Porfiria

Porfiria intermitente aguda (PIA), porfiria variegata (PV), porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa (ALAD) y coproporfiria hereditaria (CPH). Estas enfermedades afectan principalmente al sistema nervioso , lo que provoca crisis episódicas conocidas como ataques agudos. El síntoma principal de un ataque agudo es el dolor abdominal, a menudo acompañado de vómitos , presión arterial elevada (hipertensión) y taquicardia (ritmo cardíaco anormalmente rápido). ^{[ 4 ]}

Los episodios más graves pueden incluir complicaciones neurológicas: típicamente neuropatía motora (disfunción grave de los nervios periféricos que inervan los músculos), que provoca debilidad muscular y, potencialmente, cuadriplejia (parálisis de las cuatro extremidades), así como síntomas del sistema nervioso central como convulsiones y coma . En ocasiones, pueden presentarse síntomas psiquiátricos transitorios como ansiedad, confusión, alucinaciones y, muy raramente, psicosis manifiesta. Todos estos síntomas desaparecen una vez que pasa el ataque agudo.

Dada la gran variedad de presentaciones y la baja incidencia de la porfiria, inicialmente se puede sospechar que los pacientes padecen otras afecciones no relacionadas. Por ejemplo, la polineuropatía de la porfiria aguda puede confundirse con el síndrome de Guillain-Barré , y en esos casos se suele recomendar la realización de pruebas de porfiria. ^{[ 7 ]} La elevación del ácido aminolevulínico por la alteración de la síntesis del hemo inducida por el plomo produce una intoxicación por plomo con síntomas similares a los de la porfiria aguda. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Las porfirias no agudas son la protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP), la porfiria eritropoyética congénita (CEP), la porfiria cutánea tarda (PCT) y la protoporfiria eritropoyética (EPP). Ninguna de ellas se asocia con ataques agudos: su manifestación principal es la enfermedad cutánea. Por este motivo, estas cuatro porfirias —junto con dos porfirias agudas, la porfiria varicela-zóster (VP) y la porfiria eritropoyética congénita (HCP), que también pueden presentar manifestaciones cutáneas— se denominan a veces porfirias cutáneas.

Las enfermedades de la piel se producen cuando se acumula un exceso de porfirinas. Las porfirinas son moléculas fotoactivas, y la exposición a la luz provoca que los electrones alcancen niveles de energía superiores. Al regresar a su estado fundamental, se libera energía, lo que explica la fluorescencia característica de las porfirinas. Esto causa daño cutáneo localizado.

En la porfiria se observan dos patrones distintos de enfermedad cutánea:

• Fotosensibilidad inmediata. Esto es típico de la XLDPP y la EPP. Tras un periodo variable de exposición al sol —normalmente unos 30 minutos—, los pacientes refieren dolor intenso, ardor y molestias en las zonas expuestas. Por lo general, los efectos no son visibles, aunque ocasionalmente puede haber enrojecimiento e hinchazón de la piel.
• Enfermedad cutánea vesiculoerosiva. Esto —una referencia a las características ampollas (vesículas) y llagas abiertas (erosiones) que se observan en los pacientes— es el patrón que se observa en CEP, PCT, VP y HCP. Los cambios se observan solo en áreas expuestas al sol, como la cara y el dorso de las manos. La enfermedad cutánea más leve, como la que se observa en VP y HCP, consiste en una mayor fragilidad de la piel en áreas expuestas con tendencia a formar ampollas y erosiones, particularmente después de golpes o raspaduras menores. Estas sanan lentamente, a menudo dejando pequeñas cicatrices que pueden ser más claras o más oscuras que la piel normal. La enfermedad cutánea más grave a veces se observa en PCT, con lesiones prominentes, oscurecimiento de la piel expuesta como la cara e hipertricosis : crecimiento anormal de vello en la cara, particularmente en las mejillas. La enfermedad más grave se observa en CEP y una variante rara de PCT conocida como porfiria hepatoeritropoyética (HEP); Los síntomas incluyen acortamiento severo de los dedos, pérdida de apéndices cutáneos como cabello y uñas, y cicatrices severas en la piel con desaparición progresiva de orejas, labios y nariz. Los pacientes también pueden presentar dientes o encías deformados o descoloridos, así como anomalías oculares.

Los subtipos de porfirias dependen de la enzima que presente deficiencia.

La protoporfiria dominante ligada al cromosoma X es una forma rara de protoporfiria eritropoyética causada por una mutación de ganancia de función en ALAS2 caracterizada por fotosensibilidad grave . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

En los tipos autosómicos recesivos, cualquier persona que herede un solo gen puede convertirse en portadora. Generalmente no presentan síntomas, pero pueden transmitir el gen a su descendencia. ^{[ 24 ]}

La porfiria aguda puede desencadenarse por varios fármacos, la mayoría de los cuales se cree que la desencadenan al interactuar con enzimas del hígado que se producen con hemo. Dichos fármacos incluyen: ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

• Sulfonamidas , incluyendo sulfadiazina , sulfasalazina y trimetoprima/sulfametoxazol .
• Las sulfonilureas, como la glibenclamida , la gliclazida y la glimepirida , aunque se cree que la glipizida es segura.
• Barbitúricos, incluidos tiopental , fenobarbital , primidona , etc.
• Tratamiento sistémico con antifúngicos como fluconazol , griseofulvina , ketoconazol y voriconazol . (Se considera seguro el uso tópico de estos agentes debido a su mínima absorción sistémica).
• Ciertos antibióticos como la rifapentina , la rifampicina , la rifabutina , la isoniazida , la nitrofurantoína y, posiblemente, el metronidazol .
• Derivados del cornezuelo, incluyendo dihidroergotamina , ergometrina , ergotamina , metisergida , etc.
• Ciertos medicamentos antirretrovirales ( indinavir , nevirapina , ritonavir , saquinavir , etc.)
• Progestágenos
• Algunos anticonvulsivos incluyen: carbamazepina , etosuximida , fenitoína , topiramato , valproato .
• Algunos analgésicos como dextropropoxifeno , ketorolaco , metamizol , pentazocina
• Algunos tratamientos contra el cáncer como bexaroteno , busulfán , clorambucilo , estramustina , etopósido , flutamida , idarubicina , ifosfamida , irinotecán , ixabepilona , ​​letrozol , lomustina , megestrol , mitomicina , mitoxantrona , paclitaxel , procarbazina , tamoxifeno , topotecán
• Algunos antidepresivos como la imipramina , la fenelzina y la trazodona
• Algunos antipsicóticos como la risperidona y la ziprasidona
• Algunos retinoides utilizados para afecciones de la piel como la acitretina y la isotretinoína
• Otros diversos, entre los que se incluyen: cocaína , metildopa , fenfluramina , disulfiram , orfenadrina , pentoxifilina y aurotiomalato de sodio .

La porfiria se diagnostica mediante análisis bioquímicos de sangre , orina y heces . ^{[ 17 ] [ 31 ]} En general, la determinación de porfobilinógeno (PBG) en orina es el primer paso si se sospecha porfiria aguda. Como resultado de la retroalimentación, la disminución de la producción de hemo conduce a una mayor producción de precursores, siendo el PBG una de las primeras sustancias en la vía de síntesis de porfirinas. ^{[ 32 ]} En casi todos los casos de síndromes de porfiria aguda, el PBG urinario está marcadamente elevado, excepto en la muy rara deficiencia de ALA deshidratasa o en pacientes con síntomas debidos a tirosinemia hereditaria tipo I. [ ^{33 ] En} casos de porfiria inducida por intoxicación con mercurio o arsénico , aparecen otros cambios en los perfiles de porfirinas, sobre todo elevaciones de uroporfirinas I y III, coproporfirinas I y III y precoproporfirina. ^{[ 34 ]}

Dado que la mayoría de las porfirias son afecciones raras , los laboratorios de los hospitales generales no suelen contar con la experiencia, la tecnología ni el tiempo del personal necesarios para realizar las pruebas de detección de porfiria. En general, las pruebas implican el envío de muestras de sangre, heces y orina a un laboratorio de referencia. ^{[ 17 ]} Todas las muestras para detectar porfirinas deben manipularse correctamente. Las muestras deben tomarse durante un ataque agudo; de lo contrario, podría producirse un resultado falso negativo . Las muestras deben protegerse de la luz y refrigerarse o conservarse. ^{[ 17 ]}

Si todos los estudios de porfirina son negativos, se debe considerar la pseudoporfiria . Una revisión minuciosa de la medicación suele revelar la causa de la pseudoporfiria.

Es posible que se requieran pruebas diagnósticas adicionales de los órganos afectados, como estudios de conducción nerviosa para detectar neuropatía o una ecografía hepática. Las pruebas bioquímicas básicas pueden ayudar a identificar enfermedades hepáticas , carcinoma hepatocelular y otros problemas orgánicos. ^{[ 35 ]}

Estas afecciones están asociadas con la acumulación de porfirinas en los eritrocitos y son poco frecuentes.

El dolor, el ardor, la hinchazón y el picor que se producen en las porfirias eritropoyéticas (PE) generalmente requieren evitar la exposición directa al sol. La mayoría de los protectores solares no son eficaces, pero las camisetas de manga larga con FPS, los sombreros, los pañuelos y los guantes pueden ayudar. La cloroquina puede utilizarse para aumentar la secreción de porfirina en algunas PE. ^{[ 17 ]} Ocasionalmente se utiliza la transfusión de sangre para suprimir la producción innata de hemo.

La forma más rara es la porfiria eritropoyética congénita (PEC), también conocida como enfermedad de Gunther . Los signos pueden presentarse desde el nacimiento e incluyen fotosensibilidad grave, dientes marrones que fluorescen bajo luz ultravioleta debido al depósito de porfirinas de tipo 1 y, posteriormente, hipertricosis . Generalmente se desarrolla anemia hemolítica. El betacaroteno de grado farmacéutico puede utilizarse en su tratamiento. ^{[ 48 ]} El trasplante de médula ósea también ha tenido éxito en la curación de la PEC en algunos casos, aunque aún no se dispone de resultados a largo plazo. ^{[ 49 ]}

En diciembre de 2014, la afamelanotida recibió autorización de la Comisión Europea como tratamiento para la prevención de la fototoxicidad en pacientes adultos con EPP. ^{[ 50 ]} En un ensayo de fase 2 financiado por la industria en 2023, se informó que el dersimelagón, un agonista selectivo del receptor de melanocortina 1 administrado por vía oral que aumenta los niveles de eumelanina en la piel, aumentó la duración de la exposición a la luz solar sin síntomas y la calidad de vida en comparación con el placebo en pacientes con protoporfiria eritropoyética. ^{[ 51 ]}

Se ha sugerido la porfiria como explicación del origen de las leyendas de vampiros y hombres lobo , basándose en ciertas similitudes percibidas entre la enfermedad y el folclore .

En enero de 1964, el artículo del Dr. Leon Sebastian Illis, «Sobre la porfiria y la etiología de los hombres lobo», se publicó en las Actas de la Real Sociedad de Medicina . Posteriormente, Nancy Garden defendió la conexión entre la porfiria y la creencia en los vampiros en su libro de 1973, Vampiros . En 1985, el artículo del bioquímico David Dolphin para la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , «Porfiria, vampiros y hombres lobo: la etiología de las leyendas europeas de la metamorfosis», obtuvo una amplia cobertura mediática, popularizando la idea.

La teoría ha sido rechazada por algunos folcloristas e investigadores por no describir con precisión las características de las leyendas originales de hombres lobo y vampiros ni la enfermedad, y por estigmatizar potencialmente a las personas con porfiria. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

Un artículo de 1995 de la revista Postgraduate Medical Journal (a través de los NIH ) explica:

Dado que se creía que el vampiro folclórico podía moverse libremente durante el día, a diferencia de la variante del siglo XX, la porfiria eritropoyética congénita no puede explicar fácilmente al vampiro folclórico, pero podría explicar al vampiro tal como lo conocemos en el siglo XX. Además, al vampiro folclórico, cuando era desenterrado, siempre se le describía con un aspecto bastante saludable ("como lo era en vida"), mientras que, debido a los aspectos desfigurantes de la enfermedad, quienes la padecían no habrían superado la prueba de exhumación. Las personas con porfiria eritropoyética congénita no tienen ansias de sangre. La enzima (hematina) necesaria para aliviar los síntomas no se absorbe intacta por vía oral, y beber sangre no tendría ningún efecto beneficioso para quien la padece. Finalmente, y lo más importante, el hecho de que los informes de vampiros fueran frecuentes en el siglo XVIII, y que la porfiria eritropoyética congénita sea una manifestación extremadamente rara de una enfermedad rara, la convierte en una explicación improbable del vampiro folclórico. ^{[ 60 ]}

• La enfermedad mental que mostró el rey Jorge III del Reino Unido durante la crisis de la regencia de 1788 ha inspirado varios intentos de diagnóstico retrospectivo . El primero, escrito en 1855, treinta y cinco años después de su muerte, concluyó que padecía manía aguda . M. Guttmacher, en 1941, sugirió la psicosis maníaco-depresiva como un diagnóstico más probable. La primera sugerencia de que una enfermedad física fue la causa del trastorno mental del rey Jorge apareció en 1966 en un artículo de los psiquiatras Ida Macalpine y Richard A. Hunter titulado "La locura del rey Jorge III: un caso clásico de porfiria" ^{[ 61 ]} , con una continuación en 1968, "Porfiria en las casas reales de Estuardo, Hannover y Prusia" ^{[ 62 ]} . Muchos de sus colegas discreparon del diagnóstico, sugiriendo el trastorno bipolar como mucho más probable. La teoría se trata en Purple Secret, ^{[ 63 ]} que documenta la búsqueda, finalmente infructuosa, de evidencia genética de porfiria en los restos de miembros de la realeza sospechosos de haberla padecido. ^{[ 64 ]} En 2005, se sugirió que el arsénico (conocido por ser porfirogénico) administrado a Jorge III con antimonio pudo haber causado su porfiria. ^{[ 65 ]} Este estudio encontró altos niveles de arsénico en el cabello del rey Jorge. En 2010, un análisis de registros históricos argumentó que la afirmación de la porfiria se basaba en una interpretación espuria y selectiva de fuentes médicas e históricas contemporáneas. ^{[ 66 ]} La enfermedad mental de Jorge III es la base de la trama de The Madness of King George , una película británica de 1994 basada en la obra de teatro de Alan Bennett de 1991 , The Madness of George III . Los créditos finales de la película incluyen el comentario de que los síntomas del rey sugieren que padecía porfiria, y señalan que la enfermedad es "periódica, impredecible y hereditaria". El argumento tradicional de que Jorge III no tenía porfiria, sino trastorno bipolar, es defendido por Andrew Roberts en su biografía El último rey de América . ^{[ 67 ]}
• Entre otros descendientes de Jorge III que, según la teoría de los autores de *Purple Secret*, padecieron porfiria (basándose en el análisis de su extensa y detallada correspondencia médica), se encontraban su tataranieta, la princesa Carlota de Prusia ( hermana mayor del emperador Guillermo II ), y su hija , la princesa Feodora de Sajonia-Meiningen . Encontraron pruebas más sólidas de que el tataranieto de Jorge III, el príncipe Guillermo de Gloucester, fue diagnosticado con certeza de porfiria variegata. ^{[ 68 ]}
• Se cree que María Estuardo, antepasada del rey Jorge III, también padecía porfiria intermitente aguda, ^{[ 69 ]} aunque esto es objeto de mucho debate. Se presume que heredó el trastorno, si es que lo padecía, de su padre, el rey Jacobo V de Escocia . Tanto el padre como la hija sufrieron ataques bien documentados que podrían encajar dentro del conjunto de síntomas de la porfiria.
• Se cree que la reina María I de Portugal , conocida como María la Piadosa o María la Loca debido a su fervor religioso y a su grave enfermedad mental, que la incapacitó para gobernar después de 1792, también padecía porfiria. Francis Willis , el médico que trató a Jorge III, incluso fue convocado por la corte portuguesa, pero regresó a Inglaterra después de que la corte limitara los tratamientos que podía supervisar. Fuentes contemporáneas, como el secretario de Estado de Asuntos Exteriores, Luís Pinto de Sousa Coutinho , señalaron que la reina sufría dolores de estómago y espasmos abdominales cada vez más intensos: síntomas característicos de la porfiria. ^{[ 70 ]}
• Algunos comentaristas han sugerido que Vincent van Gogh pudo haber padecido porfiria intermitente aguda. ^{[ 71 ]}
• La descripción del rey Nabucodonosor II de Babilonia en Daniel 4 sugiere a algunos que padecía porfiria.
• El médico Archie Cochrane nació con porfiria, lo que le causó problemas de salud durante toda su vida. ^{[ 72 ]}
• Paula Frías Allende , hija de la novelista chilena Isabel Allende , cayó en coma inducido por porfiria en 1991, ^{[ 73 ]} lo que inspiró a Isabel a escribir las memorias Paula , dedicadas a ella.
• Tommy Steele , artista nacido en Londres, fue hospitalizado con frecuencia durante su infancia debido a esta afección.

En algunas obras literarias, especialmente en la literatura gótica, se incluyen referencias explícitas o implícitas a la porfiria. Entre ellas se encuentran las siguientes:

• La condición es el nombre del personaje principal del poema gótico " El amante de Porfiria ", de Robert Browning .
• Se da a entender claramente que esta afección es la causa de los síntomas que sufre el narrador en el cuento gótico " Lusus Naturae ", de Margaret Atwood . Algunos de los síntomas del narrador se asemejan a los de la porfiria, y un pasaje del cuento afirma que el nombre de la enfermedad del narrador "tenía algunas P y R".