Morfógeno

Un morfógeno es una molécula de señalización que contribuye a la morfogénesis y la formación de patrones , procesos clave en la biología del desarrollo . ^{[ 1 ]} Los morfógenos ayudan a organizar los tejidos mediante la creación de diferencias espaciales y temporales en la actividad de señalización. Generalmente se definen como señales que generan respuestas celulares distintas en una población de células. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Estas respuestas dependen de varios factores, incluyendo la concentración de la señal y la duración de la exposición. También están influenciadas por el contexto tisular y las redes reguladoras génicas locales, que afectan la forma en que las células interpretan la señal. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

La distribución de morfógenos puede surgir a través de múltiples mecanismos. La difusión puede generar gradientes de concentración simples y estáticos, característicos del modelo clásico. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Sin embargo, también pueden ocurrir patrones de distribución más complejos. Mecanismos como el transporte activo , la señalización mediada por citonemas , las vesículas extracelulares y la señalización de relevo contribuyen a la formación de gradientes dinámicos o espacialmente complejos. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Las diferencias espaciales en la señalización de morfógenos interactúan con bucles de retroalimentación, mecánica tisular y redes reguladoras de genes . En conjunto, estos procesos ayudan a determinar el destino celular durante el desarrollo. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Los morfógenos desempeñan un papel central en la formación de patrones tisulares y planes corporales, lo que los hace importantes también en la biología evolutiva del desarrollo (evo-devo). ^{[ 1 ]}

El término fue acuñado por Alan Turing en el artículo " La base química de la morfogénesis ", donde predijo un mecanismo químico para la formación de patrones biológicos , ^{[ 6 ]} décadas antes de que se demostrara la formación de tales patrones. ^{[ 7 ]}

El concepto de morfógeno tiene una larga historia en la biología del desarrollo, que se remonta al trabajo del pionero genetista de la Drosophila (mosca de la fruta) , Thomas Hunt Morgan , a principios del siglo XX. Lewis Wolpert perfeccionó el concepto de morfógeno en la década de 1960 con el modelo de la bandera francesa , que describía cómo un morfógeno podía subdividir un tejido en dominios de diferente expresión de genes diana (correspondientes a los colores de la bandera francesa). Este modelo fue defendido por el destacado biólogo de la Drosophila , Peter Lawrence . Christiane Nüsslein-Volhard fue la primera en identificar un morfógeno, Bicoid , uno de los factores de transcripción presentes en un gradiente en el embrión sincitial de la Drosophila . Fue galardonada con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1995 por su trabajo que explicaba la embriología morfogenética de la mosca de la fruta común. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Los grupos liderados por Gary Struhl y Stephen Cohen demostraron entonces que una proteína de señalización secretada, decapentaplegic (el homólogo de Drosophila del factor de crecimiento transformante beta ), actuaba como un morfógeno durante las últimas etapas del desarrollo de Drosophila .

Durante el desarrollo temprano, la señalización de morfógenos ayuda a organizar el destino celular al generar diferencias en la expresión génica entre los tejidos. Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar cómo surge este patrón espacial. Los primeros trabajos se centraron en el modelo clásico, también conocido como el modelo de la bandera francesa , pero investigaciones posteriores han ampliado esta perspectiva. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

En los modelos clásicos, los morfógenos proporcionan información espacial al formar un gradiente de concentración que subdivide un campo de células induciendo o manteniendo la expresión de diferentes genes diana en distintos umbrales de concentración. ^{[ 1 ]} Así, las células alejadas de la fuente del morfógeno reciben niveles bajos de la señal y expresan solo genes diana de bajo umbral . Por el contrario, las células cercanas a la fuente reciben niveles más altos y expresan genes diana tanto de bajo como de alto umbral. Como consecuencia de las diferentes combinaciones de expresión de genes diana, surgen distintos tipos celulares. De esta forma, el campo de células se subdivide según su posición relativa a la fuente del morfógeno. El modelo basado en gradientes se ha utilizado tradicionalmente para explicar cómo se puede generar la diversidad de tipos celulares en el desarrollo embrionario de los animales. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Algunos de los morfógenos más antiguos y mejor estudiados son los factores de transcripción en embriones tempranos de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), donde las proteínas se difunden a través de un citoplasma compartido antes de que las células se formen completamente. ^{[ 1 ]} Sin embargo, en la mayoría de los demás sistemas, los morfógenos son proteínas de señalización secretadas que actúan entre células a través de vías como Hedgehog , Wnt , BMP y Nodal . ^{[ 2 ]}

Aunque el modelo clásico de gradiente ha sido muy influyente, muchos sistemas de desarrollo utilizan mecanismos adicionales o alternativos. La distribución de morfógenos puede implicar transporte activo , señalización mediada por citonemas , vesículas extracelulares o señalización de relevo entre células. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Las células también interpretan señales basándose en el tiempo de exposición, bucles de retroalimentación, redes reguladoras de genes y propiedades mecánicas de los tejidos. ^{[ 2 ]} Algunos de estos mecanismos, como el transporte basado en citonemas , la señalización mediada por vesículas y la integración de fuerzas mecánicas, siguen siendo áreas activas de investigación. ^{[ 4 ]} Existe un debate en curso sobre su amplia aplicación y su interacción con los modelos clásicos basados ​​en gradientes. Como resultado, la comprensión actual de la señalización de morfógenos refleja una combinación de principios bien establecidos y modelos emergentes.

Un morfógeno se propaga desde una fuente localizada y forma un gradiente de concentración a través de un tejido en desarrollo. ^{[ 12 ]} En biología del desarrollo, el término «morfógeno» se utiliza rigurosamente para referirse a una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células (no mediante inducción en serie) para producir respuestas celulares específicas que dependen de la concentración del morfógeno. Esta definición se refiere al mecanismo, no a ninguna fórmula química específica, por lo que compuestos simples como el ácido retinoico (el metabolito activo del retinol o vitamina A ) también pueden actuar como morfógenos. El modelo no es universalmente aceptado debido a problemas específicos con el establecimiento de un gradiente en el tejido descrito en el modelo de la bandera francesa ^{[ 13 ]} y a trabajos posteriores que muestran que el gradiente de morfógeno del embrión de Drosophila es más complejo de lo que indicaría el modelo de gradiente simple. ^{[ 14 ]}

Entre los morfógenos propuestos en mamíferos se incluyen el ácido retinoico , Sonic hedgehog ( SHH ), el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β )/proteína morfogenética ósea ( BMP ) y Wnt / beta-catenina . ^{[ 15 ] [ 16 ]} Los morfógenos en Drosophila incluyen decapentaplegic y hedgehog . ^{[ 15 ]}

Durante el desarrollo, el ácido retinoico , un metabolito de la vitamina A , se utiliza para estimular el crecimiento del extremo posterior del organismo. ^{[ 17 ]} El ácido retinoico se une a los receptores de ácido retinoico que actúan como factores de transcripción para regular la expresión de los genes Hox . La exposición de los embriones a retinoides exógenos , especialmente en el primer trimestre, produce defectos congénitos debido a la desregulación de la expresión génica. ^{[ 16 ]}

Los miembros de la familia TGF-β participan en la formación del patrón dorsoventral y de algunos órganos . La unión de TGF-β a los receptores TGF beta de tipo II recluta receptores de tipo I, lo que provoca la transfosforilación de estos últimos. Los receptores de tipo I activan las proteínas Smad, que a su vez actúan como factores de transcripción que regulan la transcripción génica. ^{[ 16 ]}

Sonic hedgehog (SHH) es un morfógeno esencial para la formación temprana de patrones en el embrión en desarrollo. SHH se une al receptor Patched , que, en ausencia de SHH, inhibe el receptor Smoothened . La activación de Smoothened provoca la translocación de Gli1 , Gli2 y Gli3 al núcleo, donde activan genes diana como PTCH1 y Engrailed . ^{[ 16 ]}

Drosophila melanogaster posee un sistema de desarrollo inusual, en el que las primeras trece divisiones celulares del embrión ocurren dentro de un sincitio antes de la celularización. Esencialmente, el embrión permanece como una sola célula con más de 8000 núcleos espaciados uniformemente cerca de la membrana hasta la decimocuarta división celular, cuando se forman surcos de membrana independientes entre los núcleos, separándolos en células independientes. Como resultado, en los embriones de mosca, factores de transcripción como Bicoid o Hunchback pueden actuar como morfógenos, ya que pueden difundirse libremente entre los núcleos para producir gradientes suaves de concentración sin depender de mecanismos de señalización intercelular especializados. Aunque existe cierta evidencia de que factores de transcripción homeobox similares a estos pueden atravesar directamente las membranas celulares, ^{[ 18 ]} no se cree que este mecanismo contribuya significativamente a la morfogénesis en sistemas celularizados.

En la mayoría de los sistemas de desarrollo, como los embriones humanos o el desarrollo posterior de la mosca de la fruta (Drosophila ), los sincitios ocurren con poca frecuencia (como en el músculo esquelético), y los morfógenos son generalmente proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se unen a los dominios extracelulares de las proteínas receptoras transmembrana , que utilizan un complejo proceso de transducción de señales para comunicar el nivel de morfógeno al núcleo. Los objetivos nucleares de las vías de transducción de señales suelen ser factores de transcripción, cuya actividad se regula de manera que refleja el nivel de morfógeno recibido en la superficie celular. Por lo tanto, los morfógenos secretados actúan para generar gradientes de actividad de factores de transcripción, similares a los que se generan en el embrión sincitial de Drosophila .

Los genes diana específicos responden a diferentes umbrales de actividad morfogenética. La expresión de estos genes está controlada por segmentos de ADN denominados « potenciadores », a los que se unen directamente los factores de transcripción . Una vez unidos, los factores de transcripción estimulan o inhiben la transcripción del gen, controlando así el nivel de expresión de su producto (generalmente una proteína). Los genes diana de «bajo umbral» requieren solo niveles bajos de actividad morfogenética para su regulación y presentan potenciadores con numerosos sitios de unión de alta afinidad para el factor de transcripción. Los genes diana de «alto umbral» tienen relativamente menos sitios de unión o sitios de unión de baja afinidad, lo que requiere niveles mucho mayores de actividad del factor de transcripción para su regulación.

El mecanismo general mediante el cual funciona el modelo morfógeno puede explicar la subdivisión de los tejidos en patrones de distintos tipos celulares, suponiendo que sea posible crear y mantener un gradiente. Sin embargo, el modelo morfógeno se suele invocar para otras actividades, como el control del crecimiento del tejido o la orientación de la polaridad de las células dentro del mismo (por ejemplo, los pelos del antebrazo apuntan en una dirección), que no pueden explicarse mediante este modelo.

El papel organizador que desempeñan los morfógenos durante el desarrollo animal fue reconocido en la denominación de un nuevo género de escarabajos, Morphogenia , en 2014. La especie tipo, Morphogenia struhli , fue nombrada en honor a Gary Struhl, el biólogo del desarrollo estadounidense que fue fundamental para demostrar que los genes decapentaplegic y wingless codifican proteínas que funcionan como morfógenos durante el desarrollo de Drosophila . ^{[ 19 ]}