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Flutamida

La flutamida , que se vende bajo la marca Eulexin , entre otras, es un antiandrógeno no esteroide (AINE) que se utiliza principalmente para tratar el cáncer de próstata . [9] [1...

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La flutamida , que se vende bajo la marca Eulexin , entre otras, es un antiandrógeno no esteroide (AINE) que se utiliza principalmente para tratar el cáncer de próstata . [9] [10] También se utiliza en el tratamiento de afecciones dependientes de los andrógenos , como el acné , el crecimiento excesivo de vello y los niveles elevados de andrógenos en las mujeres. [11] Se toma por vía oral , normalmente tres veces al día. [12]

Los efectos secundarios en los hombres incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , feminización , disfunción sexual y sofocos . Por el contrario, el medicamento tiene menos efectos secundarios y es mejor tolerado por las mujeres, siendo el efecto secundario más común la piel seca. La diarrea y el aumento de las enzimas hepáticas pueden ocurrir en ambos sexos. En raras ocasiones, la flutamida puede causar daño hepático , enfermedad pulmonar , sensibilidad a la luz , aumento de metahemoglobina , aumento de sulfhemoglobina y deficiencia de neutrófilos . [13] [14] [15] [16] Se han notificado numerosos casos de insuficiencia hepática y muerte, lo que ha limitado el uso de flutamida. [13]

La flutamida actúa como antagonista selectivo del receptor de andrógenos (AR), compitiendo con andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) por unirse a los AR en tejidos como la glándula prostática . Al hacerlo, previene sus efectos y evita que estimulen el crecimiento de las células del cáncer de próstata. La flutamida es un profármaco de una forma más activa. La flutamida y su forma activa permanecen en el cuerpo durante un tiempo relativamente corto, lo que hace necesario tomar flutamida varias veces al día. [ cita requerida ]

La flutamida se describió por primera vez en 1967 y se introdujo por primera vez para uso médico en 1983. [17] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1989. El medicamento ha sido reemplazado en gran medida por AINE más nuevos y mejorados, a saber, bicalutamida y enzalutamida , debido a su mejor eficacia , tolerabilidad , seguridad y frecuencia de dosificación (una vez al día), y ahora se usa relativamente poco. [5] [18] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [19]

Usos médicos

Cáncer de próstata

La GnRH es liberada por el hipotálamo de forma pulsátil , lo que hace que la glándula pituitaria anterior libere la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH). La LH estimula los testículos para que produzcan testosterona, que es metabolizada a DHT por la enzima 5α-reductasa . [ cita requerida ]

La DHT y, en una medida significativamente menor, la testosterona, estimulan el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Por lo tanto, el bloqueo de estos andrógenos puede proporcionar un tratamiento poderoso para el cáncer de próstata, especialmente la enfermedad metastásica. Normalmente se administran análogos de GnRH, como leuprorelina o cetrorelix . Aunque los agonistas de GnRH estimulan los mismos receptores que la GnRH, ya que están presentes de forma continua y no de forma pulsátil, sirven para inhibir la glándula pituitaria y, por lo tanto, bloquean toda la cadena. Sin embargo, inicialmente causan un aumento repentino de la actividad; esto no es solo un riesgo teórico, sino que puede hacer que el cáncer se exacerbe. La flutamida se utilizó inicialmente al comienzo de la terapia con agonistas de GnRH para bloquear este aumento, y este y otros NSAA continúan en este uso. A diferencia de los agonistas de GnRH, los antagonistas de GnRH no causan un aumento inicial de andrógenos y están reemplazando gradualmente a los agonistas de GnRH en el uso clínico. [ cita requerida ]

Se han realizado estudios para investigar el beneficio de agregar un antiandrógeno a la orquiectomía quirúrgica o su uso continuo con un análogo de GnRH ( bloqueo androgénico combinado (CAB)). Agregar antiandrógenos a la orquiectomía no mostró ningún beneficio, mientras que se demostró un pequeño beneficio con la adición de antiandrógenos a análogos de GnRH. [ cita requerida ]

Lamentablemente, las terapias que reducen los niveles de testosterona, como la orquiectomía o la administración de análogos de la GnRH, también tienen efectos secundarios significativos. En comparación con estas terapias, el tratamiento con antiandrógenos muestra "menos sofocos, menos efecto sobre la libido, menos desgaste muscular, menos cambios de personalidad y menos pérdida ósea". Sin embargo, la terapia antiandrogénica sola es menos efectiva que la cirugía. No obstante, dada la avanzada edad de muchos de los que padecen cáncer de próstata, así como otras características, muchos hombres pueden optar por la terapia antiandrogénica sola para una mejor calidad de vida. [20]

Se ha descubierto que la flutamida es igualmente eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata que la bicalutamida , aunque se observaron indicaciones de eficacia inferior, incluyendo mayores aumentos compensatorios en los niveles de testosterona y mayores reducciones en los niveles de PSA con bicalutamida. [21] [22] El medicamento, en una dosis de 750 mg/día (250 mg tres veces al día), también ha resultado ser equivalente en eficacia a 250 mg/día de acetato de ciproterona oral como monoterapia en el tratamiento del cáncer de próstata en un ensayo clínico a gran escala de 310 pacientes, aunque sus perfiles de efectos secundarios y toxicidad (incluyendo ginecomastia, diarrea, náuseas, pérdida de apetito y alteraciones hepáticas) se consideraron considerablemente peores que los del acetato de ciproterona. [23]

Una dosis de 750 mg/día de flutamida (250 mg/tres veces al día) es aproximadamente equivalente en términos de eficacia a 50 mg/día de bicalutamida cuando se utiliza como componente antiandrógeno en el bloqueo androgénico combinado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado . [24]

La flutamida se ha utilizado para prevenir los efectos del aumento de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ citas excesivas ]

La combinación de flutamida con un estrógeno como el sulfonato de etinilestradiol se ha utilizado como una forma de bloqueo androgénico combinado y como una alternativa a la combinación de flutamida con castración quirúrgica o médica. [33]

Afecciones de la piel y el cabello

La flutamida se ha investigado y utilizado ampliamente en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos en mujeres, incluyendo acné , seborrea , hirsutismo y pérdida de cabello del cuero cabelludo , así como en hiperandrogenismo (p. ej., en el síndrome de ovario poliquístico o hiperplasia suprarrenal congénita ), y es eficaz para mejorar los síntomas de estas afecciones. Las dosis utilizadas son inferiores a las utilizadas en el tratamiento del cáncer de próstata. Aunque la flutamida continúa utilizándose para estas indicaciones, su uso en los últimos años ha sido limitado debido al riesgo de hepatotoxicidad potencialmente mortal, y ya no se recomienda como terapia de primera o segunda línea. [34] [35] [36] [37] También se ha descubierto que la bicalutamida, un NSAA relacionado, es eficaz en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y parece tener una eficacia comparable a la de la flutamida, [38] [39] [40] pero tiene un riesgo mucho menor y solo pequeño de hepatotoxicidad en comparación. [41] [42] [43]

Aparte de su riesgo de toxicidad hepática y junto con otros antiandrógenos no esteroides, se ha dicho que la flutamida es probablemente el mejor medicamento antiandrógeno usado habitualmente para el tratamiento de los síntomas dependientes de los andrógenos en las mujeres. [44] Esto está relacionado con su alta eficacia y efectos secundarios mínimos. [44]

Acné y seborrea

Se ha demostrado que la flutamida es eficaz en el tratamiento del acné y la seborrea en mujeres en varios estudios. [45] [46] En un estudio a largo plazo de 230 mujeres con acné, 211 de las cuales también tenían seborrea, la flutamida en dosis muy bajas sola o en combinación con un anticonceptivo oral causó una marcada disminución del acné y la seborrea después de 6 meses de tratamiento, con un efecto máximo al año de tratamiento y beneficios mantenidos en los años siguientes. [45] [47] En el estudio, el 97% de las mujeres informaron satisfacción con el control de su acné con flutamida. [48] En otro estudio, la flutamida disminuyó las puntuaciones de acné y seborrea en un 80% en solo 3 meses. [49] [3] Por el contrario, la espironolactona disminuyó los síntomas solo en un 40% en el mismo período de tiempo, lo que sugiere una eficacia superior de la flutamida para estas indicaciones. [49] [50] En general, se ha descubierto que la flutamida reduce los síntomas del acné hasta en un 90% incluso en dosis bajas, y varios estudios muestran una desaparición completa del acné. [46] [51] [3]

Crecimiento excesivo de vello

Mejoría del hirsutismo facial en una mujer con hiperandrogenismo antes (arriba) y después (abajo) del tratamiento con 125 mg/día de flutamida y un anticonceptivo oral durante 6 meses (haga clic en la imagen para ver una versión más grande). [36] : 368 

Se ha demostrado que la flutamida es eficaz en el tratamiento del hirsutismo (crecimiento excesivo de vello corporal / facial ) en numerosos estudios. [34] [52] [38] Posee una eficacia moderada para esta indicación, y la calidad general de la evidencia se considera moderada. [52] [34] El medicamento muestra una eficacia equivalente o superior a otros antiandrógenos, incluidos la espironolactona, el acetato de ciproterona y la finasterida en el tratamiento del hirsutismo, aunque su riesgo relativamente alto de hepatotoxicidad lo hace desfavorable en comparación con estas otras opciones. [3] [34] Se ha utilizado para tratar el hirsutismo en dosis que van desde 62,5 mg/día a 750 mg/día. [44] Un estudio encontró que dosis múltiples de flutamida redujeron significativamente el hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y que no hubo diferencias significativas en la efectividad para dosis de 125 mg/día, 250 mg/día y 375 mg/día. [34] [50] [53] Además, un estudio encontró que la combinación de 125 mg/día de flutamida con finasterida no fue más efectiva que 125 mg/día de flutamida sola en el tratamiento del hirsutismo. [54] Estos hallazgos respaldan el uso de flutamida en dosis más bajas para el hirsutismo sin pérdida de efectividad, lo que puede ayudar a reducir el riesgo de hepatotoxicidad. [34] Sin embargo, se ha encontrado que el riesgo permanece incluso en dosis muy bajas. [13]

Pérdida de cabello en el cuero cabelludo

Se ha demostrado que la flutamida es eficaz en el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón femenino en varios estudios. [55] [56] [57] [58] En un estudio de 101 mujeres pre y posmenopáusicas, la flutamida sola o en combinación con un anticonceptivo oral produjo una marcada disminución en las puntuaciones de pérdida de cabello después de 1 año de tratamiento, con un efecto máximo después de 2 años de tratamiento y beneficios mantenidos durante otros 2 años. [58] [59] En un pequeño estudio de flutamida con un anticonceptivo oral, el medicamento causó un aumento en la densidad del cabello cosméticamente aceptable en 6 de 7 mujeres con pérdida de cabello difusa del cuero cabelludo. [60] En un estudio comparativo, la flutamida mejoró significativamente el crecimiento del cabello del cuero cabelludo (reducción del 21% en las puntuaciones de Ludwig ) en mujeres hiperandrogénicas después de 1 año de tratamiento, mientras que el acetato de ciproterona y la finasterida fueron ineficaces. [58] [61]

Otros usos

La flutamida se ha utilizado en informes de casos para disminuir la frecuencia de orgasmos espontáneos , por ejemplo en hombres con síndrome de enfermedad postorgásmica . [62] [63] [64]

Formularios disponibles

La flutamida está disponible en forma de cápsulas orales de 125 mg y comprimidos orales de 250 mg . [65] [66]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la flutamida dependen del sexo . En los hombres, pueden producirse diversos efectos secundarios relacionados con la privación de andrógenos , siendo los más comunes la ginecomastia y la sensibilidad mamaria . [67] Otros incluyen sofocos , disminución de la masa muscular , disminución de la masa ósea y un mayor riesgo asociado de fracturas , depresión , [23] y disfunción sexual , incluyendo reducción de la libido y disfunción eréctil . [8] En las mujeres, la flutamida es, en general, relativamente bien tolerada y no interfiere con la ovulación . [44] El único efecto secundario común de la flutamida en las mujeres es la piel seca (75%), que puede atribuirse a una reducción de la producción de sebo mediada por andrógenos . [44] [3] Los efectos secundarios generales que pueden producirse en ambos sexos incluyen mareos , falta de apetito , efectos secundarios gastrointestinales como náuseas , vómitos y diarrea , una coloración verdosa-azulada de la orina , [3] y cambios hepáticos . [23] [8] [68] Debido a que la flutamida es un antiandrógeno puro, a diferencia de los antiandrógenos esteroides como el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol (que además poseen actividad progestágena ), no parece tener riesgo de efectos secundarios cardiovasculares (p. ej., tromboembolia ) o retención de líquidos . [69] [23] [7]

Ginecomastia

La flutamida, como monoterapia, causa ginecomastia en el 30 al 79% de los hombres, y también produce dolor en los senos . [73] [67] Sin embargo, más del 90% de los casos de ginecomastia con AINEs, incluida la flutamida, son leves a moderados. [74] [75] [69] El tamoxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) con acciones predominantemente antiestrogénicas , puede contrarrestar la ginecomastia y el dolor de senos inducidos por flutamida en los hombres. [ cita requerida ]

Diarrea

La diarrea es más frecuente y, a veces, más grave con flutamida que con otros AINE. [41] En un ensayo comparativo de bloqueo androgénico combinado para el cáncer de próstata, la tasa de diarrea fue del 26 % para la flutamida y del 12 % para la bicalutamida. [41] Además, el 6 % de los pacientes tratados con flutamida interrumpieron la medicación debido a la diarrea, mientras que solo lo hizo el 0,5 % de los pacientes tratados con bicalutamida. [41] En el caso de la monoterapia antiandrogénica para el cáncer de próstata, las tasas de diarrea son del 5 al 20 % para la flutamida, del 2 al 5 % para la bicalutamida y del 2 al 4 % para la nilutamida . [41] A diferencia de la diarrea, las tasas de náuseas y vómitos son similares entre los tres medicamentos. [41]

Reacciones raras

Toxicidad hepática

Aunque es poco frecuente, la flutamida se ha asociado con hepatotoxicidad grave y muerte. [76] [15] [77] En 1996, se habían notificado 46 casos de hepatitis colestásica grave, con 20 muertes. [76] Desde entonces ha habido informes de casos continuos, incluidos trasplantes de hígado y muerte. [78] [79] Una revisión de la literatura de 2021 encontró 15 casos de hepatotoxicidad grave en mujeres tratadas con flutamida, incluidos 7 trasplantes de hígado y 2 muertes. [80]

Con base en el número de recetas escritas y el número de casos reportados en la base de datos MedWatch , la tasa de hepatotoxicidad grave asociada con el tratamiento con flutamida se estimó en 1996 en aproximadamente 0,03% (3 por 10.000). [76] [81] Sin embargo, otras investigaciones han sugerido que la verdadera incidencia de hepatotoxicidad significativa con flutamida puede ser mucho mayor, tan alta como 0,18 a 10%. [82] [83] [13] [78] [84] [85] La flutamida también se asocia con elevaciones de enzimas hepáticas en hasta 42 a 62% de los pacientes, aunque elevaciones marcadas en enzimas hepáticas (por encima de 5 veces el límite normal superior) ocurren solo en 3 a 5%. [86] [87] El riesgo de hepatotoxicidad con flutamida es mucho mayor que con nilutamida o bicalutamida. [41] [42] [43] Las dosis más bajas del medicamento parecen tener un riesgo posiblemente reducido pero aún significativo. [78] [88] La función hepática debe controlarse regularmente con pruebas de función hepática durante el tratamiento con flutamida. [89] Además, debido al alto riesgo de hepatotoxicidad grave, la flutamida no debe utilizarse en ausencia de una indicación grave. [84]

Se cree que el mecanismo de acción de la hepatotoxicidad inducida por flutamida se debe a la toxicidad mitocondrial . [90] [91] [92] Específicamente, la flutamida y particularmente su principal metabolito hidroxiflutamida inhiben las enzimas en la cadena de transporte de electrones mitocondrial en los hepatocitos , incluidos los complejos respiratorios I ( NADH ubiquinona oxidorreductasa ), II ( succinato deshidrogenasa ) y V ( ATP sintasa ), y por lo tanto reducen la respiración celular a través del agotamiento de ATP y, por lo tanto, disminuyen la supervivencia celular. [90] [91] [92] La inhibición del eflujo de taurocolato (un ácido biliar ) también se ha implicado en la hepatotoxicidad inducida por flutamida. [90] [93] A diferencia de la flutamida y la hidroxiflutamida, que comprometen gravemente la respiración celular de los hepatocitos in vitro , la bicalutamida no lo hace significativamente en las mismas concentraciones y se considera no mitotóxica. [90] [92] Se cree que el grupo nitroaromático de la flutamida y la hidroxiflutamida aumenta su toxicidad mitocondrial; la bicalutamida, por el contrario, posee un grupo ciano en lugar de la fracción nitro , lo que reduce en gran medida el potencial de dicha toxicidad. [91] [94]

La hepatotoxicidad de la flutamida parece depender de la hidrólisis de la flutamida catalizada por una enzima desacetalizadora de arilacetamida . [13] Esto es análogo a la hepatotoxicidad que ocurre con el medicamento relacionado con el paracetamol (acetaminofén), fenacetina , que ya no se utiliza . [13] De acuerdo con esto, la combinación de paracetamol (acetaminofén) y flutamida parece producir una hepatotoxicidad aditiva a sinérgica, lo que indica una posible interacción farmacológica . [13] [93]

La hepatotoxicidad con flutamida puede tener una reacción cruzada con la del acetato de ciproterona . [95]

Otros

La flutamida también se ha asociado con neumonitis intersticial (que puede progresar a fibrosis pulmonar ). [15] Se encontró que la incidencia de neumonitis intersticial con flutamida fue del 0,04 % (4 por 10 000) en una gran cohorte clínica de 41 700 pacientes con cáncer de próstata. [14] Una variedad de informes de casos han asociado la flutamida con fotosensibilidad . [15] La flutamida se ha asociado con varios informes de casos de metahemoglobinemia . [96] [16] La bicalutamida no parece compartir este riesgo con la flutamida. [16] La flutamida también se ha asociado con informes de sulfhemoglobinemia y neutropenia . [16]

Defectos de nacimiento

De los compuestos disruptores endocrinos disponibles analizados, la flutamida tiene un efecto notable sobre la distancia anogenital en ratas. [97] [98] )

Farmacología

Farmacodinamia

Hidroxiflutamida , la forma activa de flutamida.

Actividad antiandrogénica

Potencia antagonista del receptor de andrógenos de la espironolactona , el acetato de ciproterona y la flutamida en ratas macho castradas tratadas con testosterona exógena (medida por la inhibición del peso de la próstata ventral dependiente de los andrógenos). [100] La bicalutamida es un antagonista del receptor de andrógenos mucho más potente que la flutamida tanto en animales como en humanos. [101] [102] [103] [22]

La flutamida actúa como un antagonista selectivo , competitivo y silencioso del receptor de andrógenos (AR). [6] Su forma activa , la hidroxiflutamida , tiene entre 10 y 25 veces mayor afinidad por el AR que la flutamida y, por lo tanto, es un antagonista del AR mucho más potente en comparación. [6] [69] [104] [105] Sin embargo, en altas concentraciones, a diferencia de la flutamida, la hidroxiflutamida puede activar débilmente el AR. [6] [106] La flutamida tiene una afinidad mucho menor por el AR que los antiandrógenos esteroides como la espironolactona y el acetato de ciproterona, y es un antiandrógeno relativamente débil en términos de potencia por peso, pero las grandes dosis en las que se usa la flutamida parecen compensar esto. [107] De acuerdo con su selectividad para el AR, la flutamida no interactúa con el receptor de progesterona , estrógeno , glucocorticoide o mineralocorticoides , [108] y no posee actividad progestágena , estrogénica , glucocorticoide o antigonadotrópica intrínseca . [3] [109] Sin embargo, puede tener algunos efectos estrogénicos indirectos a través del aumento de los niveles de estradiol secundarios al bloqueo del AR, y esto está involucrado en la ginecomastia que puede producir. Debido a que la flutamida no tiene ninguna actividad estrogénica, progestágena o antigonadotrópica, el medicamento no causa irregularidades menstruales en las mujeres. [45] [109] Esto contrasta con los antiandrógenos esteroides como la espironolactona y el acetato de ciproterona. [45] De manera similar a la nilutamida, la bicalutamida y la enzalutamida , la flutamida cruza la barrera hematoencefálica y ejerce acciones antiandrogénicas centrales. [110]

Se ha descubierto que la flutamida es ligeramente más potente que el acetato de ciproterona y sustancialmente más potente que la espironolactona como antiandrógeno en bioensayos . [99] [100] Esto es a pesar del hecho de que la hidroxiflutamida tiene una afinidad del orden de 10 veces menor por el AR en relación con el acetato de ciproterona. [99] [111] La hidroxiflutamida muestra una afinidad de aproximadamente 2 a 4 veces menor por el AR de rata y humano que la bicalutamida. [112] Además, mientras que la bicalutamida tiene una vida media de eliminación de alrededor de 6 días, la hidroxiflutamida tiene una vida media de eliminación de solo 8 a 10 horas, una diferencia de aproximadamente 17 veces. [112] De acuerdo con esto, en dosis de 50 mg/día de bicalutamida y 750 mg/día de flutamida (una diferencia de 15 veces), se ha encontrado que los niveles circulantes de flutamida en estado estacionario son aproximadamente 7,5 veces menores que los de bicalutamida. [112] Además, mientras que se ha encontrado que la flutamida en esta dosis produce una reducción del 75% en los niveles de antígeno prostático específico en hombres con cáncer de próstata, se ha demostrado una caída del 90% con esta dosis de bicalutamida. [112] De acuerdo con esto, se ha encontrado que 50 mg/día de bicalutamida posee una efectividad equivalente o superior a 750 mg/día de flutamida en un gran ensayo clínico para el cáncer de próstata. [112] Además, se ha demostrado que la bicalutamida es 5 veces más potente que la flutamida en ratas y 50 veces más potente que la flutamida en perros. [112] En conjunto, la flutamida parece ser un antiandrógeno considerablemente menos potente y eficaz que la bicalutamida. [112]

Se han realizado estudios de rango de dosis de flutamida en hombres con hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata solo y en combinación con un agonista de GnRH. [113] [114]

La flutamida aumenta los niveles de testosterona de 5 a 10 veces en ratas macho con gónadas intactas. [115]

Inhibición de CYP17A1

Se ha descubierto in vitro que la flutamida y la hidroxiflutamida inhiben la CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa), una enzima necesaria para la biosíntesis de andrógenos. [122] De acuerdo con esto, se ha descubierto que la flutamida reduce leve pero significativamente los niveles de andrógenos en pacientes varones con cáncer de próstata tratados con análogos de GnRH [123] y mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [3] En un estudio comparativo directo de la monoterapia con flutamida (375  mg una vez al día) frente a la monoterapia con bicalutamida (80  mg una vez al día) en hombres japoneses con cáncer de próstata, después de 24  semanas de tratamiento, la flutamida redujo los niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) en aproximadamente un 44%, mientras que la bicalutamida los aumentó en aproximadamente un 4%. [22] Como tal, la flutamida es un inhibidor débil de la biosíntesis de andrógenos. [107] Sin embargo, la importancia clínica de esta acción puede ser limitada cuando se administra flutamida sin un análogo de GnRH a hombres no castrados, ya que el medicamento eleva notablemente los niveles de testosterona al rango normal alto masculino a través de la prevención de la retroalimentación negativa mediada por la activación de AR en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal en este contexto. [37]

Otras actividades

Se ha identificado a la flutamida como un agonista del receptor de hidrocarburos arílicos . [124] [125] Esto puede estar involucrado en la hepatotoxicidad de la flutamida. [124]

Farmacocinética

La absorción de flutamida es completa tras la ingestión oral . [2] Los alimentos no tienen efecto sobre la biodisponibilidad de flutamida. [2] Los niveles en estado estacionario de hidroxiflutamida , la forma activa de flutamida, se alcanzan después de 2 a 4 días de administración. [3] Los niveles de hidroxiflutamida son aproximadamente 50 veces más altos que los de flutamida en estado estacionario . [126]

La unión de flutamida e hidroxiflutamida a las proteínas plasmáticas es alta: 94 a 96% y 92 a 94%, respectivamente. [2] Se sabe que la flutamida y su metabolito hidroxiflutamida son transportados por la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1; ABCC1). [127] [128]

La flutamida es metabolizada por CYP1A2 (a través de α- hidroxilación ) en el hígado durante el metabolismo de primer paso [8] a su metabolito principal hidroxiflutamida (que representa el 23% de una dosis oral de flutamida una hora después de la ingestión), [3] y al menos otros cinco metabolitos menores . [4] La flutamida tiene al menos 10 metabolitos inactivos en total, incluida la 4-nitro-3-fluoro-metilanilina. [129]

La flutamida se excreta en diversas formas en la orina , siendo la forma principal el 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenol. [130]

La flutamida y la hidroxiflutamida tienen vidas medias de eliminación de 4,7 horas y 6 horas en adultos, respectivamente. [129] [5] [4] Sin embargo, la vida media de la hidroxiflutamida se extiende a 8 horas después de una dosis única y a 9,6 horas en estado estacionario ) en individuos de edad avanzada . [129] [7] [6] [4] [2] Las vidas medias de eliminación de la flutamida y la hidroxiflutamida se consideran demasiado cortas para permitir una dosificación de una vez al día y, por este motivo, la flutamida se administra en su lugar tres veces al día a intervalos de 8 horas. [131] Por el contrario, los AINE más nuevos nilutamida, bicalutamida y enzalutamida tienen vidas medias mucho más largas, [7] y esto permite la administración de una vez al día en sus casos. [132]

Química

A diferencia de las hormonas con las que compite, la flutamida no es un esteroide , sino una anilida sustituida . Por ello, se la describe como no esteroide para distinguirla de los antiandrógenos esteroides más antiguos, como el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol .

Síntesis

Síntesis. [133] [134] [135] Patentes: [136] [137] [138] [139]

Reacción de Schotten-Baumann entre 4-nitro-3-(trifluorometil)anilina [393-11-3] ( 1 ) con cloruro de isobutanoilo [79-30-1] ( 2 ) en presencia de trietilamina.

Historia

La flutamida fue sintetizada por primera vez en 1967 por Neri y sus colegas de Schering Plough Corporation . [10] [140] [7] [134] Originalmente se sintetizó como un agente bacteriostático , pero posteriormente, y por casualidad, se descubrió que poseía actividad antiandrógena. [3] [134] El nombre clave de la flutamida durante el desarrollo fue SCH-13521. [141] La investigación clínica del medicamento comenzó en 1971, [142] y se comercializó por primera vez en 1983, específicamente en Chile bajo la marca Drogenil y en Alemania Occidental bajo la marca Flugerel. [143] [144] La flutamida no se introdujo en los Estados Unidos hasta 1989; fue aprobada específicamente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . [145] El medicamento se estudió por primera vez para el tratamiento del hirsutismo en mujeres en 1989. [146] [147] [148] Fue el primer "antiandrógeno puro" que se estudió en el tratamiento del hirsutismo. [146] La flutamida fue el primer NSAA que se introdujo, y fue seguida por la nilutamida en 1989 y luego por la bicalutamida en 1995. [149]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Flutamida es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [150] [9] [10] Sus nombres en latín , alemán y español son flutamidum , flutamid y flutamida , respectivamente. [150] [9] El medicamento también ha sido conocido con el nombre de niftolide . [10]

Nombres de marca

Los nombres comerciales de flutamida incluyen o han incluido Cebatrol, Cytomid, Drogenil, Etaconil, Eulexin, Flucinom, Flumid, Flutacan, Flutamid, Flutamida, Flutamin, Flutan, Flutaplex, Flutasin, Fugerel, Profamid y Sebatrol, entre otros. [150] [9] [10]

Disponibilidad

La flutamida se comercializa ampliamente en todo el mundo, incluidos Estados Unidos , Canadá , Europa , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Central y del Sur , Asia Oriental y Sudoriental , India y Oriente Medio . [150] [9]

Investigación

Cáncer de próstata

Se ha investigado la combinación de un estrógeno y flutamida como una forma de bloqueo androgénico combinado para el tratamiento del cáncer de próstata. [151] [152] [153] [154] [155]

Agrandamiento de la próstata

La flutamida se ha estudiado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB; agrandamiento de próstata) en hombres en varios estudios clínicos. [156] [157] Se ha descubierto que reduce el volumen de la próstata en aproximadamente un 25%, lo que es comparable a la reducción lograda con el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida . [158] Desafortunadamente, se ha asociado con efectos secundarios en estos estudios, incluyendo ginecomastia y dolor en los senos (en aproximadamente el 50% de los pacientes), trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y flatulencia , y hepatotoxicidad, aunque se mantuvo la función sexual, incluida la libido y la potencia eréctil. [158]

Cáncer de mama

La flutamida se estudió para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en dos ensayos clínicos de fase II, pero se encontró que no era eficaz. [159] [160] [161] [162] De un total de 47 pacientes, solo se produjeron tres respuestas a corto plazo. [159] Sin embargo, los pacientes en los estudios fueron seleccionados independientemente de AR, ERReceptor de estrógeno con información sobre herramientas, Relaciones públicasInformación sobre herramientas sobre el receptor de progesterona, o el estado de HER2 , que eran todos desconocidos. [160] [163]

Trastornos psiquiátricos

Se ha estudiado la flutamida en el tratamiento de la bulimia nerviosa en mujeres. [164] [165] [166] [167]

En un pequeño ensayo controlado aleatorizado se descubrió que la flutamida era eficaz en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en hombres con síndrome de Tourette comórbido . [168] Por el contrario, fue ineficaz en pacientes con TOC en otro estudio. [168] Se necesita más investigación para determinar si la flutamida es eficaz en el tratamiento del TOC. [168]

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