volumen del hipocampo anterior en niños está correlacionado positivamente con los ingresos familiares de los padres y se cree que esta correlación está mediada por el estrés relacionado con los ingresos. ^{[ 160 ]} Un estudio ha revelado atrofia como resultado de la depresión, pero esto puede detenerse con antidepresivos incluso si no son efectivos para aliviar otros síntomas. ^{[ 161 ]}

El estrés crónico que produce niveles elevados de glucocorticoides , especialmente de cortisol , se considera una causa de atrofia neuronal en el hipocampo. Esta atrofia produce un menor volumen del hipocampo, lo cual también se observa en el síndrome de Cushing . Los niveles más altos de cortisol en el síndrome de Cushing suelen ser consecuencia de la medicación que se toma para otras afecciones. ^{[ 162 ] [ 163 ]} La pérdida neuronal también se produce como resultado de una neurogénesis deficiente. Otro factor que contribuye a un menor volumen del hipocampo es la retracción dendrítica, en la que las dendritas se acortan y su número se reduce en respuesta al aumento de glucocorticoides. Esta retracción dendrítica es reversible. ^{[ 163 ]} Tras el tratamiento con medicamentos para reducir el cortisol en el síndrome de Cushing, se observa que el volumen del hipocampo se restaura hasta en un 10 %. ^{[ 162 ]} Se observa que este cambio se debe a la reformación de las dendritas. ^{[ 163 ]} Esta restauración dendrítica también puede ocurrir cuando se elimina el estrés. Sin embargo, existe evidencia, derivada principalmente de estudios con ratas, de que el estrés que ocurre poco después del nacimiento puede afectar la función del hipocampo de maneras que persisten durante toda la vida. ^{[ 164 ]}

También se ha demostrado que las respuestas específicas de cada sexo al estrés tienen un efecto en el hipocampo de la rata. El estrés crónico en la rata macho mostró retracción dendrítica y pérdida celular en la región CA3, pero esto no se observó en la hembra. Se pensó que esto se debía a las hormonas ováricas neuroprotectoras. ^{[ 165 ] [ 166 ]} En ratas, el daño al ADN aumenta en el hipocampo en condiciones de estrés. ^{[ 167 ]}

El hipocampo es una de las pocas regiones cerebrales donde se generan nuevas neuronas. Este proceso de neurogénesis se limita al giro dentado. ^{[ 179 ]} La neurogénesis puede verse afectada positivamente por el ejercicio o negativamente por las crisis epilépticas . ^{[ 179 ]}

Las crisis epilépticas en la epilepsia del lóbulo temporal pueden afectar el desarrollo normal de nuevas neuronas y causar daño tisular. La esclerosis hipocampal, específica del lóbulo temporal medial, es el tipo más común de este daño tisular. ^{[ 180 ] [ 181 ]} Sin embargo, aún no está claro si la epilepsia suele ser causada por anomalías hipocampales o si el hipocampo se daña por los efectos acumulativos de las crisis. ^{[ 182 ]} No obstante, en entornos experimentales donde se inducen artificialmente crisis repetitivas en animales, el daño hipocampal es un resultado frecuente. Esto puede ser consecuencia de la concentración de receptores de glutamato excitables en el hipocampo. La hiperexcitabilidad puede conducir a citotoxicidad y muerte celular. ^{[ 163 ]} También puede tener algo que ver con que el hipocampo sea un sitio de neurogénesis continua y con anomalías en este proceso. ^{[ 179 ] [ 163 ]}

Se ha informado ampliamente de una reducción en el volumen del hipocampo en personas con esquizofrenia . ^{[ 183 ] [ 67 ]} El hipocampo izquierdo parece verse más afectado que el derecho. ^{[ 184 ]} La reducción de volumen es pequeña pero constante, puede observarse por primera vez en la etapa prodrómica y puede mostrar una progresión moderada a medida que avanza la enfermedad. ^{[ 67 ]} Se ha demostrado que la reducción de volumen es independiente del tratamiento con antipsicóticos. Algunos estudios sugieren que las alteraciones del hipocampo desempeñan un papel en la aparición de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia. ^{[ 185 ] [ 186 ]} Se ha sugerido que la disfunción del hipocampo podría producir una alteración de la liberación de dopamina en los ganglios basales , afectando así indirectamente la integración de la información en la corteza prefrontal . ^{[ 187 ]}

En personas con psicosis, la mayor reducción se observa en las subregiones CA3 y CA2, y se ha establecido una correlación entre el volumen reducido y la disfunción de la memoria. ^{[ 67 ]} Se ha demostrado que un volumen hipocampal reducido produce una menor conectividad entre el hipocampo y la corteza prefrontal , y la memoria declarativa, característica de la función hipocampal, se ve afectada selectivamente. ^{[ 183 ]} La conectividad alterada es evidente tanto en reposo como durante la realización de tareas . ^{[ 67 ]}

Se ha demostrado evidencia de transmisión GABA (inhibitoria) disfuncional en estudios del hipocampo completo. ^{[ 67 ] [ 188 ]} Otro cambio observado en el hipocampo es una reducción del receptor colinérgico muscarínico M4 , pero un receptor M1 inalterado . ^{[ 67 ]} Se ha demostrado neurogénesis reducida en el giro dentado con una reducción notable en la densidad de neuronas y oligodendrocitos . ^{[ 67 ]}

La hiperactividad en el hipocampo se ha vinculado consistentemente con la esquizofrenia utilizando imágenes dependientes del nivel de oxigenación sanguínea en resonancia magnética funcional y en estudios de volumen sanguíneo cerebral . ^{[ 67 ] [ 189 ]} Se indica principalmente que el subcampo CA1 está afectado, y la hiperactividad se encuentra casi exclusivamente en el hipocampo anterior. ^{[ 190 ] [ 67 ]} Se ha sugerido que la hiperactividad hipocampal es resultado de una inhibición GABAérgica disfuncional. ^{[ 188 ]} Se ha sugerido que la hiperactividad hipocampal en etapas tempranas de la esquizofrenia puede contribuir, por mecanismos excitotóxicos, a la atrofia y reducción de volumen del hipocampo en etapas posteriores del trastorno. ^{[ 191 ]} Se ha sugerido que la hiperactividad hipocampal contribuye a los síntomas de la esquizofrenia, incluidos los de la psicosis . ^{[ 192 ] [ 193 ] [ 188 ]}

Se ha caracterizado atrofia del hipocampo en aquellos con microcefalia . ^{[ 194 ]} Los modelos de ratón con mutaciones Wdr62 que recapitulan mutaciones puntuales humanas muestran una deficiencia en el desarrollo del hipocampo y la neurogénesis . ^{[ 195 ]}

Los vertebrados no mamíferos carecen de una estructura cerebral que se asemeje al hipocampo de los mamíferos, pero poseen una que se considera homóloga . El hipocampo es, en esencia, parte del alocórtex. Solo los mamíferos tienen una corteza completamente desarrollada, pero la estructura de la que evolucionó, llamada palio , está presente en todos los vertebrados, incluso en los más primitivos como la lamprea o el mixino . ^{[ 196 ] [ 197 ]} El palio se divide generalmente en tres zonas: medial, lateral y dorsal. El palio medial constituye el precursor del hipocampo. Visualmente no se asemeja al hipocampo porque las capas no están deformadas en forma de S ni envueltas por el giro dentado, pero la homología se evidencia por fuertes afinidades químicas y funcionales. Existe evidencia de que estas estructuras similares al hipocampo participan en la cognición espacial en reptiles y peces . ^{[ 198 ]}

Algunos tipos de insectos, como las cucarachas , y moluscos , como el pulpo , también poseen fuertes capacidades de aprendizaje espacial y navegación, pero estas parecen funcionar de manera diferente al sistema espacial de los mamíferos, lo que sugiere que no existe un origen evolutivo común. Los cuerpos pedunculados en el cerebro de los insectos están asociados con el aprendizaje y la memoria llevados a cabo en el hipocampo de los mamíferos. ^{[ 207 ]} El cerebro del pulpo está organizado en un círculo de lóbulos alrededor del esófago. Se ha demostrado que el lóbulo vertical participa en la formación de la memoria a largo plazo y se considera análogo al hipocampo y al cerebelo de los mamíferos , y también comparte algunas características funcionales de los cuerpos pedunculados en los insectos. ^{[ 208 ] [ 209 ]}