Patched (Ptc) es un receptor de proteína transmembrana conservado de 12 pasos que desempeña una función reguladora negativa obligatoria en la vía de señalización Hedgehog en insectos y vertebrados. Patched es un gen esencial en la embriogénesis para la correcta segmentación del embrión de la mosca , cuyas mutaciones pueden ser letales para el embrión. Patched funciona como receptor de la proteína Hedgehog [ 1 ] y controla su distribución espacial, en parte mediante la endocitosis de la proteína Hedgehog unida, que posteriormente se dirige a la degradación lisosomal. [ 2 ]
Descubrimiento
Las mutaciones originales en el gen ptc fueron descubiertas en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster por los premios Nobel de 1995 Eric F. Wieschaus y Christiane Nusslein-Volhard y sus colegas, y el gen fue clonado independientemente en 1989 por Joan Hooper en el laboratorio de Matthew P. Scott , y por Philip Ingham y sus colegas.
Función en la señalización de Hedgehog
Patched forma parte de un mecanismo de retroalimentación negativa para la señalización Hedgehog que ayuda a modular el gradiente espacial de la actividad de señalización en los tejidos. En ausencia de Hedgehog, niveles bajos de Patched son suficientes para suprimir la actividad de la vía de transducción de señales. Cuando Hedgehog está presente, su porción de colesterol se une al dominio sensor de esteroles en Patched, lo que inhibe la actividad de Smoothened . Smoothened es un receptor acoplado a proteína G , la mayor parte del cual se almacena en vesículas unidas a la membrana dentro de la célula y aumenta en la superficie celular cuando Hedgehog está presente. Smoothened debe estar presente en la membrana celular para que se active la vía de señalización Hedgehog. Entre otros genes, la transcripción del gen Patched es inducida por la señalización Hedgehog, y la acumulación de la proteína Patched limita la señalización a través de la proteína Smoothened. Trabajos recientes implican al cilio en el tráfico intracelular de componentes de la señalización Hedgehog en células de vertebrados.
Papel en la enfermedad
Las proteínas Patched mutadas se han relacionado con varios tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma basocelular , el meduloblastoma y el rabdomiosarcoma . [ 3 ] Las mutaciones hereditarias en el homólogo humano de Patched, PTCH1, causan el síndrome de Gorlin autosómico dominante , que consiste en un crecimiento excesivo y una predisposición hereditaria al cáncer, incluyendo el carcinoma basocelular y el meduloblastoma. Los ratones con mutaciones en el gen PTCH1 también desarrollan meduloblastoma.
Referencias
- ↑ Ingham PW, Taylor AM, Nakano Y (1991). "Función del gen patched de Drosophila en la señalización posicional". Nature . 353 ( 6340): 184– 7. Bibcode : 1991Natur.353..184I . doi : 10.1038/353184a0 . PMID 1653906. S2CID 4361236 .
- ↑ Torroja C, Gorfinkiel N, Guerrero I (2004). "Patched controla el gradiente de Hedgehog mediante endocitosis de manera dependiente de la dinamina, pero esta internalización no desempeña un papel importante en la transducción de señales" . Development . 131 (10): 2395–408 . doi : 10.1242/dev.01102 . PMID 15102702 .
- ↑ Pasca di Magliano M, Hebrok M (2003). "Señalización Hedgehog en la formación y mantenimiento del cáncer". Nat. Rev. Cancer . 3 (12): 903– 11. doi : 10.1038/nrc1229 . PMID 14737121 . S2CID 34050826 .
- Genes en el cromosoma 9 humano
- Genes en el cromosoma 1 humano
- Vía de señalización Hedgehog
- Proteínas humanas
- Histopatología
- Genes y proteínas del desarrollo