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Antagonista del receptor

Los antagonistas bloquean la unión de un agonista a una molécula receptora , inhibiendo la señal producida por el acoplamiento receptor-agonista. Un antagonista de receptor es u...

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Los antagonistas bloquean la unión de un agonista a una molécula receptora , inhibiendo la señal producida por el acoplamiento receptor-agonista.

Un antagonista de receptor es un tipo de ligando o fármaco que bloquea o atenúa una respuesta biológica al unirse a un receptor y bloquearlo , en lugar de activarlo como un agonista . Los fármacos antagonistas interfieren en el funcionamiento natural de las proteínas receptoras. [ 1 ] A veces se les llama bloqueadores ; ejemplos de ello son los bloqueadores alfa , los bloqueadores beta y los bloqueadores de los canales de calcio . En farmacología , los antagonistas tienen afinidad , pero no eficacia, por sus receptores específicos, y su unión interrumpe la interacción e inhibe la función de un agonista o agonista inverso en los receptores. Los antagonistas ejercen sus efectos uniéndose al sitio activo o al sitio alostérico del receptor, o bien pueden interactuar con sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad del antagonista puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la duración del complejo antagonista-receptor, que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión antagonista-receptor. La mayoría de los antagonistas de fármacos logran su potencia compitiendo con ligandos o sustratos endógenos en sitios de unión estructuralmente definidos en los receptores. [ 2 ]

Etimología

En términos farmacéuticos, la palabra inglesa "antagonist" proviene del griego ἀνταγωνιστής – antagonistēs , "oponente, competidor, villano, enemigo, rival", que deriva de anti- ("contra") y agonizesthai ("luchar por un premio"). Los antagonistas fueron descubiertos en el siglo XX por el biólogo estadounidense Bailey Edgren. [ 3 ] [ 4 ]

Receptores

Los receptores bioquímicos son grandes moléculas proteicas que pueden activarse mediante la unión de un ligando , como una hormona o un fármaco . [ 5 ] Los receptores pueden estar unidos a la membrana, como los receptores de la superficie celular , o dentro de la célula, como los receptores intracelulares , como los receptores nucleares, incluidos los de la mitocondria . La unión se produce como resultado de interacciones no covalentes entre el receptor y su ligando, en lugares denominados sitio de unión del receptor. Un receptor puede contener uno o más sitios de unión para diferentes ligandos. La unión al sitio activo del receptor regula directamente su activación. [ 5 ] La actividad de los receptores también puede regularse mediante la unión de un ligando a otros sitios del receptor, como en los sitios de unión alostéricos . [ 6 ] Los antagonistas median sus efectos a través de interacciones con el receptor, impidiendo las respuestas inducidas por el agonista. Esto puede lograrse mediante la unión al sitio activo o al sitio alostérico. [ 7 ] Además, los antagonistas pueden interactuar en sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación biológica de la actividad del receptor para ejercer sus efectos. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

El término antagonista se acuñó originalmente para describir diferentes perfiles de efectos de fármacos. [ 10 ] La definición bioquímica de un antagonista de receptor fue introducida por Ariens [ 11 ] y Stephenson [ 12 ] en la década de 1950. La definición actualmente aceptada de antagonista de receptor se basa en el modelo de ocupación de receptores . Restringe la definición de antagonismo para considerar solo aquellos compuestos con actividades opuestas en un solo receptor. Se pensaba que los agonistas "activaban" una única respuesta celular al unirse al receptor, iniciando así un mecanismo bioquímico de cambio dentro de una célula. Se pensaba que los antagonistas "desactivaban" esa respuesta al "bloquear" el receptor del agonista. Esta definición también se sigue utilizando para los antagonistas fisiológicos , sustancias que tienen acciones fisiológicas opuestas, pero actúan en diferentes receptores. Por ejemplo, la histamina disminuye la presión arterial a través de la vasodilatación en el receptor de histamina H 1 , mientras que la adrenalina aumenta la presión arterial a través de la vasoconstricción mediada por la activación del receptor alfa -adrenérgico .

Nuestra comprensión del mecanismo de activación de receptores inducida por fármacos, la teoría de receptores y la definición bioquímica de un antagonista de receptores continúa evolucionando. El modelo de dos estados de activación de receptores ha dado paso a modelos multiestado con estados conformacionales intermedios. [ 13 ] El descubrimiento de la selectividad funcional y de que las conformaciones de receptores específicas de ligando ocurren y pueden afectar la interacción de los receptores con diferentes sistemas de segundos mensajeros puede significar que los fármacos pueden diseñarse para activar algunas de las funciones posteriores de un receptor, pero no otras. [ 14 ] Esto significa que la eficacia puede depender de dónde se expresa ese receptor, alterando la visión de que la eficacia en un receptor es una propiedad independiente del receptor de un fármaco. [ 14 ]

Farmacodinámica

Eficacia y potencia

Los agonistas requieren una dosis/concentración más alta para lograr el mismo efecto cuando están en presencia de un antagonista competitivo reversible. [ 15 ]

Por definición, los antagonistas no muestran eficacia [ 12 ] para activar los receptores a los que se unen. Los antagonistas no mantienen la capacidad de activar un receptor. Sin embargo, una vez unidos, los antagonistas inhiben la función de los agonistas , agonistas inversos y agonistas parciales . En los ensayos de antagonistas funcionales, una curva dosis-respuesta mide el efecto de la capacidad de un rango de concentraciones de antagonistas para revertir la actividad de un agonista. [ 5 ] La potencia de un antagonista se define generalmente por su concentración inhibitoria media máxima (es decir, valor de IC50 ). Esto se puede calcular para un antagonista dado determinando la concentración de antagonista necesaria para producir la mitad de la inhibición de la respuesta biológica máxima de un agonista. Dilucidar un valor de IC50 es útil para comparar la potencia de fármacos con eficacias similares; sin embargo, las curvas dosis-respuesta producidas por ambos fármacos antagonistas deben ser similares. [ 16 ] Cuanto menor sea la CI 50 , mayor será la potencia del antagonista y menor la concentración del fármaco necesaria para inhibir la respuesta biológica máxima. Las concentraciones más bajas de fármacos pueden estar asociadas con menos efectos secundarios. [ 17 ]

Los agonistas ven reducido su efecto máximo cuando están en presencia de un antagonista competitivo irreversible o un antagonista no competitivo reversible. [ 15 ]

Afinidad

La afinidad de un antagonista por su sitio de unión (K i ), es decir, su capacidad para unirse a un receptor, determinará la duración de la inhibición de la actividad del agonista. La afinidad de un antagonista puede determinarse experimentalmente mediante la regresión de Schild o, en el caso de antagonistas competitivos, mediante estudios de unión de radioligandos utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff . La regresión de Schild permite determinar la naturaleza del antagonismo, ya sea competitivo o no competitivo, y la determinación de K i es independiente de la afinidad, la eficacia o la concentración del agonista utilizado. Sin embargo, es importante que se haya alcanzado el equilibrio. También deben tenerse en cuenta los efectos de la desensibilización del receptor sobre el logro del equilibrio. La constante de afinidad de los antagonistas que presentan dos o más efectos, como los bloqueadores neuromusculares competitivos que también bloquean los canales iónicos además de antagonizar la unión del agonista, no puede analizarse mediante la regresión de Schild. [ 18 ] [ 19 ] La regresión de Schild implica comparar el cambio en la relación de dosis, la relación de la EC 50 de un agonista solo comparado con la EC 50 en presencia de un antagonista competitivo según se determina en una curva de respuesta a la dosis. Alterar la cantidad de antagonista utilizada en el ensayo puede alterar la relación de dosis. En la regresión de Schild , se hace un gráfico del log (relación de dosis-1) versus el log concentración de antagonista para un rango de concentraciones de antagonista. [ 20 ] La afinidad o K i es donde la línea corta el eje x en el gráfico de regresión. Mientras que, con la regresión de Schild, la concentración de antagonista se varía en los experimentos utilizados para derivar valores de K i de la ecuación de Cheng-Prusoff, se varían las concentraciones de agonista. La afinidad para agonistas y antagonistas competitivos está relacionada por el factor de Cheng-Prusoff utilizado para calcular la K i (constante de afinidad para un antagonista) a partir del cambio en IC 50 que ocurre durante la inhibición competitiva . [ 21 ] El factor de Cheng-Prusoff tiene en cuenta el efecto de alterar la concentración del agonista y la afinidad del agonista por el receptor sobre la inhibición producida por antagonistas competitivos. [ 17 ]

Tipos

Competitivo

Competitive antagonists bind to receptors at the same binding site (active site) as the endogenous ligand or agonist, but without activating the receptor. Agonists and antagonists "compete" for the same binding site on the receptor. Once bound, an antagonist will block agonist binding. Sufficient concentrations of an antagonist will displace the agonist from the binding sites, resulting in a lower frequency of receptor activation. The level of activity of the receptor will be determined by the relative affinity of each molecule for the site and their relative concentrations. High concentrations of a competitive agonist will increase the proportion of receptors that the agonist occupies, higher concentrations of the antagonist will be required to obtain the same degree of binding site occupancy.[17] In functional assays using competitive antagonists, a parallel rightward shift of agonist dose–response curves with no alteration of the maximal response is observed.[23]

Competitive antagonists are used to prevent the activity of drugs, and to reverse the effects of drugs that have already been consumed. Naloxone (also known as Narcan) is used to reverse opioid overdose caused by drugs such as heroin or morphine. Similarly, flumazenil is an antidote to benzodiazepines.

Competitive antagonists are sub-classified as reversible (surmountable) or irreversible (insurmountable) competitive antagonists, depending on how they interact with their receptor protein targets.[22] Reversible antagonists, which bind via noncovalent intermolecular forces, will eventually dissociate from the receptor, freeing the receptor to be bound again.[24] Irreversible antagonists bind via covalent intermolecular forces.[25] Because there is not enough free energy to break covalent bonds in the local environment, the bond is essentially "permanent", meaning the receptor-antagonist complex will never dissociate. The receptor will thereby remain permanently antagonized until it is ubiquitinated and thus destroyed.

Non-competitive

Un antagonista no competitivo es un tipo de antagonista insuperable que puede actuar de dos maneras: uniéndose a un sitio alostérico del receptor, [ 26 ] [ 22 ] o uniéndose irreversiblemente al sitio activo del receptor. El primer significado ha sido estandarizado por la IUPHAR , [ 22 ] y es equivalente a que el antagonista se denomine antagonista alostérico . [ 22 ] Si bien el mecanismo de antagonismo es diferente en ambos fenómenos, ambos se denominan "no competitivos" porque los resultados finales de cada uno son funcionalmente muy similares. A diferencia de los antagonistas competitivos, que afectan la cantidad de agonista necesaria para lograr una respuesta máxima pero no afectan la magnitud de esa respuesta máxima, los antagonistas no competitivos reducen la magnitud de la respuesta máxima que se puede alcanzar con cualquier cantidad de agonista. Esta propiedad les otorga el nombre de "no competitivos" porque sus efectos no pueden ser negados, sin importar la cantidad de agonista presente. En los ensayos funcionales de antagonistas no competitivos, se produce una depresión de la respuesta máxima de las curvas dosis-respuesta del agonista y, en algunos casos, desplazamientos hacia la derecha. [ 23 ] El desplazamiento hacia la derecha se producirá como resultado de una reserva de receptores (también conocida como receptores de reserva) [ 12 ] y la inhibición de la respuesta del agonista solo ocurrirá cuando esta reserva se agote.

Se dice que un antagonista que se une al sitio activo de un receptor es "no competitivo" si la unión entre el sitio activo y el antagonista es irreversible o casi irreversible. [ 26 ] Sin embargo, este uso del término "no competitivo" puede no ser ideal, ya que el término "antagonismo competitivo irreversible" también puede usarse para describir el mismo fenómeno sin la posibilidad de confusión con el segundo significado de "antagonismo no competitivo" que se analiza más adelante.

La segunda forma de "antagonistas no competitivos" actúa en un sitio alostérico . [ 26 ] Estos antagonistas se unen a un sitio de unión distinto del del agonista, ejerciendo su acción sobre ese receptor a través del otro sitio de unión. No compiten con los agonistas por la unión al sitio activo. Los antagonistas unidos pueden impedir los cambios conformacionales en el receptor necesarios para la activación del receptor después de la unión del agonista. [ 27 ] Se ha demostrado que la ciclotiazida actúa como un antagonista no competitivo reversible del receptor mGluR1 . [ 28 ] Otro ejemplo de un antagonista no competitivo es la fenoxibenzamina, que se une irreversiblemente (con enlaces covalentes ) a los receptores alfa-adrenérgicos , lo que a su vez reduce la fracción de receptores disponibles y reduce el efecto máximo que puede producir el agonista . [ 29 ]

La figura demuestra el comportamiento antagonista no competitivo de la fenoxibenzamina sobre los receptores alfa-adrenérgicos de norepinefrina. [ 29 ]

No competitivo

Los antagonistas no competitivos se diferencian de los antagonistas acompetitivos en que requieren la activación del receptor por un agonista antes de poder unirse a un sitio de unión alostérico independiente. Este tipo de antagonismo produce un perfil cinético en el que "la misma cantidad de antagonista bloquea mejor las concentraciones más altas de agonista que las concentraciones más bajas". [ 30 ] La memantina , utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , es un antagonista no competitivo del receptor NMDA . [ 31 ]

antagonistas neutrales

Gráfico que demuestra la diferencia entre agonistas, antagonistas neutros/silenciosos y agonistas inversos [ 15 ].

Los antagonistas neutros no activan el receptor ni inhiben su actividad. El término se creó para distinguirlos de los agonistas inversos tras el descubrimiento de la actividad constitutiva del receptor. [ 32 ] A veces se les denomina antagonistas «silenciosos», pero las directrices de la IUPHAR utilizan y recomiendan el término «neutros». [ 33 ] [ 34 ]

Agonistas parciales

Partial agonists are defined as drugs that, at a given receptor, might differ in the amplitude of the functional response that they elicit after maximal receptor occupancy. Although they are agonists, partial agonists can act as a competitive antagonist in the presence of a full agonist, as it competes with the full agonist for receptor occupancy, thereby producing a net decrease in the receptor activation as compared to that observed with the full agonist alone.[35][36] Clinically, their usefulness is derived from their ability to enhance deficient systems while simultaneously blocking excessive activity. Exposing a receptor to a high level of a partial agonist will ensure that it has a constant, weak level of activity, whether its normal agonist is present at high or low levels. In addition, it has been suggested that partial agonism prevents the adaptive regulatory mechanisms that frequently develop after repeated exposure to potent full agonists or antagonists.[37][38] E.g. Buprenorphine, a partial agonist of the μ-opioid receptor, binds with weak morphine-like activity and is used clinically as an analgesic in pain management and as an alternative to methadone in the treatment of opioid dependence.[39] Analogously, the opioid overdose antidote naloxone is typically described as a competitive receptor antagonist, but has also been shown to have low efficacy partial agonist activity at the μ-opioid receptor. Its antagonistic effect on μ-opioid receptor activation was shown to involve a latent conformational state, where the receptor and its heterotrimeric G protein are stalled in a conformation, which prevents GDP release and G protein activation.[40]

Inverse agonists

Un agonista inverso puede tener efectos similares a los de un antagonista, pero provoca un conjunto distinto de respuestas biológicas posteriores. [ 41 ] Los receptores constitutivamente activos que exhiben actividad intrínseca o basal pueden tener agonistas inversos, que no solo bloquean los efectos de los agonistas de unión como un antagonista clásico, sino que también inhiben la actividad basal del receptor. Muchos fármacos previamente clasificados como antagonistas están comenzando a ser reclasificados como agonistas inversos debido al descubrimiento de receptores constitutivamente activos; [ 42 ] [ 43 ] los antihistamínicos , por ejemplo, originalmente clasificados como antagonistas de los receptores de histamina H 1 , han sido reclasificados como agonistas inversos. [ 44 ]

Reversibilidad

Muchos antagonistas son antagonistas reversibles que, al igual que la mayoría de los agonistas, se unen y se disocian de un receptor a velocidades determinadas por la cinética receptor-ligando .

Los antagonistas irreversibles se unen covalentemente al receptor diana y, en general, no se pueden eliminar; la inactivación del receptor durante la duración de los efectos del antagonista está determinada por la tasa de recambio del receptor, es decir, la tasa de síntesis de nuevos receptores. La fenoxibenzamina es un ejemplo de bloqueador alfa irreversible : se une permanentemente a los receptores α adrenérgicos , impidiendo la unión de la adrenalina y la noradrenalina . [ 45 ] La inactivación de los receptores normalmente produce una depresión de la respuesta máxima de las curvas dosis-respuesta del agonista y un desplazamiento hacia la derecha de la curva cuando existe una reserva de receptores similar a la de los antagonistas no competitivos. Un paso de lavado en el ensayo generalmente permite distinguir entre fármacos antagonistas no competitivos e irreversibles, ya que los efectos de los antagonistas no competitivos son reversibles y la actividad del agonista se restablecerá. [ 23 ]

Los antagonistas competitivos irreversibles también implican competencia entre el agonista y el antagonista del receptor, pero la velocidad de unión covalente difiere y depende de la afinidad y reactividad del antagonista. [ 16 ] Para algunos antagonistas, puede haber un período distinto durante el cual se comportan de forma competitiva (independientemente de la eficacia basal) y se asocian y disocian libremente del receptor, determinado por la cinética receptor-ligando . Pero, una vez que se ha producido la unión irreversible, el receptor se desactiva y degrada. En cuanto a los antagonistas no competitivos y los antagonistas irreversibles en ensayos funcionales con fármacos antagonistas competitivos irreversibles, puede haber un desplazamiento de la curva logarítmica de concentración-efecto hacia la derecha, pero, en general, se obtiene tanto una disminución de la pendiente como una reducción del máximo. [ 16 ]

Véase también

Referencias

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