DACH1

El homólogo 1 del Dachshund , también conocido como DACH1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DACH1 . ^{[5] [6] [7]} Se ha demostrado que DACH1 interactúa con Ubc9 , ^[8] Smad4, ^[9] y NCoR. ^{[9] [10]}

Este gen codificador de proteínas tiene una proteína de 760 aminoácidos y un peso molecular observado de 52 kDa. El factor de transcripción 1 de la familia Dachshund está codificado por el gen DACH, que abarca 400 kDa y está codificado por 12 exones . Este gen se encuentra, en humanos, en el cromosoma 13 (13q22). Codifica una proteína asociada a la cromatina que se asocia con otros factores de transcripción que se unen al ADN para regular la expresión génica, ^{[9] [11] [12] [ 10] [13] [14]} la traducción del ARNm, ^[15] la unión del coactivador, ^[16] y la determinación del destino celular durante el desarrollo. ^{[17] [18]}

Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. Se han descrito cuatro transcripciones empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen. El ARNm de DACH1 se detectó en múltiples tejidos humanos, incluidos el riñón y el corazón . Dach1 se encuentra en los grupos nucleares y citoplasmáticos y se considera un factor de determinación del destino celular. ^{[17] [18]} El dominio Dachshund 1 (DD1, también conocido como Box-N) tiene una estructura familiar de hélice-giro-hélice predicha . La estructura cristalina de rayos X del Box-N DACH1 humano ilustra que la proteína DACH1 contiene un dominio que se conserva con los prooncogenes ski/sno oncogenes , que forman una estructura α/β similar a la que se encuentra en el subgrupo de hélice alada/cabeza de horquilla de las proteínas de unión al ADN . ^[14] Esta proteína se expresa ampliamente en la médula ósea , el cerebro, el colon, los ojos, el corazón, los riñones, los leucocitos , el hígado, los pulmones, el páncreas, la glándula pineal , la placenta, la próstata, la retina, el músculo esquelético, el intestino delgado, los preosteoblastos/estromas y el bazo. ^{[10] [19] [20]}

La DACH1 se modifica por fosforilación, ^[15] acetilación, ^[21] y SUMOYlación. ^[22] La acetilación de Dach1 determina la unión al supresor tumoral p53 y, por lo tanto, regula un subconjunto de funciones de p53 involucradas en la restricción de células madre y la inhibición de la proliferación celular. ^[21] La SUMOYlación de DACH regula la unión de HDAC. ^[23] La fosforilación de Dach1 contribuye a la unión de YB-1, la distribución subcelular y la inducción de EMT a través de la traducción de genes reguladores de EMT. ^[15]

Dach1 es similar al gen dac de D. melanogaster , que codifica un factor nuclear esencial para determinar el destino de las células en los ojos, las patas y el sistema nervioso de la mosca. ^[6] Dach es un miembro de la familia de genes Ski y está involucrado en el desarrollo de los ojos y los organismos. ^{[18] [25]} Los ratones con deleción de Dach1 presentan una muerte postnatal temprana, aunque no se detectaron defectos de desarrollo en ningún sistema orgánico examinado, incluidos los riñones. DACH1 juega un papel importante en este precursor de la proliferación celular en la retina y la pituitaria . ^{[7] [17] [26]}

La proteína DACH1 es capaz de prevenir la proliferación de células cancerosas (pulmón, mama, próstata ^{[11] [12] [10] [13] [14]} ) y funciona como represor de la actividad del receptor de estrógeno en células de cáncer de mama. ^{[11] [13]}

DACH1 lleva a cabo la función transcripcional a través de la interacción con factores de transcripción, incluyendo c-Jun, ^[11] el receptor de estrógeno alfa, ^[13] el receptor de andrógenos, ^[10] y el aparato de transcripción basal a través de la unión a la proteína cointegradora CA150. Curiosamente, DACH1 se unió selectivamente al dominio delta de c-Jun, que se sabía que interactuaba con un represor celular endógeno. DACH1 se une directamente con una secuencia de ADN similar a Forkhead para restringir las señales oncogénicas de un subconjunto de proteínas FKHR. ^[14] Dach1 gobierna la traducción de ARNm de una firma de EMT ^[15] y gobierna la transcripción de Snail1. ^[15]

DACH1 inhibe la migración de células endoteliales vasculares, ^{[23] [27]} fibroblastos ^[28] y células epiteliales de próstata ^[27] donde DACH1 mantiene la persistencia de la direccionalidad migratoria a través de señales heterotípicas.

Se ha implicado a DACH1 en la supresión del crecimiento tumoral y se ha propuesto como un posible supresor tumoral, aunque hasta la fecha no se ha publicado ninguna evidencia formal in vivo. La evidencia de apoyo incluye el hallazgo de que la expresión de Dach1 se reduce en neoplasias malignas humanas, incluidos los tumores de mama ^{[26] [15]} , pulmón ^[12] , próstata ^[10] y cerebro. ^[29] DACH1 inhibe la expresión de ciclina D1 y, por lo tanto, reduce el crecimiento celular de la línea celular de cáncer de mama. ^[28] Las células normales y algunas células de cáncer de mama tienen receptores que se unen al estrógeno y la progesterona . Estas dos hormonas a menudo promueven el crecimiento de las células de cáncer de mama. Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama son ERa+ , la expresión de DACH1 disminuye cuando el cáncer es más invasivo y el nivel de estrógeno es alto. ^[13]

La hipodisplasia renal (RHD) se caracteriza por riñones pequeños y/o desorganizados luego de una organogénesis anormal. Se produjeron mutaciones dobles homocigóticas sin sentido de DACH1 y BMP4 en un paciente con displasia quística bilateral. ^[30] El análisis funcional de la mutación DACH1 (p.R684C) demostró una supresión mejorada de la vía TGF-β. Dach1 se expresa en gran medida en el podocito adulto , con transcripciones que muestran un enriquecimiento aproximado de diez veces en comparación con la corteza renal total . También se expresa más ampliamente en el riñón en desarrollo temprano, pero nuevamente incluye la expresión definida del podocito.

La abundancia de DACH1 en los hepatocitos de pacientes obesos aumenta. Dach1 promueve la resistencia a la insulina hepática a través de la exclusión nuclear de HDAC4. ^[23]