GLI1

La proteína de dedo de zinc GLI1, también conocida como oncogén asociado al glioma, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GLI1 . Fue aislada originalmente de células de glioblastoma humano. ^{[ 5 ]}

Las proteínas Gli son efectoras de la señalización Hedgehog (Hh) y se ha demostrado que participan en la determinación del destino celular , la proliferación y la organización en muchos tipos celulares y la mayoría de los órganos durante el desarrollo embrionario . ^{[ 6 ]} En la médula espinal en desarrollo, los genes diana de las proteínas Gli, que son factores de transcripción, se organizan en una compleja red de regulación génica que traduce el gradiente de concentración extracelular de Sonic hedgehog en diferentes destinos celulares a lo largo del eje dorsoventral. ^{[ 7 ]}

Los factores de transcripción Gli activan/inhiben la transcripción uniéndose a genes sensibles a Gli e interactuando con el complejo de transcripción. Los factores de transcripción Gli poseen dominios de dedos de zinc de unión al ADN que se unen a secuencias consenso en sus genes diana para iniciar o suprimir la transcripción. ^{[ 8 ]} Yoon ^{[ 9 ]} demostró que la mutación del dominio de dedos de zinc de Gli inhibía el efecto de las proteínas, probando su función como factor de transcripción. Las proteínas Gli tienen una región de 18 aminoácidos altamente similar al dominio de activación de la proteína viral del herpes simple 16 de hélice alfa. Este dominio contiene un elemento de reconocimiento consenso para el factor TAFII31 asociado a la proteína de unión a la caja TATA de TFIID humana. ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que otras proteínas, como Missing in Metastasis (MIM/BEG4), potencian los efectos de los factores de transcripción Gli en la transcripción de genes diana. Se ha demostrado que Gli y MIM actúan sinérgicamente para inducir el crecimiento epidérmico y los injertos que sobreexpresan MIM + Gli1 muestran patrones de crecimiento similares a los injertos de Shh. ^{[ 10 ]}

Hay tres miembros de la familia; Gli1, Gli2 y Gli3, que son factores de transcripción que median la vía Hh. Los genes GLI1, GLI2 y GLI3 codifican factores de transcripción que contienen dominios de dedos de zinc C2-H2 en tándem conservados y una secuencia de enlace consenso de histidina / cisteína entre los dedos de zinc. Este motivo Gli está relacionado con los de Kruppel, que es un gen de segmentación de Drosophila de la clase gap. ^{[ 11 ]} En ratones transgénicos, el Gli1 mutante que carece de los dedos de zinc no induce objetivos de Sonic Hedgehog (Shh). ^{[ 12 ]} El segmento conservado de 9 aminoácidos conecta la histidina C-terminal de un dedo con la cisteína N-terminal del siguiente. La secuencia de aminoácidos consenso del dedo GLI es [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que el dominio de unión al ADN del dedo de zinc de las proteínas Gli1 y Gli2 se une al sitio de unión GLI consenso del ADN GACCACCCA. ^{[ 13 ]}

La regulación transcripcional de las proteínas Gli es específica de tejido para muchos objetivos. Por ejemplo, Gli1 en queratinocitos primarios regula positivamente FOXM1 ^{[ 14 ],} mientras que en células mesenquimales C3H10T1/2 se ha demostrado que regula positivamente el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGFRα ^{[ 15 ] .}

El gen humano Gli1 codifica un activador de la transcripción implicado en el desarrollo que es un oncogén conocido . ^{[ 9 ] [ 16 ]} Se ha descubierto que las regiones N-terminales de Gli1 reclutan complejos de histona deacetilasa a través de SuFu, que participan en el plegamiento del ADN en los cromosomas . ^{[ 17 ]} Esto puede regular negativamente la transcripción, lo que indica que Gli1 podría actuar como inhibidor transcripcional además de como activador. ^{[ 18 ]} La región promotora humana de GLI1 está regulada por una región 5' de 1,4 kb que incluye una secuencia flanqueante 5', un exón no traducido y 425 pb del primer intrón. Numerosas proteínas como Sp1, USF1, USF2 y Twist también participan en la regulación del promotor de Gli1. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Durante el desarrollo embrionario del ratón, la expresión de Gli1 se puede detectar en el mesodermo intestinal, el tubo neural ventral, la capa ependimaria de la médula espinal, el prosencéfalo, el mesencéfalo, el cerebelo y en los sitios de formación ósea endocondral. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} Algunos de los genes diana de Gli1 humano incluyen reguladores del ciclo celular y la apoptosis, como la ciclina D2 y la plakoglobina, respectivamente. ^{[ 25 ]} Gli1 también regula positivamente FoxM1 en el carcinoma basocelular (CBC). ^{[ 14 ]} La expresión de Gli1 también puede imitar la expresión de Shh en ciertos tipos celulares. ^{[ 26 ]}

GLI1 se aisló originalmente de un tumor de glioma y se ha encontrado que está regulado positivamente en muchos tumores, incluidos tumores musculares, cerebrales y de piel como el carcinoma basocelular (CBC). ^{[ 27 ]} Las alteraciones del número de copias de ADN que contribuyen a una mayor conversión de los oncogenes Gli1-3 en activadores transcripcionales por la vía de señalización Hedgehog están incluidas en un patrón de todo el genoma, que se encontró que estaba correlacionado con el resultado de un paciente con astrocitoma. ^{[ 28 ]} Shh y los genes Gli se expresan normalmente en los folículos pilosos , y los tumores de piel que expresan Gli1 pueden surgir de los folículos pilosos. El nivel de expresión de Gli1 se correlaciona con el grado tumoral en sarcomas de hueso y tejidos blandos . ^{[ 29 ]} Ratones y ranas transgénicos que sobreexpresan Gli1 desarrollan tumores similares al CBC, así como otras neoplasias derivadas del folículo piloso, como tricoepiteliomas, cilindromas y tricoblastomas. ^{[ 26 ] [ 30 ]} La expresión de Gli1 en la epidermis embrionaria de la rana da como resultado el desarrollo de tumores que expresan Gli1 endógeno. Esto sugiere que la sobreexpresión de Gli1 por sí sola probablemente sea suficiente para el desarrollo del tumor. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Por lo tanto, se predice que las mutaciones que conducen a la expresión de Gli1 en las células basales inducen la formación de carcinoma basocelular (CBC). ^{[ 26 ]}

Se ha demostrado que GLI1 interactúa con:

• SAP18 , ^{[ 32 ]}
• STK36 , ^{[ 33 ]}
• SUFU , ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} y
• ZIC1 . ^{[ 37 ]}

• Proteína Gli1+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.