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Primidona

La primidona , vendida bajo diversas marcas (incluida Mysoline), es un medicamento barbitúrico que se utiliza para tratar las crisis epilépticas parciales y generalizadas [ 7 ] ...

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La primidona , vendida bajo diversas marcas (incluida Mysoline), es un medicamento barbitúrico que se utiliza para tratar las crisis epilépticas parciales y generalizadas [ 7 ] y los temblores esenciales . [ 8 ] Se toma por vía oral . [ 7 ]

Sus efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, mala coordinación, náuseas y pérdida de apetito. [ 7 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio y psicosis . [ 8 ] [ 7 ] El uso durante el embarazo puede resultar en daño al feto. [ 9 ] La primidona es un anticonvulsivo de la clase de los barbitúricos; [ 7 ] sin embargo, su efecto a largo plazo de elevar el umbral convulsivo probablemente se deba a su metabolito activo, el fenobarbital . [ 10 ] El otro metabolito activo del fármaco es la feniletilmalonamida (PEMA).

La primidona fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en 1954. [ 7 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 8 ] En 2023, fue el 239.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 11 ] [ 12 ]

Usos médicos

Epilepsia

Está autorizado para crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales complejas en el Reino Unido. [ 13 ] En Estados Unidos, la primidona está aprobada para uso adyuvante (en combinación con otros fármacos) y monoterapia (sola) en crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales simples, crisis parciales complejas y crisis mioclónicas. [ 13 ] En la epilepsia mioclónica juvenil , es una terapia de segunda línea, reservada para cuando los valproatos o la lamotrigina no funcionan y cuando la otra terapia de segunda línea, la acetazolamida, no funciona. [ 14 ] La dosis habitual para el trastorno convulsivo se titula de 100–125  mg/día hasta una dosis de mantenimiento de 750–1500  mg/día (la dosis diaria máxima es de 2 g). [ 15 ]

Las series de casos abiertos han sugerido que la primidona es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] La primidona se ha comparado con la fenitoína, [ 21 ] el fenobarbital, [ 21 ] el mefobarbital , la etotoína , el metarbital y la mefenitoína . [ 21 ] En ensayos comparativos en adultos, se ha encontrado que la primidona es igual de eficaz. [ 21 ]

temblor esencial

La primidona no está indicada para el temblor esencial, pero se usa frecuentemente como tratamiento de primera línea , al igual que el propranolol . En la reducción de la amplitud del temblor , es igual de eficaz que el propranolol, reduciéndola en un 50 %. Ambos fármacos están bien estudiados para esta afección, a diferencia de otras terapias, y se recomiendan para el tratamiento inicial. Una dosis baja (50 mg/día) es igual de buena que una dosis alta (750 mg/día). La dosis habitual oscila entre 120 y 250 mg/día en dos tomas o en una sola. [ 22 ] [ 15 ]   

La primidona no es el único anticonvulsivo utilizado para el temblor esencial; entre otros se incluyen el topiramato y la gabapentina . Otros agentes farmacológicos incluyen alprazolam , clonazepam , atenolol , sotalol , nadolol , clozapina , nimodipino y toxina botulínica A. Muchos de estos fármacos fueron menos eficaces que la primidona. Solo el propranolol se ha comparado con la primidona en un ensayo clínico. [ 22 ]

Trastornos psiquiátricos

En 1965, Monroe y Wise informaron sobre el uso de primidona junto con un antipsicótico derivado de la fenotiazina y clordiazepóxido en la psicosis resistente al tratamiento . [ 23 ] Se sabe que 10 años después, Monroe publicó los resultados de un metaanálisis de dos ensayos clínicos controlados en personas que presentaban agresión inusual e inapropiada para la situación, que tenían lecturas de EEG anormales y que respondían mal a los antipsicóticos; uno de los estudios se mencionó específicamente como realizado con pacientes con psicosis. Cuando se les administraron varios anticonvulsivos, no solo mejoraron sus EEG, sino también la agresión. [ 24 ]

En marzo de 1993, SG Hayes, de la Facultad de Medicina de la Universidad del Sur de California, informó que 9 de 27 personas (33%) con depresión resistente al tratamiento o trastorno bipolar resistente al tratamiento tuvieron una respuesta positiva permanente a la primidona. A varios sujetos también se les administró metilfenobarbital además de la primidona o en su lugar. [ 25 ]

Efectos adversos

La primidona puede causar somnolencia, apatía, ataxia , alteraciones visuales, nistagmo , dolor de cabeza y mareos. [ 15 ] Estos efectos secundarios son los más comunes y se reportan en más del 1% de los usuarios. [ 26 ] Las náuseas y los vómitos transitorios también son efectos secundarios comunes. [ 27 ]

Contractura de Dupuytren del cuarto dedo (dedo anular)

La contractura de Dupuytren , una enfermedad de las fascias de la palma y los dedos que dobla permanentemente los dedos (generalmente el meñique y el anular) hacia la palma, fue observada por primera vez como altamente prevalente en personas epilépticas en 1941 por el Dr. Lund, 14 años antes de que la primidona estuviera en el mercado. Lund también observó que era igualmente prevalente en individuos con epilepsia idiopática y sintomática y que la gravedad de la epilepsia no importaba. Sin embargo, solo una cuarta parte de las mujeres estaban afectadas, frente a la mitad de los hombres. [ 28 ] Critcheley et al., 35 años después, informaron una correlación entre el tiempo que un paciente había tenido epilepsia y su probabilidad de desarrollar la contractura de Dupuytren. Sospechaban que esto se debía a la terapia con fenobarbital y que el fenobarbital estaba estimulando los factores de crecimiento del tejido periférico. [ 29 ] La contractura de Dupuytren se encuentra casi exclusivamente en personas caucásicas, especialmente en aquellas de ascendencia vikinga, y las tasas más altas se reportan en el norte de Escocia , Noruega , Islandia y Australia . También se ha asociado con el alcoholismo , el tabaquismo intenso, la diabetes mellitus , el trauma físico (ya sea penetrante o debido al trabajo manual), la tuberculosis y el VIH . Las personas con artritis reumatoide tienen menos probabilidades de padecerla, y los Dres. Hart y Hooper especulan que esto también es cierto para la gota debido al uso de alopurinol . Este es el único factor de susceptibilidad en el que existe consenso general. Los anticonvulsivos no parecen aumentar la incidencia de la contractura de Dupuytren en personas de color. [ 28 ]

La primidona tiene otros efectos cardiovasculares además de acortar el intervalo QT. Tanto el fenobarbital como la primidona se asocian con niveles séricos elevados (tanto en ayunas como seis horas después de la carga de metionina ) de homocisteína , un aminoácido derivado de la metionina. Esto está casi con certeza relacionado con los bajos niveles de folato reportados en usuarios de primidona. Los niveles elevados de homocisteína se han vinculado con la enfermedad coronaria . En 1985, también se informó que ambos fármacos aumentaban los niveles séricos de colesterol HDL , colesterol total y apolipoproteínas A y B. [ 30 ]

Se informó por primera vez que exacerbaba la porfiria hepática en 1975. En 1981, se demostró que el fenobarbital, uno de los metabolitos de la primidona, solo inducía un nivel significativo de porfirina a altas concentraciones in vitro . [ 31 ] También puede causar elevaciones en enzimas hepáticas como la gamma-glutamil transferasa y la fosfatasa alcalina . [ 26 ]

Menos del 1 % de los usuarios de primidona experimentan sarpullido. En comparación con la carbamazepina, la lamotrigina y la fenitoína, esta tasa es muy baja. La tasa es comparable a la del felbamato, la vigabatrina y el topiramato. [ 32 ] La primidona también causa dermatitis exfoliativa , síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica . [ 26 ]

Radiografía de un paciente con raquitismo

La primidona, junto con la fenitoína y el fenobarbital, es uno de los anticonvulsivos más fuertemente asociados con enfermedades óseas como la osteoporosis , la osteopenia (que puede preceder a la osteoporosis), la osteomalacia y las fracturas. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Las poblaciones que generalmente se dice que están en mayor riesgo son las personas institucionalizadas, las mujeres posmenopáusicas, los hombres mayores, las personas que toman más de un anticonvulsivo y los niños, que también están en riesgo de raquitismo . [ 33 ] Se sugiere que la desmineralización ósea es más pronunciada en personas jóvenes (25-44 años de edad), [ 34 ] y un estudio de 1987 de personas institucionalizadas encontró que la tasa de osteomalacia en los que tomaban anticonvulsivos —uno de cada 19 individuos que tomaban un anticonvulsivo (frente a ninguno entre las 37 personas que no tomaban ninguno) — era similar a la esperada en personas mayores. Los autores especularon que esto se debía a mejoras en la dieta, la exposición al sol y el ejercicio en respuesta a hallazgos anteriores, y/o que se debía a que en Londres hacía más sol que en los países del norte de Europa, que habían informado previamente de este efecto. [ 35 ] En cualquier caso, el uso de más de un anticonvulsivo se ha asociado con una mayor prevalencia de enfermedad ósea en pacientes con epilepsia institucionalizados en comparación con personas institucionalizadas que no padecían epilepsia. Asimismo, las mujeres posmenopáusicas que toman anticonvulsivos tienen un mayor riesgo de fractura que sus contrapartes que no han recibido medicación. [ 33 ]

Los anticonvulsivos afectan los huesos de diversas maneras. Provocan hipofosfatemia , hipocalcemia , niveles bajos de vitamina D y aumento de la hormona paratiroidea . Además, contribuyen al aumento de la tasa de fracturas al causar somnolencia, ataxia y temblor, lo que provoca alteraciones en la marcha y, por consiguiente, incrementa el riesgo de fracturas, sumándose al aumento derivado de las convulsiones y las restricciones de actividad impuestas a las personas epilépticas. También se ha informado de un aumento en la tasa de fracturas con carbamazepina, valproato y clonazepam. El riesgo de fracturas es mayor en personas que toman anticonvulsivos inductores de enzimas que en aquellas que toman anticonvulsivos no inductores de enzimas. [ 34 ] Además de todo lo anterior, la primidona puede causar artralgia . [ 26 ]

La granulocitopenia , la agranulocitosis , la hipoplasia y aplasia de glóbulos rojos y la anemia megaloblástica raramente se asocian con el uso de primidona. [ 36 ] La anemia megaloblástica es en realidad un grupo de trastornos relacionados con diferentes causas que comparten características morfológicas : glóbulos rojos agrandados con proporciones núcleo-citoplasma anormalmente altas resultantes de la maduración tardía de los núcleos combinada con la maduración normal del citoplasma, en megacariocitos anormales y, a veces , neutrófilos hipersegmentados ; independientemente de la etiología , todas las anemias megaloblásticas implican una replicación del ADN alterada . [ 37 ] Los usuarios de anticonvulsivos que presentan esto también tienden a consumir dietas monótonas desprovistas de frutas y verduras. [ 38 ]

Este efecto antagónico no se debe a la inhibición de la dihidrofolato reductasa , la enzima responsable de la reducción del ácido dihidrofólico a ácido tetrahidrofólico , sino más bien a un metabolismo defectuoso del folato. [ 39 ]

Además de aumentar el riesgo de anemia megaloblástica, la primidona, al igual que otros anticonvulsivos más antiguos, también aumenta el riesgo de defectos del tubo neural , [ 40 ] y, al igual que otros anticonvulsivos inductores de enzimas, aumenta la probabilidad de defectos cardiovasculares y labio leporino sin paladar hendido. [ 9 ] Generalmente se recomienda a las mujeres epilépticas que tomen ácido fólico, [ 40 ] pero existe evidencia contradictoria con respecto a la efectividad de la suplementación vitamínica en la prevención de tales defectos. [ 9 ] [ 41 ]

Además, se ha observado un defecto de coagulación similar a la deficiencia de vitamina K en recién nacidos de madres que toman primidona. [ 40 ] Por este motivo, la primidona es un medicamento de categoría D. [ 42 ]

La primidona, al igual que el fenobarbital y las benzodiazepinas, también puede causar sedación en el recién nacido y síndrome de abstinencia durante los primeros días de vida; el fenobarbital es el que tiene mayor probabilidad de provocarlo. [ 40 ]

En mayo de 2005, el equipo del Dr. M. López-Gómez informó una asociación entre el uso de primidona y la depresión en pacientes con epilepsia; este mismo estudio informó que el control inadecuado de las crisis, la epilepsia postraumática y la politerapia también eran factores de riesgo. La politerapia también se asoció con un control deficiente de las crisis. De todos los factores de riesgo, el uso de primidona y el control inadecuado de las crisis fueron los más importantes, con razones de probabilidad de 4,089 y 3,084, respectivamente. Habían estado buscando factores asociados con la depresión en pacientes con epilepsia. [ 43 ] Schaffer et al. 1999 informaron que uno de sus fracasos de tratamiento, una mujer de 45 años que tomaba 50  mg al día junto con litio 600  mg/día, clozapina 12,5  mg/día, trazodona 50  mg/día y alprazolam 4  mg/día durante tres meses y medio experimentó alucinaciones auditivas que llevaron a la interrupción de la primidona. [ 44 ] También puede causar hiperactividad en niños; [ 45 ] esto ocurre con mayor frecuencia a niveles séricos bajos. [ 46 ] Existe un caso de una persona que desarrolló esquizofrenia catatónica cuando su concentración sérica de primidona superó los niveles normales. [ 47 ]

La primidona es uno de los anticonvulsivos asociados con el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos , junto con la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital. Este síndrome se caracteriza por fiebre, erupción cutánea, leucocitosis periférica , linfadenopatía y, ocasionalmente, necrosis hepática . [ 48 ]

Katano Hiroyuki, del Hospital General Higashi de la ciudad de Nagoya, informó a principios de 2002 sobre encefalopatía hiperamonémica en una paciente que había estado estable con monoterapia de primidona durante cinco años antes de someterse a una cirugía por astrocitoma , un tipo de tumor cerebral . Además, sus niveles de fenobarbital se elevaron inexplicablemente después de la cirugía. Esto es mucho más común con los valproatos que con cualquiera de los barbitúricos. [ 49 ] Un ensayo controlado aleatorizado encontró que la primidona tenía más probabilidades de causar impotencia que la fenitoína, la carbamazepina o el fenobarbital. [ 27 ] Al igual que la fenitoína, la primidona rara vez se asocia con linfadenopatía. [ 50 ] La primidona también puede causar vómitos; esto ocurre en el 1,0-0,1% de los usuarios. [ 26 ]

Sobredosis

Los síntomas más comunes de sobredosis de primidona son coma con pérdida de reflejos tendinosos profundos y, durante el período de recuperación, si el paciente sobrevive, desorientación, disartria , nistagmo y ataxia, [ 51 ] letargo, somnolencia, vómitos, náuseas y, ocasionalmente, déficits neurológicos focales que disminuyen con el tiempo. [ 52 ] La recuperación completa se produce entre cinco y siete días después de la ingestión. [ 51 ] Los síntomas de intoxicación por primidona generalmente se han atribuido a su biotransformación en fenobarbital, pero la primidona tiene efectos tóxicos independientes de sus metabolitos en humanos. [ 52 ] La cristaluria masiva que a veces ocurre hace que su perfil de síntomas sea distinto al del fenobarbital. [ 51 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Los cristales son blancos, [ 52 ] [ 54 ] aciculares, [ 53 ] brillantes, placas hexagonales que consisten principalmente en primidona. [ 52 ] [ 54 ]

Solo en los Países Bajos, se registraron 34 casos de presunta intoxicación por primidona entre 1978 y 1982. De estos, la intoxicación por primidona fue mucho menos frecuente que la intoxicación por fenobarbital; 27 de esos casos en adultos fueron notificados al Centro Nacional de Control de Intoxicaciones de los Países Bajos. De estos, una persona que la tomaba junto con fenitoína y fenobarbital falleció, 12 presentaron somnolencia y cuatro quedaron en coma. [ 53 ]

Los tratamientos para la sobredosis de primidona han incluido hemoperfusión con diuresis forzada , [ 53 ] una combinación de bemegrida y amifenazol ; [ 56 ] y una combinación de bemegrida, espironolactona , cafeína, pentilenotetrazol , estrofantina, penicilina y estreptomicina . [ 57 ]

En los tres adultos que se reportaron como fallecidos, las dosis fueron de 20 a 30 g. [ 51 ] [ 56 ] [ 57 ] Sin embargo, dos sobrevivientes adultos ingirieron 30 g [ 51 ] 25 g, [ 56 ] y 22,5 g. [ 52 ] Una mujer experimentó síntomas de intoxicación por primidona después de ingerir 750  mg de la primidona de su compañera de cuarto. [ 58 ]

Interacciones

Tomar primidona junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como isocarboxazida (Marplan), fenelzina (Nardil), procarbazina (Matulane), selegilina (Eldepryl), tranilcipromina (Parnate) o dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de cualquiera de ellos puede potenciar los efectos de la primidona o alterar los patrones de convulsiones. [ 59 ] Se sabe que la isoniazida , un agente antituberculoso con propiedades IMAO, inhibe fuertemente el metabolismo de la primidona. [ 60 ]

Al igual que muchos anticonvulsivos, la primidona interactúa con otros anticonvulsivos. El clobazam disminuye la eliminación de la primidona, [ 61 ] la mesuximida aumenta los niveles plasmáticos de fenobarbital en usuarios de primidona, [ 62 ] tanto la primidona como el fenobarbital aceleran el metabolismo de la carbamazepina a través de CYP3A4, [ 63 ] y la primidona aumenta la eliminación aparente de la lamotrigina . [ 64 ] Además de ser un inductor de CYP3A4, también es un inductor de CYP1A2 , lo que hace que interactúe con sustratos como la fluvoxamina , la clozapina , la olanzapina y los antidepresivos tricíclicos . [ 65 ] También interactúa con sustratos de CYP2B6 como el bupropión , el efavirenz , la prometazina , la selegilina y la sertralina ; Sustratos de CYP2C8 como amiodarona , paclitaxel , pioglitazona , repaglinida y rosiglitazona ; y sustratos de CYP2C9 como bosentán , celecoxib , dapsona , fluoxetina , glimepirida , glipizida , losartán , montelukast , nateglinida , paclitaxel, fenitoína, sulfonamidas , trimetoprima , warfarina y zafirlukast . También interactúa con estrógenos. [ 59 ]

La primidona y otros anticonvulsivos inductores de enzimas pueden reducir la vida media de la antipirina aproximadamente a la mitad (6,2 ± 1,9 h frente a 11,2 ± 4,2 h) y aumentan la tasa de eliminación en casi un 70 %. El fenobarbital reduce la vida media a 4,8 ± 1,3 y aumenta la eliminación en casi un 109 %. [ 66 ] También interfiere con el metabolismo de la dexametasona , una hormona esteroidea sintética, hasta el punto de que su retirada del régimen de una niña de 14 años que vivía en el Reino Unido le provocó hipercortisolismo . [ 67 ] Tempelhoff y sus colegas del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington informaron en 1990 que la primidona y otros fármacos anticonvulsivos aumentan la cantidad de fentanilo necesaria durante la craneotomía en función de la frecuencia cardíaca del paciente. [ 68 ]

Mecanismo de acción

El mecanismo exacto de la acción anticonvulsiva de la primidona aún se desconoce después de más de 50 años. [ 69 ] Se cree que actúa a través de interacciones con canales de sodio dependientes de voltaje que inhiben la descarga repetitiva de alta frecuencia de potenciales de acción. [ 70 ] El efecto de la primidona en el temblor esencial no está mediado por la feniletilmalonamida (PEMA). [ 71 ] El metabolito principal, el fenobarbital, también es un potente anticonvulsivo por derecho propio y probablemente contribuye a los efectos de la primidona en muchas formas de epilepsia. Según la Farmacología de Brenner , también aumenta el flujo de cloruro mediado por GABA, hiperpolarizando así el potencial de membrana. Recientemente se demostró que la primidona inhibe directamente el canal iónico TRPM3; [ 72 ] No se sabe si este efecto contribuye a su efecto anticonvulsivo, pero en 2021 se demostró que las mutaciones de ganancia de función en TRPM3 estaban asociadas con epilepsia y discapacidad intelectual. [ 73 ]

Farmacocinética

La primidona se convierte en fenobarbital y PEMA; [ 74 ] aún se desconoce qué enzimas del citocromo P450 son las responsables. [ 60 ] El fenobarbital, a su vez, se metaboliza a p-hidroxifenobarbital. [ 75 ] La tasa de metabolismo de la primidona se aceleró notablemente con el pretratamiento con fenobarbital, moderadamente con el pretratamiento con primidona y se redujo con el pretratamiento con PEMA. [ 76 ] En 1983, se descubrió un nuevo metabolito menor, la p-hidroxiprimidona. [ 77 ]

La primidona, la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína se encuentran entre los fármacos inductores de enzimas hepáticas más potentes que existen, lo cual ocurre a dosis terapéuticas. De hecho, las personas que toman estos fármacos han mostrado el mayor grado de inducción de enzimas hepáticas registrado. [ 66 ] Además de ser un inductor de CYP3A4, también es un inductor de CYP1A2 , lo que provoca que interactúe con sustratos como la fluvoxamina, la clozapina, la olanzapina y los antidepresivos tricíclicos, además de aumentar potencialmente la toxicidad de los productos del tabaco . Su metabolito, el fenobarbital, es un sustrato de CYP2C9 , [ 65 ] CYP2B6 , [ 78 ] CYP2C8 , CYP2C19 , CYP2A6 , CYP3A5 , [ 79 ] CYP1E1 y la subfamilia CYP2E . [ 80 ] La expresión génica de estas isoenzimas está regulada por el receptor X de pregnano humano (PXR) y el receptor de androstano constitutivo (CAR). La inducción de CYP2B6 por fenobarbital está mediada por ambos. [ 79 ] [ 81 ] La primidona no activa el PXR. [ 82 ]

La tasa de metabolismo de la primidona en fenobarbital fue inversamente proporcional a la edad; las tasas más altas se observaron en los pacientes de mayor edad (la edad máxima fue de 55 años). [ 83 ] Las personas de 70 a 81 años, en comparación con las de 18 a 26 años, presentan una disminución del aclaramiento renal de primidona, fenobarbital y PEMA, en orden ascendente de significancia , y se observó una mayor proporción de PEMA en la orina. [ 84 ] Se desconoce la relevancia clínica.

Se ha estimado que el porcentaje de primidona convertida en fenobarbital es del 5 % en perros y del 15 % en humanos. Un trabajo realizado 12 años después encontró que el fenobarbital sérico era de 0,111  mg/100 mL por cada mg/kg de primidona ingerida. Autores que publicaron un año antes estimaron que el 24,5 % de la primidona se metabolizaba en fenobarbital, pero el paciente descrito por Kappy y Buckley habría tenido un nivel sérico de 44,4  mg/100 mL en lugar de 8,5  mg/100 mL si esto fuera cierto para individuos que han ingerido una dosis alta. El paciente descrito por Morley y Wynne habría tenido niveles séricos de barbitúricos de 50  mg/100 mL, lo que habría sido fatal. [ 51 ]

Historia

La primidona es un congénere del fenobarbital, donde el oxígeno carbonílico de la fracción de urea se reemplaza por dos átomos de hidrógeno. [ 85 ] La eficacia de la primidona para la epilepsia fue demostrada por primera vez en 1949 por Yule Bogue. [ 16 ] Descubrió que tenía un efecto anticonvulsivo similar, pero más específico, es decir, con menos efectos sedantes asociados. [ 86 ]

Fue comercializado un año después por Imperial Chemical Industry, ahora conocida como AstraZeneca en el Reino Unido [ 56 ] [ 87 ] y Alemania. [ 57 ] En 1952, fue aprobado en los Países Bajos. [ 53 ]

También en 1952, los Dres. Handley y Stewart demostraron su eficacia en el tratamiento de pacientes que no respondían a otras terapias; se observó que era más eficaz en personas con epilepsia generalizada idiopática que en personas cuya epilepsia tenía una causa conocida. [ 16 ] El Dr. Whitty observó en 1953 que beneficiaba a pacientes con epilepsia psicomotora, que a menudo eran resistentes al tratamiento. Se informó que los efectos tóxicos eran leves. [ 17 ] Ese mismo año, fue aprobado en Francia. [ 88 ] La primidona fue introducida en 1954 bajo la marca Mysoline por Wyeth en los Estados Unidos. [ 89 ]

Asociación con anemia megaloblástica

En 1954, Chalmers y Boheimer informaron que el fármaco estaba asociado con anemia megaloblástica . [ 90 ] Entre 1954 y 1957, se notificaron 21 casos de anemia megaloblástica asociada con primidona y/o fenitoína. [ 91 ] En la mayoría de estos casos, la anemia se debió a deficiencias vitamínicas, generalmente deficiencia de ácido fólico, en un caso deficiencia de vitamina B 12 , [ 90 ] y en un caso deficiencia de vitamina C. [ 91 ] Algunos casos se asociaron con dietas deficientes: un paciente comía principalmente pan y mantequilla, [ 90 ] otro comía pan, bollos y caramelos duros, y a otro rara vez se le podía persuadir para que comiera en el hospital. [ 91 ]

La idea de que la deficiencia de ácido fólico pudiera causar anemia megaloblástica no era nueva. Lo que sí era nuevo era la idea de que los fármacos pudieran causarla en personas bien nutridas sin anomalías intestinales. [ 90 ] En muchos casos, no estaba claro qué fármaco la había causado. [ 92 ] Esto podría estar relacionado con la similitud estructural entre el ácido fólico, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona. [ 93 ] Se había descubierto que el ácido fólico aliviaba los síntomas de la anemia megaloblástica en la década de 1940, poco después de su descubrimiento, pero el paciente típico solo se recuperaba por completo —cese de los síntomas del SNC y del SNP , así como de la anemia— con la terapia con B 12. [ 94 ] Cinco años antes, la deficiencia de ácido fólico se había relacionado con defectos de nacimiento en ratas. [ 95 ] Algunos consideraban que la primidona era demasiado valiosa como para no administrarla debido a la escasa posibilidad de este raro efecto secundario [ 90 ] , mientras que otros la consideraban lo suficientemente peligrosa como para no administrarla a menos que el fenobarbital u otro barbitúrico no funcionara por esta u otras razones (es decir, informes de psicosis permanente). [ 96 ]

Formularios disponibles

La primidona está disponible en  suspensión de 250 mg/5 ml y en comprimidos de 50  mg, 125  mg y 250  mg. También está disponible en Canadá en forma de comprimidos masticables. [ 97 ]

Se comercializa bajo varias marcas diferentes, entre ellas Mysoline (Canadá, [ 98 ] Irlanda, [ 99 ] Japón, [ 100 ] Reino Unido, [ 101 ] Estados Unidos [ 98 ] y Turquía [ 102 ] ), Prysoline (Israel, Rekah Pharmaceutical Products, Ltd.), [ 103 ] Apo-Primidone, [ 97 ] [ 104 ] Liskantin (Alemania, Desitin), [ 105 ] Resimatil (Alemania, Sanofi-Synthélabo GmbH ), [ 106 ] Mylepsinum (Alemania, AWD.pharma GmbH & Co., KG )., [ 107 ] y Sertan (Hungría,  comprimidos de 250 mg, ICN Pharmaceuticals Inc.)

Usos veterinarios

La primidona tiene usos veterinarios, incluyendo la prevención del comportamiento agresivo y el canibalismo en cerdas jóvenes , y el tratamiento de trastornos nerviosos en perros y otros animales. [ 108 ] [ 109 ]

Referencias

  1. ↑ "Uso de primidona (Mysoline) durante el embarazo" . Drugs.com . 18 de febrero de 2019. Archivado del original el 26 de noviembre de 2020. Consultado el 16 de mayo de 2020 .
  2. ↑ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras bajo Control Especial ] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  3. ↑ "Primidone SERB 50mg Comprimidos - Resumen de las Características del Producto (RCP)" . (emc) . 18 de agosto de 2014. Archivado del original el 5 de agosto de 2019. Consultado el 16 de mayo de 2020 .
  4. 1 2 3 Ochoa JG, Riche W, Passaro EA (2005). Talavera F, Cavazos JE, Benbadis SR (eds.). "Fármacos antiepilépticos: una visión general" . eMedicine . eMedicine, Inc. Archivado del original el 8 de febrero de 2012. Recuperado el 2 de julio de 2005 .
  5. ↑ CDER, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (2003–2005). "Primidona (Mysoline)" . Guía farmacológica para el tratamiento de lesiones cerebrales . Fundación de Recursos para Lesiones Cerebrales. Archivado del original el 17 de marzo de 2010. Consultado el 2 de julio de 2005 .
  6. ↑ Facultad de Medicina de Yale, Departamento de Medicina de Laboratorio (1998). "Niveles terapéuticos de fármacos" . Manual de laboratorio YNHH - Documentos de referencia . Facultad de Medicina de Yale. Archivado del original el 20 de febrero de 2009. Consultado el 13 de julio de 2005 .
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Lecturas adicionales

  • "Estudios toxicológicos y carcinogénicos de la primidona en ratas F344/N y ratones B6C3F1 (estudios de alimentación)" (PDF) . Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos . Septiembre de 2000.
    • Resumen divulgativo en: "Abstract for TR-476" . Programa Nacional de Toxicología . Septiembre de 2000.
  • "Estado de las pruebas de Primidone (primaclone) 10270-A" . Programa Nacional de Toxicología . Archivado del original el 29 de agosto de 2021.
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