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Desarrollo de las extremidades

El desarrollo de las extremidades en los vertebrados es un área de investigación activa tanto en biología del desarrollo como en biología evolutiva , y gran parte de este último...

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El desarrollo de las extremidades en los vertebrados es un área de investigación activa tanto en biología del desarrollo como en biología evolutiva , y gran parte de este último trabajo se centra en la transición de aleta a extremidad . [ 1 ]

La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades , cuando las células mesenquimales del mesodermo de la placa lateral proliferan hasta el punto de provocar que el ectodermo suprayacente se abulte, formando un esbozo de extremidad . El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) induce la formación de un organizador en el extremo del esbozo de extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (CEA), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . La muerte celular programada es necesaria para eliminar la membrana interdigital .

El campo de las extremidades es una región especificada por la expresión de ciertos genes Hox , un subconjunto de genes homeóticos y factores de transcripción T-box : Tbx5 para el desarrollo de las extremidades anteriores o alas, y Tbx4 para el desarrollo de las patas o extremidades posteriores. El establecimiento del campo de las extremidades anteriores (pero no del campo de las extremidades posteriores) requiere la señalización del ácido retinoico en el tronco en desarrollo del embrión del cual emergen los brotes de las extremidades. [ 2 ] [ 3 ] Además, aunque el exceso de ácido retinoico puede alterar el patrón de las extremidades mediante la activación ectópica de la expresión de Shh o Meis1/Meis2, estudios genéticos en ratones que eliminan la síntesis de ácido retinoico han demostrado que el RA no es necesario para el patrón de las extremidades. [ 4 ]

El brote de la extremidad permanece activo durante gran parte del desarrollo de la extremidad, ya que estimula la creación y la retención por retroalimentación positiva de dos regiones de señalización: el AER y su posterior creación de la zona de actividad polarizante (ZPA) con las células mesenquimales . [ 5 ] Además del eje dorsoventral creado por la expresión ectodérmica de las señales competitivas Wnt7a y BMP respectivamente, estos centros de señalización AER y ZPA son cruciales para la correcta formación de una extremidad que esté correctamente orientada con su correspondiente polaridad axial en el organismo en desarrollo. [ 6 ] [ 7 ] Debido a que estos sistemas de señalización se sustentan mutuamente, el desarrollo de la extremidad es esencialmente autónomo una vez que se han establecido estas regiones de señalización. [ 5 ]

Formación de extremidades

Yema de extremidad

La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades . Esta formación resulta de una serie de interacciones tisulares recíprocas entre el mesénquima del mesodermo de la placa lateral y las células epiteliales derivadas del ectodermo suprayacente . Las células del mesodermo de la placa lateral y del miotoma migran al campo de las extremidades y proliferan hasta provocar que el ectodermo suprayacente se abulte, formando así el esbozo de la extremidad . Las células de la placa lateral producen las porciones cartilaginosas y esqueléticas de la extremidad, mientras que las células del miotoma producen los componentes musculares .

Las células mesodérmicas de la placa lateral secretan factores de crecimiento de fibroblastos ( FGF7 y FGF10 ) para inducir al ectodermo suprayacente a formar un organizador en el extremo del esbozo de la extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (AER), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . [ 8 ] La AER secreta otros factores de crecimiento, FGF8 y FGF4 , que mantienen la señal de FGF10 e inducen la proliferación en el mesodermo. La posición de la expresión de FGF10 está regulada por dos vías de señalización Wnt : Wnt8c en la extremidad posterior y Wnt2b en la extremidad anterior. La extremidad anterior y la posterior se especifican por su posición a lo largo del eje anteroposterior y posiblemente por dos factores de transcripción : Tbx5 y Tbx4 , respectivamente. [ 9 ] [ 10 ]

condensaciones precartilaginosas

Los elementos esqueléticos de la extremidad están prefigurados por agregados compactos conocidos como condensaciones celulares de células mesenquimales precartilaginosas. [ 11 ] La condensación mesenquimal está mediada por la matriz extracelular y las moléculas de adhesión celular . [ 12 ] En el proceso de condrogénesis , los condrocitos se diferencian a partir de las condensaciones para formar cartílago , dando origen a los primordios esqueléticos . En el desarrollo de la mayoría de las extremidades de los vertebrados (aunque no en algunos anfibios), el esqueleto cartilaginoso es reemplazado por hueso más adelante en el desarrollo.

Periodicidades del patrón de las extremidades

Las extremidades de los vertebrados se organizan en estilopodio, zeugópodo y autopodio.
Las extremidades de los vertebrados se organizan en estilopodio, zeugópodo y autopodio.

The limb is organized into three regions: stylopod, zeugopod, and autopod (in order from proximal to distal). The zeugopod and the autopod contain a number of periodic and quasi-periodic pattern motifs. The zeugopod consists of two parallel elements along the anteroposterior axis and the autopod contains three to five (in most cases) elements along the same axis. The digits also have a quasi-periodic arrangement along the proximodistal axis, consisting of tandem chains of skeletal elements. The generation of the basic limb plan during development results from the patterning of the mesenchyme by an interplay of factors that promote precartilage condensation and factors that inhibit it.[13]

The development of the basic limb plan is accompanied by the generation of local differences between the elements. For example, the radius and ulna of the forelimb, and the tibia and fibula of the hindlimb of the zeugopod are distinct from one another, as are the different fingers or toes in the autopod. These differences can be treated schematically by considering how they are reflected in each of the limb's three main axes.

A general consensus is that the patterning of the limb skeleton involves one or more Turing-typereaction–diffusion mechanisms.[1]

Evolution and development

La evolución de las extremidades a partir de aletas pareadas ha sido un área de gran interés. [ 1 ] Se han realizado muchos estudios dirigidos a dilucidar genes y factores de transcripción específicos que se encuentran responsables del desarrollo de las extremidades (véase la Tabla 1 a continuación). En particular, los estudios han demostrado que SHH , DACH1 y las familias de genes BMP , HOX , T-box , FGF y WNT juegan un papel crítico en el desarrollo y la formación exitosos de las extremidades. [ 14 ] [ 15 ] Para estudiar los genes involucrados en el desarrollo de las extremidades (y por lo tanto la evolución), la reducción y la pérdida de extremidades en serpientes es un enfoque complementario. [ 16 ] Las secuencias conservadas involucradas en el desarrollo de las extremidades se retienen en los genomas de las serpientes. Ciertas secuencias potenciadoras de extremidades también se conservan entre diferentes tipos de apéndices, como las extremidades y el falo . [ 16 ] [ 17 ] Por ejemplo, la señalización del desarrollo de las extremidades juega un papel tanto en el desarrollo de las extremidades como del tubérculo genital en ratones. [ 16 ] [ 17 ] El estudio de la reducción y la pérdida de extremidades está desentrañando las vías genéticas que controlan el desarrollo de las extremidades. [ 16 ] El sistema de Turing ha permitido una serie de resultados posibles en los pasos evolutivos de las redes de patrones. [ 1 ]

Muchos de los genes enumerados en la Tabla 1 desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario, específicamente durante la formación del esqueleto y los brotes de las extremidades. [ 18 ] El gen Shh y los genes pertenecientes a las familias BMP, Hox, T-box, FGF y Wnt, desempeñan un papel fundamental en la señalización y diferenciación celular para regular y promover la formación exitosa de las extremidades. Varios otros genes enumerados anteriormente, un ejemplo de Dach1, son proteínas de unión al ADN que regulan la expresión génica. La intrincada combinación de expresión, regulación, activación y desactivación génica permite que estos genes produzcan extremidades durante el desarrollo embrionario. Curiosamente, muchos de estos genes permanecen presentes incluso en animales que no tienen extremidades, como las serpientes.

Evolución de las serpientes y pérdida de extremidades

Representación de la regulación espaciotemporal del gen Shh en la coordinación de los dedos de los vertebrados [ 19 ]

Un aspecto interesante para comprender el desarrollo de las extremidades es abordar la cuestión de cómo las serpientes perdieron sus patas. Las serpientes son un ejemplo particularmente bueno para estudiar la pérdida de extremidades, ya que experimentaron pérdida y regeneración de extremidades múltiples veces a lo largo de su evolución antes de perder finalmente sus patas para siempre. Gran parte de la expresión génica durante el desarrollo embrionario está regulada a través de la señalización espaciotemporal y quimiotáctica , [ 20 ] como se muestra en la imagen de la derecha. Evidencia reciente sugiere que los genes altamente conservados responsables del desarrollo de las extremidades (Tabla 1) aún permanecen presentes en los vertebrados sin extremidades, [ 21 ] lo que indica que durante el desarrollo embrionario, la producción de extremidades, o la falta de ellas, puede explicarse mejor por la regulación génica.

Posible papel del potenciador de Shh en la pérdida de extremidades en serpientes.

Una teoría sugiere que la degradación de las secuencias potenciadoras pudo haber contribuido a la pérdida progresiva de extremidades en la evolución de las serpientes . En particular, muchos estudios se han centrado en la secuencia reguladora ZPA (ZRS), el potenciador del gen Sonic Hedgehog ( Shh ). Este potenciador de largo alcance es necesario para la correcta formación de las extremidades en varias especies de vertebrados , y se sabe que las mutaciones en esta secuencia causan deformidades en las extremidades. [ 17 ] Por lo tanto, esta secuencia está altamente conservada en una variedad de especies de vertebrados.

Los cambios en el potenciador Shh ZRS (~800 pb) a lo largo de la evolución de las serpientes contribuyeron a la pérdida progresiva de la función del potenciador y, por lo tanto, al desarrollo de las extremidades. [ 22 ]

Las comparaciones del ZRS central en varias especies de serpientes con las secuencias de ratón y lagarto muestran la presencia de alteraciones específicas de las serpientes. [ 23 ] El ZRS central resultó estar conservado principalmente en serpientes basales como la boa constrictora y la pitón , que aún contienen huesos de la cintura pélvica . [ 22 ] Por el contrario, las serpientes más evolucionadas como la víbora y la cobra , en las que no quedan estructuras esqueléticas de las extremidades, tienen una tasa mucho mayor de cambios de nucleótidos en comparación con el ZRS del ratón y el lagarto. [ 22 ] Se cree que estos cambios acumulativos en el ZRS de la serpiente son indicativos de una pérdida progresiva de función en este potenciador a lo largo de la evolución de las serpientes. [ 22 ]

La alineación de la secuencia reguladora ZPA parcial (ZRS) en vertebrados muestra un aumento de sustituciones en serpientes avanzadas en comparación con vertebrados con extremidades y serpientes basales más antiguas. Los genomas del navegador genómico UCSC y GigaDB , y las secuencias potenciadoras ZRS ortólogas se compararon mediante BLAST . Después de Kvon et al. [ 22 ]

Una investigación más profunda de estos cambios reveló una mayor tasa de sustitución en los sitios de unión de factores de transcripción como ETS1 , cuya unión a ZRS activa la transcripción de Shh. [ 24 ] Esta degradación de ZRS sugiere que este potenciador podría ser importante para explorar con mayor profundidad los mecanismos moleculares que impulsaron la evolución morfológica de las serpientes.

Conclusiones y limitaciones actuales

Las serpientes no son un organismo modelo común, es decir, no son fácilmente manipulables genéticamente. Además, los datos de su secuencia genómica son incompletos y presentan una anotación y calidad deficientes. Estos factores dificultan la comprensión del mecanismo de la pérdida de extremidades en las serpientes mediante un enfoque genético, que consiste en analizar y observar la presencia y actividad de estos genes y sus potenciadores reguladores. Muchos de los genes necesarios para la formación de extremidades aún se conservan en las serpientes, por lo que la pérdida de extremidades probablemente no se deba a la pérdida de genes.

La extremidad en desarrollo debe alinearse en relación con tres ejes de simetría. [ 25 ] Estos son los ejes craneocaudal (de la cabeza a la cola), dorsoventral (de atrás hacia adelante) y proximodistal (de cerca a lejos). [ 25 ]

Muchas investigaciones sobre el desarrollo del patrón esquelético de las extremidades se han visto influenciadas por el concepto de información posicional propuesto por Lewis Wolpert en 1971. [ 26 ] En sintonía con esta idea, se han realizado esfuerzos para identificar moléculas de señalización difusivas ( morfógenos ) que atraviesan ejes ortogonales de las extremidades en desarrollo y determinan ubicaciones e identidades de los elementos esqueléticos de una manera dependiente de la concentración.

Patrón proximodistal

Los genes Hox contribuyen a la especificación del estilopodio , zeugópodio y autopodio . Las mutaciones en los genes Hox provocan pérdidas o anomalías proximodistales . [ 27 ] Se han propuesto tres modelos diferentes para explicar el patrón de estas regiones.

modelo de zona de progreso

La cresta ectodérmica apical (CEA) crea y mantiene una zona de proliferación celular conocida como zona de progresión . [ 28 ] Se cree que las células en esta zona obtienen la información posicional que necesitan para desplazarse a su posición de destino. [ 28 ] Se propuso que su valor posicional estaba determinado por el tiempo que las células permanecían en la zona de progresión, pero esto aún no se ha demostrado (a fecha de 2001). [ 28 ] Se propuso que las estructuras proximales se formaban a partir de las primeras células que abandonaban la zona y las distales, a partir de las que la abandonaban posteriormente. [ 28 ]

El modelo de Zona de Progreso se propuso hace 30 años, pero la evidencia reciente ha entrado en conflicto con este modelo. [ 29 ]

Evidencia experimental:

  • La eliminación del AER en una etapa posterior del desarrollo produce una menor alteración de las estructuras distales que si el AER se eliminara en una etapa temprana del desarrollo.
  • El injerto de la punta de un brote de extremidad temprana en un ala tardía da como resultado la duplicación de estructuras, mientras que el injerto de la punta de un brote de ala tardía en una extremidad temprana da como resultado la eliminación de estructuras.

Modelo de asignación temprana y expansión de progenitores (o modelo de preespecificación)

En la etapa inicial del brote de la extremidad, se especifican células para cada segmento, y esta población celular se expande a medida que el brote crece. Este modelo concuerda con las siguientes observaciones: se observa división celular en todo el brote de la extremidad; la muerte celular ocurre dentro de una zona de 200 μm subyacente al AER cuando este se elimina; la muerte celular impide la formación de ciertos patrones. Las microesferas liberadoras de FGF son capaces de rescatar el desarrollo de la extremidad cuando se elimina el AER, al prevenir esta muerte celular.

Evidencia experimental:

  • Las células marcadas en diferentes posiciones de un brote de extremidad temprana se restringieron a segmentos individuales de la extremidad. [ 30 ]
  • Las extremidades que carecían de la expresión de FGF4 y FGF8 requeridas mostraron todas las estructuras de la extremidad y no solo las partes proximales. [ 31 ]

Sin embargo, más recientemente, los investigadores principales responsables de los modelos de Zona de Progreso y Preespecificación han reconocido que ninguno de estos modelos explica adecuadamente los datos experimentales disponibles. [ 29 ]

Modelo de reacción-difusión de tipo Turing

El mecanismo de reacción-difusión de Turing ilustra las complejas interacciones químicas involucradas en la formación de patrones de desarrollo. "A" se activa a sí mismo y a "B", mientras que "B" inhibe a "A". El modelo representa la interacción de un activador de difusión lenta (A) con un inhibidor de difusión rápida (B). El sistema de reacción-difusión es responsable de la formación de patrones característicos del autopodio, el zeugópodo y el estilopodio en el desarrollo de las extremidades. [ 32 ]

Este modelo, un modelo de reacción-difusión propuesto por primera vez en 1979, [ 33 ] [ 34 ] se basa en las propiedades de autoorganización de los medios excitables descritas por Alan Turing en 1952. [ 35 ] El medio excitable es el mesénquima del brote de la extremidad, en el que las células interactúan mediante morfógenos autorreguladores positivos como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y vías de señalización inhibitorias que involucran el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y Notch . Los ejes proximodistal y craneocaudal no se consideran especificados de forma independiente, sino que emergen por transiciones en el número de elementos paralelos a medida que la zona apical indiferenciada del brote de la extremidad en crecimiento se remodela. [ 36 ] Este modelo solo especifica un patrón "básico". Otros factores como Sonic hedgehog (Shh) y las proteínas Hox, moléculas de información primarias en los otros modelos, se proponen en cambio para desempeñar un papel de ajuste fino.

Evidencia experimental:

  • Las células mesenquimales de las extremidades, cuando se disocian y se cultivan o se reintroducen dentro de "envolturas" ectodérmicas, pueden recapitular aspectos esenciales de la formación de patrones , la morfogénesis y la diferenciación . [ 37 ] [ 38 ]
  • Las peculiaridades del patrón esquelético de las extremidades en el ratón mutante Doublefoot son resultados predichos de un mecanismo de tipo Turing. [ 39 ]
  • La reducción progresiva de los genes Hox distales en un contexto de deficiencia de Gli3 da como resultado una polidactilia cada vez más severa, que muestra dedos más delgados y densamente empaquetados, lo que sugiere (con la ayuda de modelos computacionales) que la dosis de genes Hox distales modula el período o la longitud de onda de los dedos especificados por un mecanismo de tipo Turing. [ 40 ]

Patrones craneocaudales

Señales tempranas que definen los ejes craneocaudal y proximodistal en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados.
Señales tempranas que definen los ejes craneocaudal (anteroposterior) y proximodistal en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados.

En 1957, el descubrimiento de la zona de actividad polarizante (ZPA) en el brote de la extremidad proporcionó un modelo para comprender la actividad de patrón por la acción de un gradiente morfogenético de sonic hedgehog (Shh). [ 41 ] Shh se reconoce como un potenciador específico de la extremidad. [ 42 ] Shh es suficiente y necesario para crear la ZPA y especificar el patrón craneocaudal en la extremidad distal (Shh no es necesario para la polaridad del estilopodio). Shh se activa en la parte posterior a través de la expresión temprana de los genes Hoxd, la expresión de Hoxb8 y la expresión de dHAND. Shh se mantiene en la parte posterior a través de un bucle de retroalimentación entre la ZPA y el AER. Shh induce al AER a producir FGF4 y FGF8 que mantienen la expresión de Shh.

Los dígitos 3, 4 y 5 están determinados por un gradiente temporal de Shh. El dígito 2 está determinado por una forma difusible de largo alcance de Shh y el dígito 1 no requiere Shh. Shh escinde el complejo represor transcripcional Ci/Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador que activa la transcripción de los genes HoxD a lo largo del eje craneocaudal. La pérdida del represor Gli3 conduce a la formación de dígitos genéricos (no individualizados) en cantidades adicionales. [ 43 ]

Patrón dorsoventral

La formación del patrón dorsoventral está mediada por señales de Wnt7a en el ectodermo suprayacente, no en el mesodermo. Wnt7a es necesario y suficiente para dorsalizar la extremidad. Wnt7a también influye en la orientación craneocaudal , y su pérdida provoca que la parte dorsal de las extremidades se convierta en la ventral, causando la ausencia de los dedos posteriores. La reposición de las señales de Wnt7a corrige este defecto. Wnt7a también es necesario para mantener la expresión de Shh.

Wnt7a también provoca la expresión de Lmx1b, un gen homeobox LIM (y, por lo tanto, un factor de transcripción ). Lmx1b participa en la dorsalización de la extremidad, lo cual se demostró al eliminar el gen Lmx1b en ratones. [ 44 ] Los ratones que carecían de Lmx1b desarrollaron piel ventral en ambos lados de sus patas. Existen otros factores que se cree que controlan el patrón dorsoventral; Engrailed-1 reprime el efecto dorsalizador de Wnt7a en la cara ventral de las extremidades. [ 45 ]

Véase también

Referencias

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