Hispanopedia WikiLa farmacología del estradiol , un medicamento estrogénico y una hormona esteroide natural , abarca su farmacodinámica , farmacocinética y diversas vías de administración . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
El estradiol es un estrógeno natural y bioidéntico , o un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de estrógenos como el estradiol endógeno . [ 10 ] Debido a su actividad estrogénica, el estradiol tiene efectos antigonadotrópicos y puede inhibir la fertilidad y suprimir la producción de hormonas sexuales tanto en mujeres como en hombres. [ 13 ] [ 14 ] El estradiol difiere de los estrógenos no bioidénticos como los estrógenos conjugados y el etinilestradiol en varios aspectos, con implicaciones para la tolerabilidad y la seguridad . [ 10 ]
El estradiol puede tomarse por vía oral , colocándolo debajo de la lengua , como gel o parche que se aplica sobre la piel , por vía vaginal , mediante inyección intramuscular o en la grasa , o mediante el uso de un implante que se coloca en la grasa , entre otras vías. [ 10 ]
Rutas de administración
El estradiol puede tomarse por diversas vías de administración . [ 10 ] Estas incluyen oral , bucal , sublingual , intranasal , transdérmica ( geles , cremas , parches ), vaginal ( comprimidos , cremas, anillos , supositorios ), rectal , por inyección intramuscular o subcutánea (en aceite o acuosa ) y como implante subcutáneo . [ 10 ] La farmacocinética del estradiol, incluyendo su biodisponibilidad , metabolismo , vida media biológica y otros parámetros, difiere según la vía de administración. [ 10 ] Asimismo, la potencia del estradiol y sus efectos locales en ciertos tejidos , sobre todo en el hígado , también difieren según la vía de administración. [ 10 ] En particular, la vía oral está sujeta a un alto efecto de primer paso , lo que resulta en altos niveles de estradiol y los consiguientes efectos estrogénicos en el hígado y baja potencia debido al metabolismo hepático e intestinal de primer paso en metabolitos como la estrona y los conjugados de estrógeno . [ 10 ] Por el contrario, este no es el caso para las vías parenterales (no orales), que evitan los intestinos y el hígado. [ 10 ]
Diferentes vías y dosis de estradiol pueden lograr niveles de estradiol circulante muy variables (ver la tabla a continuación). [ 10 ] Para fines de comparación con circunstancias fisiológicas normales, los niveles circulantes de estradiol del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas son 40 pg/mL en la fase folicular temprana, 250 pg/mL en la mitad del ciclo y 100 pg/mL durante la fase lútea media. [ 15 ] Los niveles integrados promedio de estradiol circulante en mujeres premenopáusicas a lo largo de todo el ciclo menstrual están en el rango de 80 a 150 pg/mL, según algunas fuentes. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] En mujeres posmenopáusicas, los niveles circulantes de estradiol son inferiores a 15 pg/mL. [ 10 ] [ 15 ] Durante el embarazo humano normal , la producción de estrógeno aumenta progresivamente y se alcanzan niveles de estrógeno extremadamente altos. [ 19 ] Los niveles de estradiol varían de 1.000 a 40.000 pg/mL durante el embarazo, [ 20 ] son en promedio de 25.000 pg/mL al término y alcanzan niveles tan altos como 75.000 pg/mL en algunas mujeres. [ 21 ]
Administración oral
Absorción y biodisponibilidad
La biodisponibilidad oral del estradiol es muy baja. [ 2 ] [ 36 ] [ 37 ] Esto se debe a que el estradiol es poco soluble en agua , lo que limita su disolución y absorción , y además está sujeto a un metabolismo extenso durante el primer paso a través de los intestinos y el hígado . [ 3 ] [ 38 ] El estradiol se microniza y/o se conjuga con un éster , como en el valerato de estradiol o el acetato de estradiol , para mejorar su biodisponibilidad oral y potencia . [ 2 ] [ 36 ] [ 37 ] La micronización disminuye el tamaño de partícula de los cristales de estradiol y por lo tanto aumenta el área de superficie para la absorción, mejorando así la velocidad y el grado de absorción. [ 39 ] [ 3 ] [ 40 ] Además, hay una mejora en la estabilidad metabólica . [ 3 ] [ 40 ] El estradiol micronizado oral consiste en más del 80 % de partículas de estradiol micronizadas a un tamaño menor a 20 μm de diámetro, o a aproximadamente 1 a 3 μm en promedio. [ 41 ] [ 42 ] [ 40 ] [ 43 ] Todas las formulaciones orales de estradiol disponibles en la actualidad están micronizadas, [ 36 ] y los comprimidos orales de valerato de estradiol también parecen estar micronizados. [ 44 ]
El estradiol oral no micronizado y el estradiol oral micronizado no parecen haber sido comparados directamente en un estudio. [ 45 ] [ 42 ] [ 46 ] [ 47 ] Sin embargo, ambos han sido evaluados de forma independiente y se ha encontrado que producen efectos estrogénicos significativos. [ 45 ] [ 42 ] [ 46 ] [ 48 ] Se ha encontrado que la micronización de otros esteroides poco solubles en agua , como la espironolactona y el acetato de noretisterona, aumenta su potencia varias veces. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] En consecuencia, los estudios sobre la cantidad de estradiol oral necesaria para la proliferación endometrial en mujeres han informado una dosis total de 60 mg para el estradiol micronizado [ 54 ] en relación con 120 a 300 mg o más para el estradiol no micronizado. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] Por lo tanto, se ha dicho que la micronización mejora sustancialmente la potencia del estradiol oral. [ 40 ]
Un estudio comparó diferentes tamaños de partículas de estradiol micronizado oral. [ 38 ] [ 58 ] [ 59 ] Se encontró que una preparación con las partículas más pequeñas (principalmente <0,6 μm) tenía la absorción más rápida y la mayor biodisponibilidad. [ 38 ] [ 59 ] Sin embargo, se observó un pico pronunciado en los niveles de estradiol, sin un aumento concomitante en los niveles de estrona, durante las primeras 2 horas con este tamaño de partícula. [ 38 ] [ 59 ] Se sugirió que las partículas de estradiol más pequeñas podrían haber sido absorbidas por el sistema linfático , evitando parcialmente el metabolismo de primer paso y resultando en niveles iniciales de estradiol muy altos. [ 38 ] Se encontró que las preparaciones con tamaños de partícula más grandes (principalmente <3,5 μm y <20 μm) se absorbían más lentamente, sin un pico inicial pronunciado en los niveles de estradiol. [ 38 ] [ 59 ] Los niveles de estradiol fueron más uniformes y similares a los niveles fisiológicos con estos tamaños de partículas. [ 38 ] [ 59 ] Las diferencias en los niveles de estradiol del área bajo la curva con los diferentes tamaños de partículas fueron relativamente pequeñas. [ 38 ] Por lo tanto, la micronización puede mejorar la absorción, pero no necesariamente mejora el efecto terapéutico. [ 59 ]
El estradiol micronizado se absorbe rápida y completamente con la administración oral. [ 3 ] [ 12 ] Esto es cierto para dosis orales de 2 mg y 4 mg, pero se encontró que la absorción era incompleta para una dosis oral de 8 mg. [ 3 ] [ 60 ] Esta dosis mostró el 76% de la biodisponibilidad esperada según la proporcionalidad de la dosis y los niveles del área bajo la curva, lo que indica una pequeña desviación de la linealidad. [ 3 ] [ 60 ] La biodisponibilidad absoluta del estradiol micronizado oral es aproximadamente del 5%, con un rango posible del 0,1% al 12%. [ 1 ] [ 2 ] [ 59 ] Por lo tanto, la biodisponibilidad del estradiol oral es muy baja incluso con la micronización. [ 59 ] Hay una alta variabilidad interindividual en los niveles de estradiol alcanzados con el estradiol oral, que probablemente esté relacionada con el alto efecto de primer paso. [ 12 ] Se ha informado que esta variación está en el rango de 28 a 127%, o aproximadamente 4,6 veces la diferencia máxima en los niveles entre individuos, en términos de los niveles medios del área bajo la curva de estradiol. [ 12 ]
En mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que una dosis de 1 mg/día de estradiol micronizado oral produce concentraciones circulantes de 30 a 50 pg/mL de estradiol y de 150 a 300 pg/mL de estrona, mientras que una dosis de 2 mg/día ha resultado en niveles circulantes de 50 a 180 pg/mL de estradiol y de 300 a 850 pg/mL de estrona. [ 15 ] Un estudio de estradiol micronizado oral en mujeres transgénero encontró que los niveles medios de estradiol en un rango de dosis de 1 a 8 mg/día fueron de aproximadamente 50 pg/mL a 1 mg/día, 100 pg/mL a 4 mg/día y 150 pg/mL a 8 mg/día, con un amplio grado de variación. [ 61 ] En otro estudio, los niveles medios de estradiol en estado estacionario con 4 mg/día y 6 mg/día de estradiol micronizado oral fueron aproximadamente 180 pg/mL y 265 pg/mL, respectivamente. [ 62 ] Un estudio que utilizó dosis altas a muy altas de estradiol micronizado oral en mujeres posmenopáusicas encontró que los niveles de estradiol en estado estacionario con 6 mg/día fueron de aproximadamente 300 pg/mL y con 30 mg/día fueron de aproximadamente 2400 pg/mL. [ 63 ]
El valerato de estradiol se hidroliza rápidamente en estradiol en los intestinos. [ 10 ] [ 64 ] [ 65 ] Por esta razón, el estradiol oral y el valerato de estradiol oral tienen farmacocinéticas muy similares. [ 10 ] [ 64 ] [ 65 ] Debido a la presencia de su éster de ácido valérico y a las diferencias en el peso molecular , el valerato de estradiol contiene aproximadamente el 76% de la misma cantidad de estradiol en peso. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Como resultado, 2 mg de valerato de estradiol oral producen niveles de estradiol equivalentes a aproximadamente 1,5 mg de estradiol oral. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]
Metabolismo y eliminación
Cuando se toma por vía oral, aproximadamente el 95% de una dosis de estradiol se metaboliza en los intestinos y el hígado en estrona y conjugados de estrógeno como sulfato de estrona , glucurónido de estrona y sulfato de estradiol , entre otros, antes de entrar en la circulación. [ 3 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] Como resultado, los niveles circulantes de estrona y conjugados de estrógeno se elevan marcadamente, de una manera altamente no fisiológica, con estradiol oral. [ 88 ] [ 91 ] Mientras que la proporción de estradiol circulante a estrona es de aproximadamente 1:1 en mujeres premenopáusicas y con estradiol transdérmico, el estradiol oral produce una proporción de aproximadamente 1:5 en promedio y tan alta como 1:20 en algunas mujeres. [ 1 ] [ 10 ] [ 92 ] [ 60 ] Además, mientras que los niveles de estradiol con dosis de reemplazo menopáusico de estradiol oral están en el rango de la fase folicular del ciclo menstrual normal , los niveles de estrona se asemejan a los del primer trimestre del embarazo . [ 93 ] [ 94 ] Además, mientras que los niveles fisiológicos normales de sulfato de estrona son de 10 a 25 veces más altos que los de estradiol y estrona en mujeres premenopáusicas, [ 95 ] los niveles de sulfato de estrona con estradiol oral son de 8 a 20 veces más altos que los niveles normales de sulfato de estrona premenopáusicos o posmenopáusicos. [ 91 ] [ 96 ] [ 97 ] Un estudio encontró que los niveles de sulfato de estrona eran 200 veces más altos que los niveles de estradiol con 2 mg/día de estradiol micronizado oral o valerato de estradiol oral, y los niveles de sulfato de estrona pueden alcanzar concentraciones hasta casi 1000 veces más altas que el estradiol en algunos casos. [ 10 ] [ 12 ] A diferencia del estradiol oral, debido a la falta del primer paso, no se produce un exceso en los niveles de estrona y conjugados de estrógeno con el estradiol transdérmico u otras vías parenterales de estradiol. [ 88 ] [ 91 ]
La transformación del estradiol en estrona y conjugados de estrógeno es reversible . [ 10 ] Por lo tanto, estos metabolitos pueden reconvertirse en estradiol. [ 10 ] Alrededor del 15% del estradiol administrado por vía oral se transforma en estrona y el 65% en sulfato de estrona. [ 12 ] Alrededor del 5% de la estrona y el 1,4% del sulfato de estrona se reconvierten en estradiol. [ 12 ] Un 21% adicional de sulfato de estrona se convierte en estrona, mientras que la transformación de estrona en sulfato de estrona es aproximadamente del 54%. [ 12 ] La interconversión entre estradiol y estrona está mediada por 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17β-HSD), [ 12 ] mientras que la conversión de estrona en sulfato de estrona está mediada por estrógeno sulfotransferasas (EST) y la transformación de sulfato de estrona en estrona por esteroide sulfatasa (STS). [ 98 ] [ 99 ] Las tasas de depuración metabólica y, por lo tanto, las vidas medias sanguíneas de los conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona son mucho más largas que las del estradiol y la estrona. [ 10 ] [ 12 ] [ 91 ] Los conjugados de estrógeno, principalmente el sulfato de estrona, sirven como un gran reservorio circulante para el estradiol y, debido a esto, funcionan para extender en gran medida la vida media biológica del estradiol oral. [ 10 ] [ 12 ] Por lo tanto, la vida media biológica del estradiol oral es un parámetro compuesto que depende de la interconversión entre el estradiol y los conjugados de estrógeno, así como de la recirculación enterohepática . [ 12 ] Mientras que la vida media biológica del estradiol administrado por inyección intravenosa es de aproximadamente 0,5 a 2 horas, la vida media biológica del estradiol oral tiene un rango de 13 a 20 horas debido al gran y duradero reservorio de conjugados de estrógeno que se forma durante el metabolismo de primer paso y que sirve para reponer continuamente los niveles circulantes de estradiol. [ 12 ] [ 10 ] [ 9 ]
Efecto de primer paso y diferencias con otras rutas
El efecto de primer paso que se produce con el estradiol oral da lugar a niveles inusualmente altos de estrona y conjugados de estrógeno en la circulación, así como de estradiol en el hígado. [ 10 ] Estas propiedades únicas del estradiol oral dan lugar a una serie de diferencias farmacológicas con respecto a otras vías de administración de estradiol. [ 10 ]
Los altos niveles de estrona y conjugados de estrógeno que se producen con el estradiol oral plantean la cuestión de la importancia farmacodinámica de estos metabolitos. [ 10 ] Sin embargo, a diferencia del estradiol, la estrona tiene una actividad estrogénica muy baja. [ 10 ] [ 100 ] [ 101 ] Se ha informado que las afinidades de la estrona por los ER humanos y su actividad estrogénica son aproximadamente del 3 al 4% de las del estradiol. [ 10 ] Además, a diferencia del estradiol y el estriol , la estrona no se acumula en los tejidos diana. [ 10 ] Debido a que la estrona puede transformarse en estradiol, la mayor parte de su actividad in vivo se debe en realidad a la conversión en estradiol. [ 10 ] De acuerdo con esto, se ha encontrado que las dosis de estradiol oral y transdérmico que logran niveles similares de estradiol, a pesar de los niveles marcadamente elevados de estrona con estradiol oral pero no con estradiol transdérmico, poseen una potencia equivalente y no significativamente diferente en términos de medidas clínicas que incluyen la supresión de los niveles de LH y FSH, la inhibición de la resorción ósea y el alivio de los síntomas menopáusicos como los sofocos . [ 10 ] [ 88 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 96 ] [ 104 ] Además, se encontró que los niveles de estradiol se correlacionaban con estos efectos, mientras que los niveles de estrona no lo hacían. [ 88 ] [ 102 ] Estos hallazgos sugieren que la estrona contribuye muy poco o nada a la potencia estrogénica del estradiol, sin antagonizar tampoco la actividad estrogénica del estradiol. [ 10 ] [ 88 ] [ 102 ] [ 103 ] Esto contradice algunas investigaciones in vitro sin células que sugieren que altas concentraciones de estrona podrían antagonizar parcialmente las acciones del estradiol. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]
Por otro lado, algunos autores han sugerido que los altos niveles de estrona y/o conjugados de estrona con estradiol oral pueden resultar en niveles excesivos de estradiol en ciertos tejidos como las mamas y el endometrio , debido a la alta expresión en estos tejidos de las enzimas necesarias (17β-HSD y STS) necesarias para transformar estos metabolitos de nuevo en estradiol. [ 94 ] [ 91 ] [ 111 ] [ 112 ] De acuerdo con esto, se ha encontrado que los niveles circulantes de sulfato de estrona están asociados positivamente con la densidad mamaria en mujeres posmenopáusicas tratadas con estradiol oral, con una densidad mamaria 1,3% mayor observada por cada 1 ng/mL mayor nivel de sulfato de estrona. [ 113 ] [ 114 ] De manera similar, los niveles de estradiol, estrona y sulfato de estrona están fuertemente asociados con el riesgo de cáncer de mama en mujeres. [ 113 ] Los estudios preclínicos han demostrado que el sulfato de estrona, mediante su transformación local en estradiol, estimula el crecimiento de las células del cáncer de mama. [ 115 ] [ 116 ]
Debido al primer paso por el hígado, se producen niveles desproporcionados y suprafisiológicos de estrógenos localmente en el hígado con estradiol oral. [ 117 ] [ 12 ] Estos niveles son aproximadamente de 4 a 5 veces más altos que en la circulación, según las diferencias en la potencia estrogénica hepática del estradiol oral en relación con el estradiol transdérmico. [ 117 ] [ 10 ] Como resultado, se produce una señalización estrogénica anormalmente alta en el hígado con estradiol oral, y se producen diversos efectos no fisiológicos en la síntesis de proteínas hepáticas . [ 10 ] [ 12 ] Mediante la modulación de la síntesis de proteínas hepáticas, el estrógeno oral conjugado aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos , [ 118 ] aumenta los niveles circulantes de una variedad de proteínas de unión , incluyendo la globulina de unión a la tiroides (TBG), la globulina de unión al cortisol (CBG), la globulina de unión a la hormona sexual (SHBG), la proteína de unión a la hormona del crecimiento (GHBP), [ 119 ] las proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), [ 120 ] y la proteína de unión al cobre (CBP), [ 89 ] [ 121 ] suprime la producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) mediada por la hormona del crecimiento (GH), [ 122 ] [ 123 ] y produce cambios positivos en los lípidos sanguíneos , entre una variedad de otros efectos. [ 90 ] [ 124 ] [ 12 ] A diferencia del estradiol oral, el estradiol transdérmico tiene un impacto relativamente mínimo en la síntesis de proteínas hepáticas. [ 10 ] Por ejemplo, un estudio encontró que 1 mg/día de estradiol oral aumentó significativamente los niveles de SHBG en un 45%, mientras que 50 μg/día de estradiol transdérmico aumentaron los niveles de SHBG de forma no significativa en solo un 12%. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]
En la circulación, aproximadamente el 38% del estradiol está unido reversiblemente a la SHBG y el 60% está unido reversiblemente a la albúmina en mujeres en circunstancias fisiológicas normales, con un 2 a 3% del estradiol total circulando libre o no unido en cualquier momento dado. [ 3 ] [ 2 ] [ 1 ] Solo el estradiol que está libre o no unido puede entrar en las células diana y por lo tanto es biológicamente activo. [ 1 ] [ 12 ] : 249 [ 17 ] El aumento en los niveles de SHBG con estradiol oral (p. ej., +50%) puede resultar en un aumento clínicamente significativo en las fracciones de hormonas sexuales como el estradiol y la testosterona que están unidas a la SHBG, mientras que este no es el caso con las dosis clínicas típicas de estradiol transdérmico. [ 128 ] [ 17 ] El aumento en la fracción de estradiol unido a la SHBG resulta en una disminución significativa en el porcentaje de estradiol libre o no unido y por lo tanto bioactivo. [ 1 ] [ 17 ] Como resultado, la biodisponibilidad y potencia del estradiol oral pueden disminuir en cierta medida en relación con las vías parenterales de estradiol. [ 17 ] [ 1 ] Sin embargo, un estudio encontró que la fracción libre de estradiol era similar con dosis de estradiol oral y tópico que resultaron en niveles totales de estradiol equivalentes. [ 129 ]
Formulaciones orales experimentales
El decanoato de estradiol , el acetato de ciclooctilo de estradiol , el éter 3-sacarinilmetílico de estradiol y el EC508 (estradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonil)benzoil)- L -prolina)) son ésteres de estradiol y nuevas formas orales de estradiol que se han desarrollado con propiedades mejoradas, como una mayor biodisponibilidad y un efecto de primer paso reducido. [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] El decanoato de estradiol y el acetato de ciclooctilo de estradiol se estudiaron para su posible uso en la terapia hormonal menopáusica y las píldoras anticonceptivas, pero nunca se comercializaron . [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] EC508 se encuentra actualmente en desarrollo activo para su uso en la terapia hormonal menopáusica. [ 140 ] [ 141 ]
Gráficos
Niveles de estradiol tras una dosis oral única de 2, 4 u 8 mg de estradiol en mujeres premenopáusicas.
Niveles de estradiol y estrona tras una dosis única de 2 mg de estradiol oral en mujeres posmenopáusicas.
Niveles medios de estradiol durante el tratamiento con estradiol oral de 1 a 8 mg/día, solo o en combinación con 100 a 200 mg/día de espironolactona, en mujeres transgénero.
Porcentaje de cambio en los niveles de estradiol (E2), estrona (E1), LH y FSH durante un período de 24 horas después de una dosis única de 2 mg de estradiol oral en mujeres.
Niveles de estradiol, estrona y sulfato de estrona tras una dosis oral única de 2 mg de valerato de estradiol en mujeres posmenopáusicas.
Niveles de estradiol después de una dosis única de 2 mg de estradiol oral o 2 mg de valerato de estradiol oral y con la administración continua de 2 mg/día de estradiol oral o 2 mg/día de valerato de estradiol oral (en estado estable) en mujeres posmenopáusicas.
Administración bucal
Se ha estudiado el uso de estradiol por vía bucal . [ 10 ] [ 72 ] [ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] También se han realizado estudios preclínicos de estradiol bucal. [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] La administración bucal y sublingual de estradiol tiene características similares. [ 10 ]
La administración de una pastilla (troche) que contenía 0,25 mg de estradiol por vía bucal produjo niveles máximos de estradiol de aproximadamente 450 pg/mL a la hora posterior a la dosis en mujeres posmenopáusicas. [ 10 ] [ 142 ] Posteriormente, los niveles de estradiol disminuyeron a aproximadamente 60 pg/mL a las 4 horas posteriores a la dosis y a aproximadamente 15 pg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis. [ 10 ] [ 142 ] Con la administración continua dos veces al día de 0,25 mg de estradiol (0,5 mg/día en total) por vía bucal una vez cada 12 horas, los niveles máximos de estradiol en estado estacionario después de la última dosis fueron de aproximadamente 500 pg/mL. [ 10 ] [ 142 ]
Administración sublingüística
Los comprimidos de estradiol pueden tomarse por vía sublingual en lugar de oral. [ 10 ] [ 152 ] [ 153 ] Los comprimidos de estradiol no micronizado en dosis de 0,125, 0,25 y 1 mg se comercializaron anteriormente para su uso por vía sublingual bajo nombres comerciales como Diogynets, Estradiol Membrettes y Dimenformon en la década de 1950. [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] El estradiol no micronizado tiene poca solubilidad en agua , pero el estradiol micronizado se absorbe rápidamente por vía sublingual. [ 152 ] Todos los comprimidos orales de estradiol están micronizados, ya que esto mejora la eficiencia de la absorción de estradiol en el tracto gastrointestinal . [ 36 ] Del mismo modo, todos los comprimidos orales de valerato de estradiol parecen estar micronizados. [ 44 ] La vía sublingual es, en realidad, probablemente una combinación de administración sublingual y oral de estradiol debido a la deglución incidental de parte del estradiol. [ 95 ]
La absorción de estradiol sublingual puede atribuirse a la rica vascularización debajo de la lengua. [ 152 ] Con la administración sublingual de un comprimido oral de estradiol, la disolución completa del comprimido ocurre en pocos minutos y los niveles circulantes de estradiol comienzan a aumentar en 5 minutos. [ 152 ] Los niveles máximos de estradiol ocurren después de 30 a 60 minutos de la administración. [ 152 ] Después de esto, los niveles de estradiol caen bruscamente en 4 horas, seguido de una disminución más gradual en los niveles de estradiol y un retorno a las concentraciones basales en 24 horas. [ 152 ] El rápido aumento y la caída brusca de los niveles de estradiol con la administración sublingual de estradiol es análogo al caso de la inyección intravenosa y la administración intranasal de la hormona. [ 10 ] [ 12 ] [ 4 ]
La administración sublingual de medicamentos que están sujetos a un alto efecto de primer paso con la administración oral puede resultar en una mejor biodisponibilidad porque se evita el primer paso a través de los intestinos y el hígado . [ 152 ] Como resultado, se ha encontrado que el estradiol sublingual produce niveles de estradiol y una relación estradiol/estrona sustancialmente más altos que el estradiol oral. [ 10 ] [ 152 ] [ 159 ] Los niveles circulantes máximos de estradiol son hasta 10 veces más altos con la administración sublingual que con la administración oral, y la biodisponibilidad absoluta del estradiol es aproximadamente 5 veces mayor. [ 10 ] [ 152 ] Por otro lado, los niveles de estradiol caen rápidamente con la administración sublingual, mientras que permanecen elevados durante un período prolongado de tiempo con la administración oral. [ 10 ] [ 12 ] Esto se debe a la gran reserva circulante de conjugados de estrógeno hormonalmente inertes con vidas medias largas que se genera reversiblemente con estradiol oral durante el metabolismo de primer paso, que sirve como un reservorio resistente al metabolismo y de larga duración para la reconversión continua de nuevo en estradiol. [ 10 ] [ 12 ] También es responsable de las diferencias en las proporciones entre el estradiol sublingual y el estradiol oral en términos de niveles máximos de estradiol (10:1) alcanzados y biodisponibilidad absoluta (5:1). [ 10 ] [ 12 ] Un estudio en monos tití encontró que la biodisponibilidad del estradiol sublingual era el 10% de la del estradiol administrado por inyección intramuscular. [ 3 ]
Tras una dosis de estradiol sublingual, los niveles de estrona comienzan a aumentar de forma lenta pero progresiva en 10 minutos. [ 152 ] Los niveles de estrona superan a los de estradiol aproximadamente 2 horas después de la dosis y alcanzan un máximo a las 4 horas. [ 152 ] Se ha especulado que los altos niveles tardíos de estrona con el estradiol sublingual pueden deberse al abundante drenaje linfático en la región del cuello, lo que podría provocar que el estradiol sea absorbido por el sistema reticuloendotelial y posteriormente metabolizado en estrona. [ 152 ]
Se ha observado que la administración sublingual de una sola tableta de 0,25 mg de estradiol micronizado produce niveles máximos de 300 pg/mL de estradiol y 60 pg/mL de estrona en 1 hora. [ 10 ] Se encontró que una dosis más alta de 1 mg de estradiol resultaba en niveles máximos de 450 pg/mL de estradiol y 165 pg/mL de estrona, seguidos de una rápida disminución en los niveles de estradiol a 85 pg/mL en 3 horas. [ 10 ] Por el contrario, la disminución en los niveles de estrona fue mucho más lenta y alcanzó un nivel de 80 pg/mL después de 18 horas. [ 10 ] Se ha descubierto que una única administración de 4 mg de estradiol micronizado (dos comprimidos de Estrace de 2 mg) debajo de la lengua, considerada una dosis muy alta de estradiol sublingual, produce niveles máximos de estradiol de 1759 ± 704 pg/mL, con un rango de 634 a 2840 pg/mL, después de 1 hora en un grupo mixto de mujeres posmenopáusicas normotensas e hipertensas . [ 160 ] Una replicación de este estudio utilizando la misma dosis y protocolos midió niveles de estradiol de 2227 ± 1180 pg/mL para todo el grupo de mujeres, pero encontró que los niveles de estradiol entre los grupos normotensos e hipertensos eran significativamente diferentes en 1790 ± 869 pg/mL y 2664 ± 1490 pg/mL, respectivamente. [ 161 ] [ 162 ]
Aunque la administración sublingual de estradiol tiene una duración relativamente corta, el medicamento puede administrarse varias veces al día en dosis divididas para compensar esto. [ 10 ] [ 163 ] [ 164 ] Los estudios que utilizaron altas dosis de estradiol sublingual en el tratamiento de la depresión posparto grave han administrado una dosis de 1 mg de 3 a 8 veces al día. [ 165 ] [ 166 ] [ 163 ] [ 164 ] En un estudio, que administró una dosis total media de estradiol sublingual de 4,8 mg/día, los niveles de estradiol se mantuvieron elevados en aproximadamente 130 pg/mL en promedio por la mañana antes de la primera dosis del día. [ 165 ]
Los comprimidos orales de valerato de estradiol micronizado también pueden tomarse sublingualmente. [ 167 ] [ 168 ] La administración de 2 mg de comprimidos orales de valerato de estradiol micronizado (Progynova, Schering) sublingualmente 3 o 4 veces al día resultó en niveles circulantes de estradiol de aproximadamente 290 pg/mL a 460 pg/mL en mujeres premenopáusicas (no se indica el momento de las mediciones). [ 167 ] [ 168 ] Los niveles de estado estable de estradiol se alcanzaron en aproximadamente 5 o 6 días. [ 167 ] [ 168 ] Los niveles de progesterona , hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante se suprimieron considerablemente, y se previno la ovulación , así como los picos hormonales asociados a mitad del ciclo . [ 167 ] [ 168 ] El valerato de estradiol sublingual se utiliza para el control del ciclo en la donación de óvulos y la gestación subrogada en mujeres cisgénero y se utiliza en la terapia hormonal para mujeres transgénero. [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ]
Se han desarrollado y estudiado formulaciones de estradiol sublingual que contienen ciclodextrina con solubilidad en agua y absorción mejoradas. [ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ]
Efectos clínicos
La dosis total de proliferación endometrial de estradiol sublingual en mujeres es de 60 a 140 mg por ciclo o 14 días y de benzoato de estradiol sublingual en mujeres es de 60 a 180 mg por ciclo o 14 días. [ 75 ] : 310 Tanto el estradiol sublingual como el benzoato de estradiol sublingual tienen una persistencia del efecto estrogénico después de una dosis de solo un día. [ 75 ] : 310 Los efectos del estradiol sublingual sobre los niveles de gonadotropina también se han estudiado en mujeres posmenopáusicas. [ 152 ] [ 175 ] [ 153 ] [ 176 ] Después de una dosis de estradiol sublingual, los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) disminuyen precipitadamente en 4 horas. [ 152 ] Posteriormente, los niveles de LH y FSH aumentan gradualmente y vuelven a niveles cercanos a los basales a las 24 horas. [ 152 ] Un estudio no encontró diferencias entre el estradiol oral y el sublingual en la supresión de los niveles de LH. [ 152 ] Sin embargo, en el estudio, los niveles de FSH se suprimieron en mayor medida con el estradiol sublingual que con el estradiol oral. [ 152 ]
Es notable que la magnitud de los efectos genómicos del estradiol (es decir, la señalización a través de los ER nucleares) puede, al menos en algunos casos, depender de la exposición estrogénica total en lugar de la duración de la exposición. [ 10 ] Por ejemplo, en células epiteliales mamarias humanas normales y células de cáncer de mama ER-positivas, se ha encontrado que la tasa de proliferación de células mamarias no difiere con la incubación de estradiol de 1 nM durante 24 horas y la incubación de 24 nM durante 1 hora. [ 10 ] En otras palabras, las concentraciones altas a corto plazo y las concentraciones bajas a largo plazo de estradiol parecen tener el mismo grado de efecto en términos de señalización estrogénica genómica, al menos en términos de proliferación de células mamarias durante un período de 24 horas. [ 10 ] Por otro lado, las acciones no genómicas del estradiol, como la señalización a través de receptores de estrógeno de membrana como el GPER , pueden verse reducidas con concentraciones altas de estradiol a corto plazo en comparación con niveles más sostenidos. [ 10 ] Por ejemplo, aunque la administración intranasal diaria de estradiol se asocia con una eficacia clínica comparable (p. ej., para los sofocos ) en relación con las vías de administración de estradiol de acción prolongada en mujeres posmenopáusicas, también se asocia con tasas significativamente menores de tensión mamaria (sensibilidad y agrandamiento) en relación con las vías de estradiol de acción prolongada, y se cree que esto refleja una señalización no genómica comparativamente disminuida. [ 10 ]
Gráficos
Niveles de estradiol durante un período de 24 horas tras la administración de una dosis única de 0,25, 0,5 o 1 mg de estradiol sublingual o de una dosis única de 0,5 o 1 mg de estradiol oral en mujeres posmenopáusicas. Fuente: Price et al. (1997).
Niveles hormonales tras una dosis única de 0,5 mg de estradiol sublingual en mujeres posmenopáusicas. Fuente: Burnier et al. (1981).
Niveles hormonales tras una dosis única de 2 mg de estradiol sublingual en mujeres premenopáusicas. Fuente: Casper y Yen (1981).
Niveles hormonales tras una dosis única de 0,5 mg de estradiol sublingual en mujeres posmenopáusicas. Fuente: Fiet et al. (1982).
Niveles de estradiol con 2 a 12 mg/día de estradiol sublingual administrado junto con espironolactona en mujeres transgénero. Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM) . No se especificó la hora de la toma de muestras de sangre ni la frecuencia de administración. Fuente: Jain et al. (2019).
Niveles hormonales con comprimidos orales de valerato de estradiol micronizado de 2 mg (Progynova, Schering) administrados 3 o 4 veces al día (6–8 mg/día en total) por vía sublingual (SL) en mujeres premenopáusicas. No se especificó el momento de la toma de muestras de sangre tras la administración del medicamento. Fuentes: Serhal et al. (1989, 1990).
Niveles mínimos de estradiol y puntuaciones de la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) con 1 mg de estradiol micronizado sublingual de 3 a 8 veces al día (3 a 8 mg/día en total; media de 4,8 mg/día en total) en mujeres con depresión posparto . Se extrajo sangre específicamente por las mañanas antes de la primera dosis de estradiol sublingual del día. Fuente: Akohas et al. (2001).
Administración intranasal
El estradiol se ha estudiado y utilizado mediante administración intranasal . [ 72 ] [ 10 ] Estuvo disponible como un aerosol nasal que contenía ciclodextrina bajo la marca Aerodiol en algunos países, [ 178 ] [ 179 ] [ 180 ] [ 181 ] aunque este producto específico se suspendió en 2007. [ 182 ] [ 183 ] El producto se administraba una vez al día como un aerosol de 150 μg en cada fosa nasal (300 μg/día en total). [ 184 ] El estradiol intranasal tiene una farmacocinética similar a la de la administración sublingual e intravenosa de estradiol, incluyendo un pico pronunciado y luego una rápida disminución en los niveles de estradiol. [ 10 ] A pesar de la duración relativamente corta del estradiol intranasal, tiene una eficacia similar a otras vías de administración más duraderas en términos de alivio de los síntomas menopáusicos como los sofocos. [ 10 ]
Administración transdérmica
El estradiol transdérmico está disponible en forma de parches , geles , emulsiones y aerosoles . [ 185 ] [ 186 ] [ 10 ] [ 17 ] [ 187 ] En el caso de geles, emulsiones y aerosoles, la vía a veces se denomina tópica en lugar de transdérmica. [ 186 ] [ 188 ] [ 5 ] Sin embargo, la administración tópica también puede referirse a la administración vaginal de geles y cremas.
El estradiol tiene una permeabilidad cutánea moderada , que se basa en la lipofilicidad e hidrofilicidad de un compuesto. [ 10 ] [ 189 ] En general, cuanto más grupos polares , como los grupos hidroxilo , estén presentes en un esteroide, y por lo tanto, cuanto más hidrofílico y menos lipofílico sea, menor será su permeabilidad cutánea. [ 10 ] [ 189 ] Por esta razón, la estrona y la progesterona tienen una mayor permeabilidad cutánea, mientras que el estriol y el cortisol tienen una menor permeabilidad cutánea. [ 10 ] La biodisponibilidad transdérmica del estradiol en una solución alcohólica es de aproximadamente el 10%. [ 190 ] [ 189 ] Se ha informado que los parches transdérmicos de reservorio de estradiol tienen una biodisponibilidad del 3 al 5%. [ 191 ] El estradiol es un compuesto altamente potente y circula en concentraciones picomolares (pg/mL), lo que lo hace ideal para la aplicación transdérmica, ya que solo se necesitan pequeñas cantidades de sustancia para ser administradas a través de la piel. [ 96 ] Por el contrario, la progesterona, que circula en niveles en el rango nanomolar y requiere una cantidad mucho mayor de sustancia para el efecto biológico, no es muy adecuada para la administración transdérmica. [ 96 ] Se ha descubierto que los ésteres de ácidos grasos del estradiol, como el benzoato de estradiol , el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol , tienen una potencia estrogénica similar a la del estradiol, pero una duración comparativamente más larga con la administración transdérmica en estudios con animales . [ 192 ] [ 193 ]
Independientemente de la forma de administración, como parche o gel, el estradiol transdérmico se transporta a la piel, incluyendo a través del estrato córneo , la epidermis y la dermis , mediante un proceso de difusión pasiva . [ 10 ] [ 194 ] Posteriormente, el estradiol es absorbido por los vasos sanguíneos capilares locales y liberado a la circulación. [ 10 ] Existe un efecto de depósito en la piel con el estradiol transdérmico, lo que resulta en una liberación continua de estradiol transdérmico a la circulación. [ 17 ] [ 194 ] Esto se debe a que la piel funciona como una membrana semipermeable y existe un gradiente de concentración entre el sitio de aplicación del estradiol transdérmico y la sangre capilar, siendo la velocidad de difusión del estradiol a través del estrato córneo el factor limitante específico de la velocidad de absorción. [ 10 ] [ 194 ] Como resultado, los picos y valles en los niveles circulantes de estradiol son limitados, y la piel y la grasa subcutánea actúan como un reservorio de estradiol que mantiene los niveles circulantes de estradiol entre dosis. [ 17 ] Por estas razones, el estradiol transdérmico puede proporcionar niveles circulantes de estradiol casi constantes, de manera similar al estradiol oral. [ 17 ] [ 10 ] Las enzimas que metabolizan el estradiol se expresan mínimamente en la piel, y por esta razón, el metabolismo del estradiol en la piel es bajo. [ 10 ]
El sitio de aplicación del estradiol transdérmico puede influir en su biodisponibilidad. [ 96 ] Un estudio encontró una absorción comparable de parches de estradiol transdérmico (dentro de ±25% de la referencia) para varios sitios de la piel, incluyendo el abdomen , la parte superior del brazo , la parte superior del muslo , la parte inferior de la espalda y el costado . [ 195 ] [ 196 ] Sin embargo, la absorción fue un 15% menor para la parte superior del muslo en comparación con el abdomen y la diferencia fue significativa. [ 197 ] [ 196 ] Otro estudio encontró que los parches de estradiol transdérmico tenían una biodisponibilidad entre un 20 y un 25% mayor cuando se aplicaban en las nalgas que cuando se aplicaban en el abdomen. [ 96 ] Los estudios de esteroides tópicos han encontrado que el escroto es especialmente permeable entre los sitios de la piel. [ 198 ] Los estudios de crema, gel y parches de testosterona transdérmica aplicados al escroto en hombres han observado niveles de testosterona de 5 a 8 veces más altos que con la aplicación en sitios de piel convencionales. [ 199 ] [ 200 ] En un estudio de aplicación tópica de solución de hidrocortisona en hombres, la permeabilidad de la piel (definida como excreción urinaria radiomarcada total ) en relación con el antebrazo (1,0) fue de 42,0 para el escroto, 13,0 para el ángulo de la mandíbula , 6,0 para la frente, 3,6 para la axila , 3,5 para el cuero cabelludo , 1,7 para la espalda , 0,8 para la palma de la mano , 0,4 para el tobillo y 0,1 para la planta del pie . [ 198 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 203 ] De acuerdo con los hallazgos con otros esteroides tópicos, un estudio en hombres con cáncer de próstata tratados con parches transdérmicos de estradiol aplicados al escroto observó niveles de estradiol aproximadamente 5 veces mayores en relación con la aplicación en sitios de piel convencionales como el antebrazo. [ 204 ] [ 205 ] La piel del pene puede tener características de absorción mejoradas similares en relación con la piel del escroto. [ 206 ]
El estradiol transdérmico evita los intestinos y el hígado y, por lo tanto, el metabolismo de primer paso que está asociado con la administración oral. [ 10 ] [ 96 ] Además, a diferencia del estradiol oral, el estradiol transdérmico no está asociado con concentraciones suprafisiológicas de estrona o conjugados de estrógeno como el sulfato de estradiol, y el estradiol transdérmico no tiene efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas. [ 10 ] [ 96 ] En consecuencia, se ha encontrado que el estradiol, en dosis típicas de reemplazo menopáusico, no aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos o resistencia a la insulina, [ 118 ] [ 12 ] ni afecta la SHBG hepática, IGF-1, GHBP, [ 119 ] IGFBP, [ 120 ] y otra producción de proteínas y por extensión los niveles circulantes de proteínas hepáticas. [ 122 ] [ 123 ] [ 121 ] [ 96 ] Sin embargo, en dosis más altas, el estradiol transdérmico se ha asociado con una incidencia significativamente mayor de accidente cerebrovascular en mujeres posmenopáusicas , probablemente debido a coágulos sanguíneos. [ 207 ] [ 208 ] Sin embargo, otro estudio más amplio no encontró un riesgo significativamente mayor de coágulos sanguíneos con dosis similares de estradiol transdérmico. [ 209 ]
Parches transdérmicos
Los parches de estradiol tienen una duración prolongada y están disponibles para aplicación dos veces por semana (3-4 días) y una vez por semana (7 días), mientras que los geles, emulsiones y aerosoles se administran diariamente. [ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 210 ] Hay dos tipos de parches de estradiol: parches de reservorio , que se han descrito como parches de primera generación, y parches de matriz , que se consideran parches de segunda generación mejorados. [ 10 ] [ 12 ] [ 186 ] Los parches de reservorio fueron diseñados para aplicación dos veces por semana, mientras que los parches de matriz se han producido para aplicación dos veces por semana y una vez por semana. [ 12 ] Los parches de estradiol de depósito (por ejemplo, Estraderm TTS) ya casi no se usan, y la mayoría de los parches de estradiol disponibles hoy en día son parches de matriz (por ejemplo, Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle, Vivelle-Dot y Estraderm MX). [ 186 ]
Una dosis de 1 mg/día de estradiol oral se considera aproximadamente equivalente a 25 o 50 μg/día de estradiol transdérmico y una dosis de 2 mg/día de estradiol oral se considera equivalente a 50 o 100 μg/día de estradiol transdérmico dependiendo de la fuente. [ 213 ] [ 97 ] [ 12 ] [ 10 ] Los parches de estradiol que administran una dosis diaria de 0,05 mg (50 μg) alcanzan niveles medios de estradiol y estrona de 30 a 65 pg/mL y de 40 a 45 pg/mL, respectivamente, mientras que una dosis diaria de 0,1 mg (100 μg) alcanza niveles medios respectivos de 50 a 90 pg/mL y de 30 a 65 pg/mL de estradiol y estrona. [ 15 ] En general, los parches transdérmicos de estradiol tipo Climara tienen una proporción aproximada de 1:1 de estradiol administrado en μg/día con respecto a la concentración circulante de estradiol en pg/mL. [ 205 ] En otras palabras, se puede esperar que un parche de estradiol Climara de 100 μg/día produzca niveles circulantes de estradiol de alrededor de 100 pg/mL. [ 205 ] Los parches transdérmicos de estradiol producen una proporción de estradiol a estrona de aproximadamente 1:1. [ 10 ] [ 12 ] Después de retirar un parche de estradiol, los niveles circulantes de estradiol disminuyen a la línea de base en 24 horas. [ 10 ]
Las dosis típicas de parches de estradiol están destinadas a proporcionar la cantidad mínima de reemplazo de estrógeno necesaria para el alivio efectivo de los síntomas de la menopausia y, por esta razón, logran niveles relativamente bajos de estradiol. [ 10 ] Una dosis de dos a seis parches transdérmicos de estradiol de 100 μg/día puede lograr niveles medios de estradiol en el área de 200 a 400 pg/mL y puede usarse como una forma de terapia de estrógeno de alta dosis , por ejemplo, para suprimir los niveles de testosterona en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres y en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero. [ 14 ] [ 214 ] [ 215 ] Los parches transdérmicos de estradiol de alta dosis también se han estudiado en el tratamiento de la depresión posparto y la psicosis posparto ; En uno de esos estudios, 200, 400 y 800 μg/día de estradiol en forma de parches transdérmicos dieron como resultado niveles de estradiol de 286 pg/mL, 675 pg/mL y 1032 pg/mL, respectivamente. [ 216 ] En otro estudio, los niveles de estradiol con 800 μg/día de estradiol en forma de parches transdérmicos (Estraderm TTS) dieron como resultado niveles de estradiol de 690 a 815 pg/mL. [ 217 ] Sin embargo, existe una absorción errática y una variación considerable en los niveles de estradiol al usar parches de estradiol de alta dosis, tanto entre individuos como dentro de ellos. Un estudio encontró que los niveles de estradiol oscilaron entre 70 pg/mL y 1045 pg/mL (media de 460,7 pg/mL) con seis parches de estradiol de 100 μg/día. [ 218 ] [ 219 ]
El estudio PATCH ( Prostate Adenocarcinoma: TransCutaneous Hormones ) es un ensayo controlado aleatorizado de parches transdérmicos de estradiol de alta dosis versus monoterapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en el tratamiento del cáncer de próstata en aproximadamente 2200 hombres. [ 220 ] [ 221 ] [ 222 ] Está comparando específicamente de tres a cuatro parches de estradiol de 100 μg/día (FemSeven) versus implantes de goserelina . [ 220 ] El estudio se inició en marzo de 2006 y se estima que finalizará en agosto de 2021. [ 220 ] Sus objetivos incluyen la comparación de la supervivencia , la mortalidad y morbilidad cardiovascular , la actividad farmacológica (por ejemplo, la supresión de los niveles de testosterona ), otros efectos secundarios y toxicidades , y la calidad de vida . [ 220 ] Además del ensayo PATCH, el estudio STAMPEDE ( Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy ) añadió un grupo de parches de estradiol de alta dosis (~2000 hombres) en julio de 2017. [ 223 ] [ 221 ] [ 222 ]
Los parches de estradiol se asocian con reacciones cutáneas locales , como irritación en el 14,2 % de las personas (con parches de reservorio), eritema (enrojecimiento) leve a moderado en el 50 al 60 % de las personas y reacciones alérgicas debido a la sensibilización cutánea . [ 10 ] [ 12 ] Hasta el 5 % de las personas que usan parches de reservorio pueden interrumpir el tratamiento debido a reacciones cutáneas. [ 12 ] Los parches de estradiol también suelen dejar residuos adhesivos visibles después de su extracción. [ 10 ] El gel transdérmico de estradiol puede servir como alternativa a los parches transdérmicos de estradiol para las personas que experimentan reacciones cutáneas intolerables con ellos. [ 224 ] Los parches de estradiol no deben aplicarse en el pecho, ya que esto puede resultar en altos niveles locales de estradiol en los pechos y, por lo tanto, una mayor probabilidad de sensibilidad mamaria . [ 225 ]
Niveles de estradiol en estado estacionario durante un período de 4 días con diferentes dosis de parches transdérmicos de matriz de estradiol tipo Vivelle (Vivelle, Vivelle-Dot, genérico de Mylan) aplicados dos veces por semana en el abdomen y usados hasta el día 4 en mujeres posmenopáusicas. [ 226 ] [ 227 ] [ 228 ]
Niveles de estradiol durante un período de 7,5 días después de una única aplicación de diferentes dosis de un parche transdérmico de matriz de estradiol tipo Climara (Climara, Menostar, genérico de Mylan) de aplicación semanal en el abdomen y retirado el día 7 en mujeres posmenopáusicas. [ 229 ] [ 230 ] [ 231 ]
Niveles de estradiol durante un período de 8 días después de una única aplicación semanal de un parche transdérmico de matriz de estradiol tipo Climara (Climara, Menostar, genérico de Mylan) de 50 o 100 μg/día en el abdomen, retirado el día 7 en mujeres posmenopáusicas. [ 232 ]
Niveles de estradiol y estrona con la aplicación de un parche transdérmico reservorio de estradiol de 50 µg/día (Estraderm) en mujeres posmenopáusicas. [ 188 ]
Nivel de estradiol con un parche reservorio de estradiol de 100 µg/día (Estraderm) con y sin etanol añadido en mujeres posmenopáusicas. [ 17 ] [ 233 ] Este parche tiene una duración de 3 a 4 días y está diseñado para su aplicación dos veces por semana. En un grupo, se inyectó etanol en el área entre el parche y la piel el día 3. [ 17 ] [ 233 ] Esto produjo niveles de estradiol significativamente más altos y prolongados. [ 17 ] [ 233 ]
Niveles de estradiol con parches transdérmicos de estradiol de 50 a 100 μg/día aplicados en el antebrazo y en el escroto en un estudio cruzado en 2 hombres con cáncer de próstata. [ 204 ] En 35 hombres tratados continuamente con un parche de estradiol de 100 μg/día en el escroto, el nivel medio de estradiol fue de ~500 pg/mL (rango ~125–1200 pg/mL). [ 204 ]
Gel transdérmico
El estradiol está disponible como gel transdérmico en forma de dispensadores y sobres de gel. Los principales productos de gel de estradiol en dispensador incluyen EstroGel y Elestrin, mientras que los principales productos de gel de estradiol en sobres incluyen DiviGel y Sandrena. Los geles de estradiol se administran diariamente. [ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 212 ] Cuando el estradiol se administra como gel hidroalcohólico , se seca en 2 a 5 minutos después de su aplicación en la piel. [ 194 ] Una sola aplicación de un gel de estradiol transdérmico produce un aumento sostenido en los niveles de estradiol durante al menos 24 horas. [ 17 ] [ 194 ] La semivida de eliminación aparente del estradiol con gel de estradiol transdérmico es de 36 horas. [ 194 ]
Se encontró que la aplicación diaria de 1,25 g de gel tópico que contiene 0,75 mg de estradiol (nombre comercial EstroGel) durante 2 semanas produjo niveles máximos promedio de estradiol y estrona de 46,4 pg/mL y 64,2 pg/mL, respectivamente. [ 194 ] Los niveles promedio en el tiempo de estradiol y estrona circulantes con esta formulación durante el intervalo de dosis de 24 horas fueron 28,3 pg/mL y 48,6 pg/mL, respectivamente. [ 194 ] Los niveles de estradiol y estrona son estables y cambian relativamente poco durante el transcurso de las 24 horas posteriores a una aplicación, lo que indica una larga duración de acción de esta vía. [ 194 ] Los niveles de estado estacionario de estradiol se alcanzan después de 3 días de aplicación. [ 194 ] Se ha encontrado que una dosis más alta de gel de estradiol que contiene 1,5 mg de estradiol por aplicación diaria produce niveles medios de estradiol de 40 a 100 pg/mL y niveles de estrona de 90 pg/mL, mientras que 3 mg por día se ha encontrado que resulta en niveles medios respectivos de estradiol y estrona de 60 a 140 pg/mL y 45 a 155 pg/mL. [ 15 ] Se ha informado que el gel de estradiol tópico en una dosis de 3 mg/día es equipotente con 2 mg de estradiol oral en términos de efectos terapéuticos y supresión de FSH, así como que produce niveles de estradiol similares. [ 129 ] El gel de estradiol transdérmico produce una relación estradiol/estrona de aproximadamente 1:1. [ 10 ] [ 12 ]
El gel transdérmico de estradiol puede utilizarse como una forma de estrógeno en dosis altas en mujeres transgénero. [ 224 ] Sin embargo, las dosis necesarias requieren la aplicación en una gran superficie de piel que equivale al área combinada de ambas piernas para una correcta absorción. [ 224 ] Por consiguiente, el gel transdérmico de estradiol en dosis altas no es la primera opción de terapia con estrógenos para la mayoría de las personas transgénero. [ 224 ] De forma similar a los parches transdérmicos de estradiol, el gel transdérmico de estradiol en dosis altas también se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 235 ] [ 236 ] [ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ] En estos estudios, los niveles de estradiol con gel o ungüento de estradiol fueron 84 pg/mL con 3 mg/día, 185 pg/mL con 6 mg/día, 107 pg/mL con 10 mg/día y 473 pg/mL con 20 mg/día. [ 236 ] [ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ] En mujeres, se ha informado que altas dosis de gel de estradiol, incluyendo 3 mg/día, 4 mg/día y 8 mg/día, producen niveles de estradiol de 99 pg/mL, 117 pg/mL y 204 pg/mL, respectivamente. [ 242 ] [ 70 ]
Los estudios han demostrado que la aplicación tópica de estradiol en los senos aumenta los niveles locales de estradiol en el tejido mamario. [ 243 ] [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]
Se ha informado que la dosis total de proliferación endometrial del gel de estradiol transdérmico en mujeres es de 150 mg por ciclo o 14 días. [ 247 ] [ 75 ] : 310 Sin embargo, también se ha encontrado que 6 mg/día de gel de estradiol son efectivos para la proliferación endometrial en mujeres. [ 248 ]
Niveles de estradiol y estrona con la aplicación diaria de 1,25 g de un gel transdérmico de estradiol (EstroGel) que contiene 0,06 % o 0,75 mg de estradiol después de 14 días de terapia continua en mujeres posmenopáusicas. [ 194]
Otras formulaciones transdérmicas
El estradiol está disponible en forma de emulsiones transdérmicas (p. ej., Estrasorb) y aerosoles (p. ej., Lenzetto, Evamist). [ 187 ] Las emulsiones y aerosoles de estradiol se administran diariamente. [ 186 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 212 ] Se ha estudiado la farmacocinética de estas preparaciones. [ 251 ] [ 252 ] [ 253 ]
Variabilidad en la farmacocinética
Los parches transdérmicos de estradiol se describen como liberadores de una cantidad fija de estradiol, como 50 μg/día o 100 μg/día. [ 10 ] Sin embargo, existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en los parámetros farmacocinéticos del estradiol transdérmico, y las fluctuaciones en los niveles circulantes de estradiol con los parches de estradiol son casi tan grandes como con el estradiol oral. [ 10 ] [ 96 ] [ 12 ] [ 17 ] Por lo tanto, la tasa de liberación real de estradiol y los niveles medios de estradiol alcanzados con los parches transdérmicos de estradiol pueden ser diferentes de lo descrito y de los niveles medios observados en los estudios clínicos, respectivamente. [ 10 ]
Se miden niveles de estradiol en mujeres que usan el mismo parche o gel de estradiol y dosis, con una diferencia de hasta aproximadamente 10 veces en los niveles. [ 10 ] [ 96 ] [ 17 ] En un estudio de gel y parches de estradiol, la diferencia máxima en los niveles pico entre individuos fue 11 veces para el gel y 7 veces para el parche, y la diferencia máxima en los niveles del área bajo la curva (exposición total) fue 6 veces para el gel y 8 veces para el parche. [ 96 ] Asimismo, se ha informado que la variabilidad interindividual en la biodisponibilidad con parches de reservorio de Estraderm varía de 25 a 225%. [ 17 ] En hasta el 30% de las mujeres tratadas con un parche de estradiol de 50 μg/día, los niveles de estradiol son bajos. [ 10 ] También existen diferencias intraindividuales significativas a corto plazo en los niveles de estradiol con parches de estradiol; los niveles de estradiol pueden fluctuar considerablemente de hora en hora. [ 10 ] [ 188 ] Además, los niveles de estradiol con parches de estradiol son más altos por la noche que por la mañana, lo que puede deberse a variaciones circadianas en el flujo sanguíneo de la piel que pueden influir en la absorción. [ 10 ] En términos de niveles de área bajo la curva de estradiol, se ha encontrado que la variabilidad interindividual del estradiol transdérmico es del 20 al 44% utilizando diferentes formulaciones transdérmicas, y la variabilidad intraindividual con estradiol transdérmico se ha encontrado en un 20%. [ 12 ]
Los factores que pueden contribuir a la variabilidad interindividual e intraindividual con el estradiol transdérmico incluyen la ubicación y el grosor de la piel; la densidad del folículo piloso ; la evaporación del disolvente ( alcohol ) ; la deshidratación de la piel , la temperatura ambiente y la humedad ; y el tamaño del reservorio. [ 17 ]
Administración vaginal
El estradiol vaginal está disponible en forma de comprimidos , cremas , óvulos o supositorios y anillos . [ 186 ] [ 10 ] [ 185 ] Los comprimidos, cremas e óvulos de estradiol vaginal se administran generalmente una vez al día o dos veces por semana, mientras que los anillos de estradiol vaginal tienen una acción sostenida y se reemplazan cada 90 días. [ 186 ] [ 10 ] El estradiol vaginal puede utilizarse tanto como terapia sistémica de estradiol como en dosis muy bajas para lograr selectivamente un efecto vaginal local sin efectos sistémicos, por ejemplo, en el tratamiento de síntomas menopáusicos como la atrofia vaginal y la sequedad. [ 10 ] [ 254 ]
El estradiol vaginal se absorbe rápida y casi completamente . [ 72 ] La absorción de estradiol vaginal es ligeramente mayor en mujeres con atrofia vaginal . [ 72 ] El estradiol vaginal tiene una alta biodisponibilidad y una potencia mucho mayor en comparación con el estradiol oral, con una potencia comparativa de aproximadamente 10 a 20 veces mayor. [ 10 ] La mayor potencia del estradiol vaginal en relación con el estradiol oral se debe a la ausencia del primer paso asociado con el estradiol oral y al bajo metabolismo local del estradiol en la vagina. [ 10 ] Debido a los altos niveles de estradiol alcanzados, la LH y la FSH se suprimen más fuertemente con el estradiol vaginal que con otras vías. [ 72 ]
Se ha observado que una dosis diaria de 0,5 mg de estradiol micronizado vaginal produce niveles de estradiol y estrona de 250 pg/mL y 130 pg/mL, respectivamente. [ 15 ] El estradiol vaginal tiene una proporción de estradiol a estrona mucho mayor en comparación con el estradiol oral. [ 10 ] La proporción promedio de estradiol a estrona con el estradiol vaginal es de 5:1, en comparación con 1:5 en el caso del estradiol oral, una diferencia de 10 veces. [ 10 ]
Dado que el estradiol vaginal no está sujeto al efecto de primer paso y evita los intestinos y el hígado, no afecta la síntesis de proteínas hepáticas a dosis de reemplazo para la menopausia, de forma similar al estradiol transdérmico. [ 255 ] Por otro lado, puede producirse un efecto de primer paso en el útero con la administración vaginal de estradiol, lo que podría tener implicaciones para la seguridad uterina. [ 256 ]
Administración rectal
El estradiol se ha evaluado para su uso por vía rectal en varios estudios. [ 242 ] [ 70 ] [ 261 ] [ 262 ] [ 263 ] Los usos del estradiol por esta vía han incluido el tratamiento de los síntomas de la menopausia en mujeres posmenopáusicas. [ 242 ] [ 70 ] [ 261 ] [ 262 ] La administración rectal de estradiol se describe como cualitativa y cuantitativamente similar a la administración vaginal de estradiol. [ 261 ] [ 262 ] [ 264 ] El uso de estradiol por vía rectal evita considerablemente el hígado y, por lo tanto, el metabolismo de primer paso que ocurre con el estradiol oral, de manera similar a otras vías parenterales de estradiol como la administración vaginal y transdérmica. [ 242 ] [ 265 ] La irritación intestinal no suele ocurrir con el estradiol rectal. [ 261 ] El uso de estradiol por vía rectal no es bien aceptado por todos los individuos, [ 261 ] y debido a su inconveniencia, se ha dicho que la administración rectal de estradiol no ha adquirido importancia clínica práctica. [ 265 ]
Lauritzen (1986) informó que 3 horas después de una dosis rectal única de 1 mg de estradiol micronizado, los niveles de estradiol aumentaron en 620 pg/mL y los niveles de estrona aumentaron en 120 pg/mL. [ 261 ] [ 72 ] Posteriormente, Lauritzen (1987, 1990) informó que 0,5 mg/día y 1 mg/día de estradiol rectal dieron como resultado niveles respectivos de estradiol de 363 pg/mL y 515 pg/mL 6 horas después de la última dosis. [ 242 ] [ 70 ] Estos niveles de estradiol son bastante similares a los alcanzados por el estradiol vaginal. [ 261 ] [ 70 ] [ 72 ] La relación estradiol-estrona del estradiol rectal es de aproximadamente 5:1, que también es la misma que la del estradiol vaginal. [ 242 ] [ 261 ] [ 72 ] La absorción del estradiol rectal ocurre rápidamente en 30 a 60 minutos, los niveles máximos de estradiol ocurren a las 3 horas después de la dosis, y se informa que los niveles circulantes de estradiol se mantienen durante 4 a 10 horas. [ 261 ] [ 262 ] [ 72 ] Se dice que la duración del estradiol rectal requiere administración repetida de 1 a 2 veces al día. [ 261 ] [ 262 ]
También se ha estudiado la administración rectal de estriol , que tiene propiedades similares al estradiol. [ 266 ] La administración de un supositorio rectal que contenía 100 mg de estriol resultó en un aumento de los niveles de estriol en mujeres embarazadas a término de aproximadamente un 53 %. [ 266 ] Los niveles de estriol a término normalmente están entre 5000 y 20000 pg/mL, lo que sugiere que los niveles de estriol pueden haber aumentado después del supositorio en aproximadamente 5000 a 10000 pg/mL (no se proporcionaron niveles precisos). [ 267 ] [ 268 ] [ 269 ]
Inyección intramuscular
Las inyecciones intramusculares son inyecciones en el músculo , por ejemplo, el músculo glúteo o deltoides . El estradiol y los ésteres de estradiol pueden administrarse en una variedad de formas por inyección intramuscular. [ 270 ] [ 10 ] [ 271 ] Las soluciones acuosas de estradiol y ésteres de estradiol por inyección intramuscular tienen un inicio rápido y una duración análoga pero ligeramente más tardía que la inyección intravenosa . Sin embargo, las inyecciones intramusculares de soluciones de aceite , suspensiones acuosas cristalinas y emulsiones de estradiol y ésteres de estradiol, así como soluciones y suspensiones de polímeros de estradiol y microesferas de estradiol, actúan como inyecciones de depósito de larga duración .
Los ésteres de estradiol, incluidos, entre otros, el benzoato de estradiol , el valerato de estradiol , el cipionato de estradiol , el enantato de estradiol y el undecilato de estradiol , son profármacos inactivos del estradiol que se convierten en estradiol en el cuerpo. [ 10 ] [ 272 ] Los ésteres de estradiol mencionados son ésteres de ácidos grasos y son más lipofílicos (solubles en grasa) que el estradiol. Los compuestos más lipofílicos se absorben más lentamente desde el sitio de inyección cuando se administran mediante inyección intramuscular de depósito (como soluciones oleosas, suspensiones acuosas y emulsiones), y por lo tanto, los ésteres de estradiol más lipofílicos tienen duraciones más largas que el estradiol libre o los ésteres de estradiol menos lipofílicos por esta vía. El fosfato de poliestradiol es un polímero del éster de estradiol hidrofílico (soluble en agua) fosfato de estradiol que circula en la sangre pero se metaboliza en estradiol muy lentamente.
Se dice que la biodisponibilidad del estradiol y los ésteres de estradiol administrados por inyección intramuscular es prácticamente completa. [ 4 ] En comparación, la biodisponibilidad del estradiol oral es de alrededor del 5 %. [ 10 ] Los niveles de estradiol que se alcanzan con las dosis clínicas típicas de estradiol y ésteres de estradiol por inyección intramuscular tienden a ser altos en comparación con los niveles típicos de estradiol que se producen con otras vías y formas de administración de estradiol utilizadas clínicamente. [ 10 ] [ 16 ] [ 273 ] [ 274 ] [ 13 ]
Soluciones acuosas
Las soluciones acuosas son disoluciones de un compuesto con agua . A diferencia de otras formulaciones, como las soluciones oleosas , las suspensiones acuosas y las emulsiones , las soluciones acuosas de estradiol y ésteres de estradiol administradas por vía intramuscular no son inyecciones de depósito . En cambio, se absorben y eliminan rápidamente, de forma análoga a las inyecciones intravenosas de estradiol y ésteres de estradiol. La duración de las soluciones acuosas de estradiol y ésteres de estradiol administradas por vía intramuscular se mide en horas.
Soluciones petrolíferas
Las soluciones oleosas son soluciones de un compuesto con aceite , por ejemplo, aceite de sésamo o aceite de ricino . Cuando los esteroides libres como el estradiol se administran en solución oleosa mediante inyección intramuscular, se absorben rápidamente y la duración es relativamente corta. [ 270 ] [ 275 ] Una dosis única de 1 a 2 mg de estradiol en solución oleosa mediante inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 1 o 2 días. [ 265 ] [ 276 ] [ 277 ] Se logra una pequeña prolongación de la duración con el uso de dosis mayores. [ 270 ] [ 278 ] [ 279 ] No obstante, la duración del estradiol en solución oleosa mediante inyección intramuscular es significativamente más larga que una inyección intravenosa de estradiol o valerato de estradiol , que muestran una duración de solo unas pocas horas. [ 10 ] [ 12 ] [ 4 ] [ 60 ] [ 280 ] [ 281 ]
Por el contrario, las inyecciones intramusculares de ésteres de estradiol en solución oleosa tienen duraciones de días a meses, dependiendo del éster administrado. [ 265 ] Después de una única inyección intramuscular de 4 o 5 mg en solución oleosa, los niveles máximos de estradiol son de aproximadamente 950 pg/mL con benzoato de estradiol después de 2 días, de 400 a 650 pg/mL con valerato de estradiol después de 2 días, y de 250 a 350 pg/mL con cipionato de estradiol después de 4 días. [ 274 ] [ 16 ] [ 273 ] Las duraciones con una dosis de 5 mg son de 4 o 5 días con benzoato de estradiol, 7 u 8 días con valerato de estradiol, y de 11 a 14 días con cipionato de estradiol. [ 274 ] [ 16 ] [ 273 ] Las diferencias en los niveles de estradiol y las diferentes duraciones con los niveles de estradiol se deben a sus diferentes tasas de liberación desde el depósito oleoso en el sitio de inyección. [ 274 ] Cuanto más largo y por lo tanto más lipofílico sea el éster de ácido graso , más lenta será la liberación desde el depósito, menores serán los niveles máximos de estradiol y mayor será la duración. [ 274 ] [ 10 ] [ 265 ]
La duración de los ésteres de estradiol en solución oleosa por inyección intramuscular depende de la dosis. [ 282 ] Con valerato de estradiol, se informa que una dosis de 5 mg tiene una duración de 7 a 8 días, [ 274 ] 10 mg una duración de 10 a 14 días, [ 265 ] [ 282 ] 40 mg una duración de 2 a 3 semanas, y 100 mg una duración de 3 a 4 semanas. [ 282 ] Dosis altas de valerato de estradiol, como 40 mg por semana, pueden alcanzar niveles de estradiol propios del embarazo . [ 283 ] Un estudio de pseudogestación con inyecciones intramusculares de 40 mg/semana de valerato de estradiol y 250 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona observó niveles de estradiol de aproximadamente 2500 a 3000 pg/mL. [ 283 ]
suspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas son suspensiones de partículas cristalinas de un compuesto en agua . El estradiol en suspensión acuosa microcristalina para uso por inyección intramuscular se comercializó previamente en la década de 1950 bajo nombres comerciales como Aquadiol, Diogyn, Progynon Aqueous Suspension y Progynon Micropellets. [ 284 ] [ 285 ] [ 286 ] [ 287 ] [ 288 ] [ 289 ] [ 290 ] [ 291 ] Se usaba en una dosis de 0,5 a 1,5 mg 2 o 3 veces por semana. [ 290 ] Newman (1950) encontró que 0,5 a 2 mg una vez por semana era satisfactorio. [ 292 ] Por lo tanto, la preparación presumiblemente tenía una duración en el rango de 2 a 7 días. [ 290 ] [ 292 ]
Se ha descubierto que las suspensiones acuosas microcristalinas de ésteres de estradiol, por ejemplo, de benzoato de estradiol (nombres comerciales Agofollin Depot solo y Follivirin en combinación con isobutirato de testosterona ), [ 293 ] [ 294 ] tienen una duración de acción más prolongada que las soluciones oleosas de los mismos ésteres cuando se administran mediante inyección intramuscular. [ 295 ] [ 296 ] [ 271 ] [ 297 ] [ 298 ] [ 49 ] [ 299 ] : 310 Mientras que la duración de una sola inyección intramuscular de benzoato de estradiol amorfo en solución oleosa es de 6 días, la duración de una sola inyección intramuscular de benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa es de 16 a 21 días. [ 75 ] [ 296 ] [ 300 ] [ 301 ]
La duración de las suspensiones acuosas cristalinas depende en gran medida del tamaño del cristal . [ 302 ] [ 303 ] [ 298 ] [ 304 ] [ 305 ] Los esteroides y los ésteres de ácidos grasos esteroideos son lipofílicos y tienen una solubilidad en agua muy baja . [ 306 ] Cuando se suspenden en forma de cristales en agua, estos cristales se disuelven lentamente, liberando el esteroide de sus superficies en el proceso. [ 306 ] [ 307 ] Cuanto mayor sea el tamaño de las partículas de los cristales, más lenta será la velocidad de disolución. [ 306 ] Cuando se administra una suspensión acuosa cristalina de esteroide mediante inyección intramuscular, se forma un depósito cristalino suspendido en líquido localmente dentro del músculo . [ 306 ] [ 307 ] Estos cristales se disuelven lentamente y el esteroide se absorbe gradualmente en el cuerpo, lo que resulta en las largas duraciones de tales preparaciones. [ 306 ] [ 307 ] Los tamaños de partículas de 10 μm o menos no tienen un efecto de depósito aparente. [ 308 ]
Se necesita una aguja de mayor tamaño para las suspensiones acuosas de esteroides para permitir que los cristales de esteroides pasen a través del lumen de la aguja. [ 309 ] [ 310 ] Las suspensiones acuosas presentan un riesgo de reacciones en el sitio de inyección, como irritación local , hinchazón y enrojecimiento , con dolor a menudo intenso. [ 303 ] [ 310 ] Las reacciones son peores con tamaños de cristal más grandes. [ 303 ] [ 311 ] Se ha descubierto que los tamaños de partícula de más de 300 μm en el caso del benzoato de estradiol son demasiado dolorosos para su uso. [ 311 ] Las reacciones locales en el sitio de inyección, que no ocurren con soluciones oleosas, han limitado el uso clínico de suspensiones acuosas de estradiol y sus ésteres, así como de otros esteroides. [ 312 ] [ 313 ] [ 314 ]
Emulsiones
Las emulsiones son mezclas de líquidos inmiscibles . Las emulsiones de agua en aceite de benzoato de estradiol se evaluaron como preparaciones de acción prolongada para su uso por inyección intramuscular en las décadas de 1940 y 1950. [ 298 ] [ 271 ] Las formulaciones de benzoato de estradiol solo bajo la marca Menformon-Emulsion y con progesterona bajo la marca Di-Pro-Emulsion se comercializaron previamente. [ 315 ] [ 316 ] Se dice que una dosis de 10 mg de benzoato de estradiol en emulsión por inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 a 3 semanas. [ 315 ] Esto es similar a la duración de una suspensión acuosa de 10 mg de benzoato de estradiol o una solución oleosa de 10 mg de valerato de estradiol. [ 315 ] Las emulsiones de esteroides por inyección intramuscular tienen propiedades similares (por ejemplo, duración) en relación con las suspensiones acuosas. [ 298 ] [ 271 ] Se han reportado reacciones dolorosas en el sitio de inyección con emulsiones de manera similar a las suspensiones. [ 317 ]
Polímeros
Los polímeros son moléculas grandes de subunidades repetitivas . El fosfato de poliestradiol (nombre comercial Estradurin) es un éster de estradiol soluble en agua en forma de polímero y un profármaco de estradiol de hidrólisis muy lenta. [ 318 ] [ 319 ] Se formula como una solución acuosa y se administra por inyección intramuscular. [ 318 ] [ 319 ] El medicamento tiene una duración de acción excepcionalmente larga, con una vida media de eliminación de aproximadamente 70 días o 10 semanas después de una sola inyección. [ 320 ] Los niveles de estradiol durante la terapia con fosfato de poliestradiol son muy constantes y uniformes. [ 320 ] Los niveles de estradiol después de 6 meses de tratamiento con fosfato de poliestradiol fueron de aproximadamente 350, 450 y 650 pg/mL con dosis de 160, 240 y 320 mg una vez al mes, respectivamente. [ 13 ] El fosfato de poliestradiol se ha descontinuado en su mayor parte y sigue estando disponible solo en unos pocos países. [ 319 ] [ 321 ]
Microesferas
Las microesferas son partículas esféricas microscópicas que pueden usarse para encapsular compuestos. El estradiol está disponible en forma de una suspensión acuosa de 1.0 mg de estradiol en microesferas para uso por inyección intramuscular una vez al mes bajo la marca Juvenum E en México . [ 322 ] [ 323 ] Alcanza niveles circulantes de estradiol de 163 pg/mL a 219 pg/mL en las primeras 3 a 12 horas después de la inyección, que disminuyen a 42 a 66 pg/mL durante los primeros 4 días posteriores a la inyección y a 20 a 35 pg/mL después de 8 días, con niveles que permanecen en este rango posteriormente durante más de 30 días. [ 322 ] Estos niveles de estradiol son similares a los niveles normales que ocurren durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas (24 a 75 pg/mL). [ 322 ] La eliminación de la formulación sigue tres fases: una fase rápida en los primeros 2 días, una segunda fase durante los días 2 a 12 con una vida media biológica de 7 a 10 días, y una tercera fase en la que los niveles de estradiol permanecen elevados por encima del nivel basal durante un máximo de 30 días. [ 322 ]
Gráficos
Radiactividad del estradiol tritiado en sangre tras una única inyección intramuscular de 1,5 a 2,8 μg de estradiol tritiado en solución acuosa en cuatro mujeres. [ 324 ] La radiactividad máxima en sangre se produjo a los 15 minutos en tres de las mujeres y en la mujer restante después de 2 horas. [ 324 ] Fuente: Davis et al. (1963). [ 324 ]
Niveles de estradiol y testosterona con una sola inyección intramuscular de 2 mg de estradiol en una preparación acuosa en hombres jóvenes sanos. [ 325 ] No se especificó el tipo de preparación acuosa ( solución o suspensión ). [ 325 ] Fuente: Jones et al. (1978). [ 325 ]
Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 5 mg de benzoato de estradiol , 5 mg de valerato de estradiol o 5 mg de cipionato de estradiol en solución oleosa en mujeres. [ 274 ] Fuente: Oriowo et al. (1980). [ 274 ]
Curvas simplificadas de niveles de estradiol después de la inyección intramuscular de diferentes 5 mg de benzoato de estradiol , 5 mg de valerato de estradiol , 5 mg de cipionato de estradiol o 10 mg de enantato de estradiol en solución oleosa en mujeres. [ 326 ] Fuente: Garza-Flores (1994). [ 326 ]
Cornificación vaginal con una única inyección intramuscular de 5 mg de benzoato de estradiol , 5 mg de dipropionato de estradiol o de 5 a 25 mg de cipionato de estradiol en solución oleosa en mujeres. [ 327 ] Fuente: Schwartz y Soule (1955). [ 327 ]
Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de una dosis equimolar de benzoato de estradiol , valerato de estradiol o undecilato de estradiol en solución oleosa en mujeres. [ 328 ] [ 280 ] Fuentes: Geppert (1975) y Leyendecker et al. (1975). [ 328 ] [ 280 ]
Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol o 100 mg de undecilato de estradiol en solución oleosa . [ 329 ] Fuente: Vermeulen (1975). [ 329 ]
Niveles de estradiol y testosterona después de una única inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol en solución acuosa en hombres con cáncer de próstata . [ 320 ] Fuente: Stege et al. (1996). [ 320 ]
Niveles de estradiol después de la cuarta dosis durante la terapia continua con microesferas de estradiol y progesterona en suspensión acuosa mediante inyección intramuscular una vez al mes en mujeres menopáusicas. [ 330 ] [ 331 ] Fuente: Espino y Sosa et al. (2019). [ 330 ]
Inyección subcutánea
Los ésteres de estradiol como el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol pueden administrarse mediante inyección subcutánea en lugar de inyección intramuscular. [ 332 ] Se ha encontrado que la inyección subcutánea e intramuscular de cipionato de estradiol en una suspensión acuosa produce niveles de estradiol y otros parámetros farmacocinéticos (p. ej., duración) que fueron prácticamente idénticos. [ 8 ] Los estudios han demostrado que la inyección subcutánea de ésteres esteroideos estrechamente relacionados en aceite, como los ésteres androgénicos cipionato de testosterona , enantato de testosterona y decanoato de nandrolona, es eficaz y tiene una farmacocinética similar a la inyección intramuscular. [ 333 ] [ 215 ] [ 334 ] [ 335 ] [ 336 ] [ 337 ] [ 338 ] [ 339 ] Además, los estudios han encontrado que muchas inyecciones intramusculares son en realidad inyecciones subcutáneas, ya que las personas a menudo no penetran lo suficientemente profundo como para inyectar en el músculo cuando intentan realizar una inyección intramuscular y en su lugar inyectan en la capa de grasa subcutánea sobre el músculo. [ 340 ] [ 341 ] Esto es particularmente frecuente con las inyecciones en los glúteos y en personas con sobrepeso y obesidad , debido a la capa de grasa más gruesa sobre el músculo. [ 340 ] [ 341 ] Las inyecciones subcutáneas de ésteres de estradiol pueden ser más fáciles y menos dolorosas de realizar que las inyecciones intramusculares y, por lo tanto, pueden resultar en una mejor adherencia y satisfacción con la terapia. [ 8 ]
implantación subcutánea
El estradiol se puede administrar de forma muy prolongada mediante la implantación subcutánea de estradiol cristalino puro comprimido en un pequeño pellet cilíndrico sólido . [ 10 ] [ 343 ] Estos pellets se disuelven lenta y completamente y se reemplazan cada 6 a 12 meses, logrando niveles circulantes de estradiol altos y muy constantes. [ 10 ] [ 344 ] [ 345 ] Se insertan quirúrgicamente con la ayuda de un trocar por un médico capacitado en un consultorio médico o clínica, y se pueden colocar en lugares que incluyen el abdomen inferior , la parte baja de la espalda , los glúteos o las caderas . [ 10 ] [ 344 ] [ 343 ] Los pellets subcutáneos que contienen 20 mg de estradiol (nombre comercial Meno-Implant) o 25, 50 o 100 mg de estradiol (nombre comercial Estradiol Implants; descontinuado) para reemplazo generalmente una vez cada 6 meses (rango de 4 a 8 meses) están o han estado disponibles como medicamentos farmacéuticos aprobados. [ 345 ] Se ha utilizado hasta 800 mg de estradiol por implantación. [ 346 ] Los implantes de pellets de estradiol farmacéuticos se han utilizado casi exclusivamente en el Reino Unido , pero también han estado disponibles en Australia y los Países Bajos . [ 347 ] [ 348 ] Sin embargo, los pellets de estradiol se han descontinuado tanto en el Reino Unido como en Australia. [ 349 ] [ 350 ] Un implante de estradiol no ha sido aprobado por la FDA como medicamento farmacéutico en los Estados Unidos, pero los implantes de pellets hormonales, incluidos los pellets de estradiol, están disponibles como productos compuestos personalizados en este país. [ 351 ] [ 352 ] [ 353 ]
Los implantes de pellets de estradiol son ventajosos porque algunas mujeres parecen necesitar niveles más altos de estradiol para un alivio adecuado de los síntomas de la menopausia, y los pellets de estradiol subcutáneos pueden alcanzar fácilmente dichos niveles. [ 345 ] [ 10 ] Por el contrario, este no es necesariamente el caso con el estradiol oral o transdérmico. [ 345 ] [ 10 ] Otra ventaja importante de los implantes de pellets de estradiol es la comodidad y el cumplimiento garantizado. [ 345 ] Tampoco tienen los problemas relacionados con el metabolismo de primer paso y la síntesis de proteínas hepáticas del estradiol oral. [ 345 ] [ 10 ] Una desventaja importante de los implantes de pellets de estradiol es que no se pueden extraer fácilmente si fuera necesario. [ 345 ] También hay preocupaciones sobre la acumulación de niveles de estradiol con la implantación repetida de pellets a largo plazo. [ 345 ] [ 10 ] Los niveles de estradiol pueden permanecer por encima del valor basal durante un año o, en algunos casos, de 3 a 4 años después de la última inserción del pellet. [ 345 ] Durante este tiempo, se debe continuar la terapia con progestágenos para evitar el riesgo de cambios endometriales . [ 345 ] [ 344 ] Se recomienda el control regular de los niveles de estradiol y el ajuste de la dosis durante la terapia con implantes de pellets de estradiol. [ 345 ]
La taquifilaxia del alivio de los síntomas vasomotores , o los sofocos que regresan incluso con niveles de estradiol normales o suprafisiológicos , puede ocurrir en un pequeño subconjunto de casos con implantes de pellets de estradiol. [ 345 ] [ 10 ] [ 347 ] [ 354 ] [ 344 ] Se desconoce la razón de esto, pero se ha planteado la hipótesis de que es un efecto paradójico de los altos niveles de estradiol alcanzados y/o un resultado de la desensibilización del receptor causada por los niveles de estradiol que disminuyen gradualmente a largo plazo. [ 345 ] [ 10 ] Se ha dicho que tales síntomas ocurren una vez que los niveles de estradiol comienzan a disminuir, aunque también hay informes de tales síntomas que ocurren de 3 a 16 semanas (1 a 4 meses) después de la inserción del pellet, cuando los niveles de estradiol todavía deberían ser constantes. [ 345 ] [ 10 ] Se han reportado sofocos notablemente en mujeres embarazadas, que tienen niveles de estradiol muy altos y en constante aumento. [ 355 ] Cuando se produce una recurrencia de sofocos con los implantes de estradiol, las mujeres tratadas a menudo se quejan de que su implante se ha "agotado". [ 345 ] Dichos síntomas pueden aliviarse temporalmente con el uso de estradiol oral o transdérmico suplementario. [ 345 ]
Tras la inserción de un pellet de estradiol, los niveles de estradiol aumentan rápidamente, permanecen constantes durante unos 4 meses y luego disminuyen gradualmente. [ 345 ] Se ha encontrado que un pellet subcutáneo de estradiol de 25 mg produce niveles promedio de estradiol de 90 pg/mL durante 6 meses, mientras que dos pellets de 25 mg (50 mg en total) produjeron niveles de estradiol de 180 pg/mL después de 24 horas y niveles de 100 a 120 pg/mL durante 6 meses. [ 10 ] Los pellets de dosis más altas produjeron niveles de estradiol de 100 pg/mL para 50 mg , de 140 pg/mL para 75 mg y de 150 pg/mL para 100 mg . [ 10 ] Los niveles de estradiol son generalmente un 50 % más altos que los de estrona, para una relación estradiol-estrona de 1,5:1. [ 10 ] Se han observado niveles muy altos de estradiol de entre 400 y 1000 pg/mL en un pequeño subconjunto de mujeres tratadas con pellets de estradiol y notablemente en aquellas que experimentan síntomas de taquifilaxia. [ 345 ] [ 10 ]
Se han estudiado los implantes de pellets de estradiol en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [ 356 ] [ 357 ] [ 358 ] [ 359 ] [ 360 ]
Administración intrauterina
Se ha estudiado el estradiol intrauterino en el tratamiento de la hipoplasia uterina en mujeres. [ 361 ] [ 362 ] [ 297 ]
Inyección intravenosa
Se ha estudiado la administración de estradiol por inyección intravenosa . [ 60 ] [ 280 ] [ 363 ] [ 364 ] [ 9 ] Alcanza niveles máximos de estradiol extremadamente altos, pero tiene una duración muy corta. [ 60 ] [ 280 ] [ 9 ] Kuhnz et al. (1993) informaron que una sola inyección intravenosa de 0,3 mg de estradiol resultó en concentraciones máximas de estradiol de 8321 pg/mL a los 5 minutos posteriores a la inyección. [ 60 ] Los niveles de estradiol disminuyeron a 1628 pg/mL después de 30 minutos, a 778 pg/mL después de 1 hora y a 23 pg/mL después de 6 horas. [ 60 ] Leyendecker et al. (1975) informaron que una sola inyección intravenosa de 20 mg de estradiol resultó en niveles de estradiol de 2950 pg/mL a las 12 horas después de la inyección (no se midieron puntos de tiempo anteriores). [ 280 ] Posteriormente, los niveles de estradiol disminuyeron a alrededor de 400 pg/mL a las 24 horas posteriores a la inyección y alcanzaron niveles cercanos a la línea de base de 45 pg/mL después de 48 horas. [ 280 ] La relación de estradiol a estrona es muy alta inicialmente (por ejemplo, alrededor de 10:1 en el pico) pero se vuelve más pequeña a medida que los niveles de estradiol disminuyen. [ 60 ] [ 280 ] La vida media de distribución del estradiol intravenoso es de aproximadamente 6 minutos y la vida media terminal del estradiol intravenoso es de aproximadamente 0,5 a 2 horas. [ 10 ] [ 12 ] [ 4 ] [ 9 ] Los niveles máximos de estradiol son mucho más altos y la duración mucho más corta cuando el estradiol se administra por inyección intravenosa que cuando los ésteres de estradiol se administran por inyección intramuscular o subcutánea. [ 280 ] [ 10 ]
También se ha estudiado la administración de valerato de estradiol por inyección intravenosa. [ 4 ] [ 365 ] Se ha observado que se escinde muy rápidamente en estradiol en la sangre. [ 4 ] [ 365 ] El metabolismo del valerato de estradiol no difiere entre la inyección intravenosa y la intramuscular. [ 365 ]
Aunque el estradiol en sí no se ha utilizado clínicamente por inyección intravenosa, ciertas preparaciones de estrógenos, como los estrógenos conjugados y el fosfato de estramustina, están disponibles en formulaciones indicadas para inyección intravenosa. [ 366 ] Ambos medicamentos actúan en parte como profármacos del estradiol. [ 367 ] [ 368 ] [ 369 ] La formulación intravenosa de estrógenos conjugados está disponible en una dosis de 25 mg por inyección y se utiliza en el tratamiento del sangrado uterino anormal debido a su capacidad para mejorar la coagulación de forma rápida y temporal . [ 366 ] También se ha utilizado fuera de etiqueta para tratar el sangrado grave después de la metroplastia histeroscópica y como anticonceptivo de emergencia . [ 366 ] [ 370 ] [ 368 ] La formulación se administra en una sola inyección, pero puede repetirse después de 6 a 12 horas si es necesario. [ 366 ] [ 370 ] [ 368 ] El fosfato de estramustina intravenoso tiene una duración relativamente larga y, al igual que el fosfato de estramustina oral, se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 369 ] [ 371 ] El fosfato de estramustina se introdujo inicialmente como una formulación intravenosa y solo más tarde se introdujo como medicamento oral. [ 371 ] Tras la introducción de la formulación oral más conveniente, el fosfato de estramustina intravenoso se ha abandonado en gran medida. [ 371 ]
Se ha estudiado la administración intravenosa de grandes dosis de estrógenos. [ 372 ] [ 373 ] [ 374 ]
Niveles corregidos respecto al valor basal de estradiol , estrona y conjugados de estrona (p. ej., sulfato de estrona ) después de una única infusión intravenosa de 0,3 mg de estradiol en solución acuosa en mujeres. [ 60 ]- Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de una dosis equimolar de benzoato de estradiol , valerato de estradiol o undecilato de estradiol en solución oleosa en mujeres. [ 281 ] [ 280 ] No se midieron los niveles de estradiol intravenoso en momentos anteriores a las 12 horas posteriores a la infusión. [ 281 ] [ 280 ]
General
Absorción
El estradiol se absorbe bien independientemente de la vía de administración. [ 10 ] Sin embargo, la biodisponibilidad del estradiol difiere sustancialmente según las distintas vías de administración. [ 10 ] [ 4 ] El estradiol oral tiene una biodisponibilidad promedio de alrededor del 5%, lo que requiere dosis relativamente altas de estradiol para obtener efectos. [ 10 ] El estradiol administrado en forma de éster mediante inyección intramuscular o subcutánea tiene una biodisponibilidad completa. [ 4 ] [ 332 ] [ 8 ]
Distribución
El estradiol se distribuye rápidamente por todo el cuerpo, con una fase de distribución de aproximadamente 6 minutos después de la inyección intravenosa . [ 12 ] El estradiol es absorbido por las células a través de difusión pasiva debido a su lipofilicidad . [ 375 ] Debido a la unión a los ER, el estradiol se concentra preferentemente en los tejidos con el mayor contenido de ER. [ 12 ] En animales, estos tejidos han incluido el útero , la vagina , las glándulas mamarias , la glándula pituitaria , el hipotálamo , otras regiones del cerebro , el tejido adiposo , el hígado y las glándulas suprarrenales , entre otros tejidos. [ 12 ] [ 376 ] A diferencia del estradiol, debido a sus bajas afinidades por los ER, la estrona no se acumula en los tejidos diana. [ 10 ] Se ha descubierto que el estradiol cruza la barrera hematoencefálica en monos rhesus . [ 12 ] Se ha encontrado que el volumen de distribución del estradiol es de 0,85 a 1,17 L/kg. [ 12 ] Sin embargo, en otro estudio, su volumen de distribución fue de solo 0,082 ± 0,015 L/kg (4,8 L en mujeres con un peso promedio de 58,4 kg). [ 9 ]
En términos de unión a proteínas plasmáticas , el estradiol se une débilmente a la albúmina y fuertemente a la SHBG, con aproximadamente un 97 a 98% del estradiol unido a proteínas plasmáticas . [ 2 ] En la circulación, aproximadamente un 38% del estradiol se une a la SHBG y un 60% se une a la albúmina, con un 2 a 3% libre o no unido. [ 3 ] Sin embargo, con el estradiol oral, hay un aumento en la producción hepática de SHBG y por lo tanto en los niveles de SHBG (por ejemplo, +50%), y esto resulta en una fracción relativamente reducida de estradiol libre. [ 1 ] [ 17 ] Como solo el estradiol libre que no está unido a proteínas plasmáticas o SHBG es biológicamente activo, esto puede reducir la potencia del estradiol oral en cierta medida. [ 12 ] [ 17 ] Sin embargo, un estudio encontró que la fracción libre de estradiol era similar con dosis de estradiol oral y tópico que resultaron en niveles totales de estradiol equivalentes. [ 129 ]
Metabolismo
Existen varias vías principales del metabolismo del estradiol , que ocurren tanto en el hígado como en otros tejidos : [ 12 ] [ 10 ] [ 1 ]
- Deshidrogenación por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) en estrona
- Conjugación mediante sulfotransferasas de estrógeno y UDP-glucuroniltransferasas en conjugados de estrógeno C3 y/o C17β como el sulfato de estrona y el glucurónido de estradiol.
- La hidroxilación por enzimas del citocromo P450 , como CYP1A1 y CYP3A4, produce estrógenos catecólicos como la 2-hidroxiestrona y el 2-hidroxiestradiol , así como estrógenos 16-hidroxilados como la 16α-hidroxiestrona y el estriol (16α-hidroxiestradiol).
El hígado es casi totalmente responsable del metabolismo del estradiol. [ 377 ]
Tanto la deshidrogenación del estradiol por la 17β-HSD en estrona como la conjugación en conjugados de estrógeno son transformaciones reversibles . [ 12 ] [ 10 ] Sin embargo, con respecto a la sulfatación y desulfatación , la transformación de estrona en sulfato de estrona es predominante en relación con la reacción inversa. [ 12 ] [ 110 ]
El estradiol también puede convertirse reversiblemente en formas lipídicas de estradiol de larga duración, como el palmitato de estradiol y el estearato de estradiol, como una vía metabólica secundaria. [ 11 ]
Se ha observado que la semivida de eliminación del estradiol administrado por vía intravenosa es de 2 horas en hombres y de 27 a 50 minutos en mujeres. [ 4 ] [ 9 ] [ 378 ] [ 379 ] Otras vías de administración de estradiol, como la administración oral o la inyección intramuscular, presentan semividas de eliminación y duraciones de acción mucho más prolongadas debido a (1) la formación de un gran reservorio circulante de conjugados de estrógeno resistentes al metabolismo que pueden reconvertirse en estradiol y/o (2) la formación de depósitos de liberación lenta . [ 12 ] [ 10 ]
Las tasas de depuración metabólica del estradiol, la estrona y el sulfato de estrona son 580 L/día/m² , 1050 L/día/m² y 80 L/día/m² , respectivamente. [ 10 ]
Eliminación
Una dosis única de valerato de estradiol oral se elimina en un 54% en la orina y en un 6% en las heces . [ 1 ] Una cantidad sustancial de estradiol también se excreta en la bilis . [ 1 ] Los metabolitos urinarios del estradiol están presentes predominantemente en forma de conjugados de estrógeno, incluidos glucurónidos y, en menor medida, sulfatos. [ 1 ] Los principales metabolitos del estradiol en la orina son glucurónido de estrona (13–30%), 2-hidroxiestrona (2,6–10,1%), estradiol sin cambios (5,2–7,5%), estriol (2,0–5,9%) y 16α-hidroxiestrona (1,0–2,9%). [ 1 ] Después de una inyección intravenosa de estradiol marcado en mujeres, casi el 90% se excreta en la orina y las heces en 4 a 5 días. [ 378 ] [ 379 ] La recirculación enterohepática provoca un retraso en la excreción de estradiol. [ 378 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Stanczyk FZ , Archer DF , Bhavnani BR ( junio de 2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinámica y evaluación de riesgos". Contraception . 87 (6): 706– 727. doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 .
- 1 2 3 4 5 6 O'Connell MB (1995). "Variación farmacocinética y farmacológica entre diferentes productos de estrógenos". J Clin Pharmacol . 35 (9 Suppl): 18S– 24S. doi : 10.1002/j.1552-4604.1995.tb04143.x . PMID 8530713 . S2CID 10159196 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Kuhnz W, Blode H, Zimmermann H (1993). "Farmacocinética de estrógenos y antiestrógenos naturales y sintéticos exógenos". Estrógenos y antiestrógenos II . Manual de farmacología experimental. Vol. 135 / 2. págs. 261–322 . doi : 10.1007/978-3-642-60107-1_15 . ISBN 978-3-642-64261-6ISSN 0171-2004
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Düsterberg B, Nishino Y (1982). "Características farmacocinéticas y farmacológicas del valerato de estradiol". Maturitas . 4 (4): 315– 24. doi : 10.1016/0378-5122(82)90064-0 . PMID 7169965 .
- 1 2 Falcone T, Hurd WW (2007). Medicina y cirugía reproductiva clínica . Elsevier Health Sciences. págs. 22, 362, 388. ISBN 978-0-323-03309-1.
- ↑ Price TM, Blauer KL, Hansen M, Stanczyk F, Lobo R, Bates GW (marzo de 1997). "Farmacocinética de dosis única de la administración sublingual versus oral de 17 beta-estradiol micronizado". Obstetricia y Ginecología . 89 (3): 340– 345. doi : 10.1016/S0029-7844(96)00513-3 . PMID 9052581. S2CID 71641652 .
- ↑ Naunton M, Al Hadithy AF, Brouwers JR, Archer DF (2006). "Gel de estradiol: revisión de la farmacología, farmacocinética, eficacia y seguridad en mujeres menopáusicas". Menopausia . 13 (3): 517– 527. doi : 10.1097/01.gme.0000191881.52175.8c . PMID 16735950 . S2CID 42748448 .
- 1 2 3 4 5 Sierra-Ramírez JA, Lara-Ricalde R, Lujan M, Velázquez-Ramírez N, Godínez-Victoria M, Hernádez-Munguía IA, et al. (Diciembre de 2011). "Farmacocinética y farmacodinamia comparadas después de la administración subcutánea e intramuscular de acetato de medroxiprogesterona (25 mg) y cipionato de estradiol (5 mg)". Anticoncepción . 84 (6): 565– 570. doi : 10.1016/j.contraception.2011.03.014 . PMID 22078184 .
- 1 2 3 4 5 6 7 White CM, Ferraro-Borgida MJ, Fossati AT, McGill CC, Ahlberg AW, Feng YJ, et al. (1998). "La farmacocinética del estradiol intravenoso: un estudio preliminar". Pharmacotherapy . 18 (6): 1343– 1346. doi : 10.1002/j.1875-9114.1998.tb03157.x . PMID 9855336 . S2CID 9970669 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 Kuhl H (2005). "Farmacología de estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración" (PDF) . Climacteric . 8 (Supl. 1): 3–63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .
- 1 2 Oettel M, Schillinger E (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos I: Fisiología y mecanismos de acción de los estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. págs. 121, 226, 235–237 . ISBN 978-3-642-58616-3.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Oettel M, Schillinger E (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos II: Farmacología y aplicación clínica de estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. págs. 163–178 , 235–237 , 252–253 , 261–276 , 538–543 . ISBN 978-3-642-60107-1.
- 1 2 3 Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "Terapia con fosfato de poliestradiol como fármaco único en el cáncer de próstata". Am. J. Clin. Oncol . 11 (Supl . 2): S101–3. doi : 10.1097/00000421-198801102-00024 . PMID 3242384. S2CID 32650111 .
- 1 2 3 Ockrim JL, Lalani EN, Laniado ME, Carter SS, Abel PD (mayo de 2003). "Terapia transdérmica con estradiol para el cáncer de próstata avanzado: ¿un regreso al pasado?". J. Urol . 169 (5): 1735– 7. doi : 10.1097/01.ju.0000061024.75334.40 . PMID 12686820 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Lobo RA (5 de junio de 2007). Tratamiento de la mujer posmenopáusica: aspectos básicos y clínicos . Academic Press. págs. 177, 217–226 , 770–771 . ISBN 978-0-08-055309-2.
- 1 2 3 4 Notelovitz M, van Keep PA (6 de diciembre de 2012). El climaterio en perspectiva: Actas del Cuarto Congreso Internacional sobre la Menopausia, celebrado en Lake Buena Vista, Florida, del 28 de octubre al 2 de noviembre de 1984. Springer Science & Business Media. págs. 397, 399. ISBN 978-94-009-4145-8[
...] tras la menopausia, los niveles circulantes de estradiol disminuyen de una media premenopáusica de 120 pg/ml a tan solo 13 pg/ml.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Christian C, von Schoultz B (15 de marzo de 1994). Terapia de reemplazo hormonal: ¿ dosis estandarizadas o adaptadas individualmente? . CRC Press. págs. 9–16 , 60. ISBN 978-1-85070-545-1
El nivel medio integrado de estradiol durante un ciclo normal completo de 28 días es de alrededor de 80 pg/mL
. - ↑ Müller EE, MacLeod RM (6 de diciembre de 2012). Perspectivas neuroendocrinas . Springer Science & Business Media. págs. 121–. ISBN 978-1-4612-3554-5[
...] concentración media de [estradiol] [en mujeres premenopáusicas] de 150 pg/mL [...]
- ↑ Becker KL (2001). Principios y práctica de la endocrinología y el metabolismo . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 889, 1059–1060 , 2153. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ↑ "Ensayo de estradiol ARCHITECT" (PDF) . Abbott Laboratories . Noviembre de 2009. Archivado del original (PDF) el 27 de noviembre de 2021. Consultado el 20 de diciembre de 2018 .
- ↑ Troisi R, Potischman N, Roberts JM, Harger G, Markovic N, Cole B, Lykins D, Siiteri P, Hoover RN (2003). "Correlation of serum hormone concentrations in maternal and umbilical cord samples" . Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 12 (5): 452– 6. PMID 12750241 .
- ↑ "Medicamentos@FDA: Productos farmacéuticos aprobados por la FDA" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . Consultado el 26 de julio de 2018 .
- ↑ Lobo RA (5 de junio de 2007). Tratamiento de la mujer posmenopáusica: aspectos básicos y clínicos . Academic Press. págs. 177, 217–226 , 770–771 . ISBN 978-0-08-055309-2.
- ↑ Falcone T, Hurd WW (14 de junio de 2017). Medicina y cirugía reproductiva clínica: una guía práctica . Springer. págs. 179–. ISBN 978-3-319-52210-4.
- ↑ Becker KL (2001). Principios y práctica de la endocrinología y el metabolismo . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 889, 1059–1060 , 2153. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ↑ Kleemann A, Engel J, Kutscher B, Reichert D (14 de mayo de 2014). Sustancias farmacéuticas, 5.ª edición, 2009: Síntesis, patentes y aplicaciones de los principios activos más relevantes . Thieme. págs. 1167–1174 . ISBN 978-3-13-179525-0.
- ↑ Muller (19 de junio de 1998). Índice Europeo de Medicamentos: Registros Europeos de Medicamentos, Cuarta Edición . CRC Press. págs. 276, 454–455 , 566–567 . ISBN 978-3-7692-2114-5.
- ^ Krishna UR, Sheriar NK (1996). Menopausia . Oriente Cisne Negro. págs.70– . ISBN 978-81-250-0910-8.
- ↑ "NNR: Productos recientemente aceptados por el Consejo de Farmacia y Química de la AMA". Revista de la Asociación Farmacéutica Estadounidense (ed. Farmacia Práctica) . 10 (11): 692– 694. 1949. doi : 10.1016/S0095-9561(16)31995-8 . ISSN 0095-9561 .
- ↑ "AERODIOL (hemihidrato de estradiol 150 microgramos/pulsación)" (PDF) . Servier Laboratories (Aust) Pty Ltd .
- ↑ "Estradiol" . Drugs.com .
- ↑ Sahin FK, Koken G, Cosar E, Arioz DT, Degirmenci B, Albayrak R, Acar M (2008). "Efecto de la administración de Aerodiol en las arterias oculares en mujeres posmenopáusicas". Gynecol . Endocrinol . 24 (4): 173– 7. doi : 10.1080/09513590701807431 . PMID 18382901.
Un ginecólogo administró 300 μg de 17β-estradiol (Aerodiol®; Servier, Chambrayles-Tours, Francia) por vía nasal. Este producto no está disponible después del 31 de marzo de 2007 porque su fabricación y comercialización se han interrumpido.
- ↑ Plouffe Jr L, Ravnikar VA, Speroff L, Watts NB (6 de diciembre de 2012). Manejo integral de la menopausia . Springer Science & Business Media. págs. 271–. ISBN 978-1-4612-4330-4.
- ↑ Formulario hospitalario y compendio de información útil . Prensa de la Universidad de California. 1952. págs. 49–. GGKEY:2UAAZRZ5LN0.
- ↑ Leidenberger FA (17 de abril de 2013). Klinische Endokrinologie für Frauenärzte . Springer-Verlag. págs. 527–. ISBN 978-3-662-08110-5.
- 1 2 3 4 Meikle AW (1 de junio de 1999). Terapia de reemplazo hormonal . Springer Science & Business Media. págs. 380–. ISBN 978-1-59259-700-0.
- 1 2 James VH, Pasqualini JR (22 de octubre de 2013). Esteroides hormonales: Actas del Sexto Congreso Internacional sobre Esteroides Hormonales . Elsevier Science. págs. 821–. ISBN 978-1-4831-9067-9.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Englund DE, Johansson ED (1981). "Absorción oral versus vaginal de estradiol en mujeres posmenopáusicas. Efectos de diferentes tamaños de partículas" . Upsala Journal of Medical Sciences . 86 (3): 297– 307. doi : 10.3109/03009738109179241 . PMID 7324289 .
- ↑ Consideraciones sobre el diseño de formas farmacéuticas . Elsevier Science. 28 de julio de 2018. págs. 159–. ISBN 978-0-12-814424-4.
- 1 2 3 4 5 Henzl MR (1978). "Hormonas sexuales femeninas naturales y sintéticas". En Yen SS, Jaffe RB (eds.). Endocrinología reproductiva: fisiología, fisiopatología y manejo clínico . WB Saunders Co. págs. 421–468 . ISBN 978-0-7216-9625-6.
- ↑ Stanczyk FZ (1998). "Antecedentes farmacológicos de la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y su continuación". En Fraser IS, Jansen RP, Lobo RA, Whitehead MI (eds.). Estrógenos y progestágenos en la práctica clínica . Churchill Livingstone. págs. 655–666 . ISBN 978-0-443-04706-0.
- 1 2 3 Yen SS, Martin PL, Burnier AM, Czekala NM, Greaney MO, Callantine MR (marzo de 1975). "Niveles circulantes de estradiol, estrona y gonadotropina tras la administración de 17beta-estradiol oralmente activo en mujeres posmenopáusicas". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 40 (3): 518– 521. doi : 10.1210/jcem-40-3-518 . PMID 1117058 .
- ↑ Hammond CB , Maxson WS (junio de 1986). "Terapia de reemplazo de estrógenos". Clin Obstet Gynecol . 29 (2): 407–30 . doi : 10.1097/00003081-198606000-00022 . PMID 3522011. S2CID 31166713. Una forma micronizada de estradiol en la que el 80% de las partículas presentes son de
20 × 10⁶
M
o menos da como resultado una absorción oral, sublingual o vaginal eficaz.
61
- 1 2 Devroey P , Pados G (1998). "Preparación del endometrio para la donación de óvulos" . Hum. Reprod. Update . 4 (6): 856– 61. doi : 10.1093/humupd/4.6.856 . PMID 10098476.
El valerato de estradiol y el estradiol micronizado son los estrógenos orales más utilizados en la terapia de sustitución de esteroides. Nuestro régimen, al igual que el de la mayoría de los demás grupos [...], consiste en valerato de estradiol (Progynova; Schering, Berlín, Alemania) administrado en diversas concentraciones a lo largo del ciclo [...]. Según el protocolo de Norfolk, se administran 2 mg de valerato de estradiol micronizado los días 1 a 5 del ciclo. [...] En forma de comprimido, el valerato de estradiol micronizado también se absorbe eficazmente [...]
- 1 2 Martin PL, Burnier AM, Greaney MO (mayo de 1972). "Terapia oral para la menopausia con estradiol micronizado 17. Un estudio preliminar de efectividad, tolerancia y preferencia de la paciente" . Obstetricia y Ginecología . 39 (5): 771– 774. PMID 5023261 .
- 1 2 Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). "Propiedades biológicas de los sulfatos de estrógeno". Aspectos químicos y biológicos de la conjugación de esteroides . págs. 368–408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 (inactivo el 12 de julio de 2025). ISBN 978-3-642-49506-9.
{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace ) - ↑ Martínez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Actividad antiovulatoria de varios estrógenos sintéticos y naturales". En Greenblatt RB (ed.). Ovulación: estimulación, supresión y detección . Lippincott. págs. 243–253 . ISBN 978-0-397-59010-0.
- 1 2 Martínez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Actividad antiovulatoria de varios estrógenos sintéticos y naturales". En Robert Benjamin Greenblatt (ed.). Ovulación: estimulación, supresión y detección . Lippincott. págs. 243–253 .
- 1 2 Dorfman RI (5 de diciembre de 2016). Actividad esteroidea en animales de experimentación y en humanos . Elsevier Science. págs. 40, 392. ISBN 978-1-4832-7299-3Ferin (1952) también
estudió la duración de la acción en mujeres con deficiencia de estrógenos registrando los días sin sofocos. Clasificó el estradiol-3-benzoato, el estradiol-3-furoato, el dipropionato de estradiol, el estradiol-17-caprilato, el estradiol-3-benzoato-17-caprilato en aceite y, finalmente, el estradiol-3-benzoato en emulsión o como microcristales, en ese orden de duración de acción. Después de 10 mg de cada una de las preparaciones anteriores, una mujer generalmente permanecía sin síntomas durante 10 días. Sin embargo, esto podía extenderse hasta 50 días.
- ↑ Horsky J, Presl J (6 de diciembre de 2012). Función ovárica y sus trastornos: diagnóstico y terapia . Springer Science & Business Media. págs. 313–. ISBN 978-94-009-8195-9.
- ↑ Brotherton J (1976). Farmacología de las hormonas sexuales . Academic Press. pág. 34. ISBN 978-0-12-137250-7.
- ↑ Gibian H, Kopp R, Kramer M, Neumann F, Richter H (1968). "Efecto del tamaño de partícula en la actividad biológica del acetato de noretisterona". Acta Physiologica Latino Americana . 18 (4): 323– 326. PMID 5753386 .
- ↑ He CH, Shi YE, Liao DL, Zhu YH, Xu JQ, Matlin SA, et al. (mayo de 1990). "Estudio farmacocinético cruzado comparativo de dos tipos de comprimidos anticonceptivos poscoitales que contienen levonorgestrel". Contraception . 41 (5): 557– 567. doi : 10.1016/0010-7824(90)90064-3 . PMID 2112080 .
- ^ Göretzlehner G, Lauritzen C, Römer T, Rossmanith W (30 de noviembre de 2011). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie . Walter de Gruyter. págs.44– . ISBN 978-3-11-024568-4.
- ↑ Ryden AB (1950). "Sustancias estrogénicas naturales y sintéticas; su eficacia relativa cuando se administran por vía oral". Acta Endocrinologica . 4 (2): 121– 139. doi : 10.1530/acta.0.0040121 . PMID 15432047 .
- ↑ Ryden A (1947). "Sustancias estrogénicas naturales y sintéticas; una comparación del efecto sobre el endometrio en mujeres castradas". Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica . 24 ( 3–4 ): 213–241 . doi : 10.1111/j.1699-0463.1947.tb00592.x . PMID 18900891 .
- ↑ Kottmeier HL (1947). "Ueber blutungen in der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Parte I". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (t6): 1– 121. doi : 10.3109/00016344709154486 . ISSN 0001-6349 . S2CID 81371648 .
No hay duda de que la transformación del endometrio con inyecciones de preparados de hormonas estrogénicas tanto sintéticas como nativas tiene éxito, pero la opinión sobre si los preparados nativos administrados por vía oral pueden producir una proliferación mucosa varía entre los diferentes autores. PEDERSEN-BJERGAARD (1939) pudo demostrar que el 90% de la foliculina absorbida en la sangre de la vena porta se inactiva en el hígado. Ni KAUFMANN (1933, 1935), ni RAUSCHER (1939, 1942), ni HERRNBERGER (1941) lograron inducir la proliferación en un endometrio de castración utilizando altas dosis de preparaciones orales de estrona o estradiol. Otros resultados fueron reportados por NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) y FERIN (1941); lograron convertir un endometrio de castración atrófico en una mucosa de proliferación inequívoca con 120–300 mg de estradiol o con 380 mg de estrona.
- ↑ Kvorning I, Christensen MS (1981). "Biodisponibilidad de cuatro suspensiones de estradiol con diferentes tamaños de partícula: correlación in vivo/in vitro". Drug Development and Industrial Pharmacy . 7 (3). Informa UK Limited: 289–303 . doi : 10.3109/03639048109051946 . ISSN 0363-9045 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Fotherby K (agosto de 1996). "Biodisponibilidad de esteroides sexuales administrados por vía oral utilizados en anticoncepción oral y terapia de reemplazo hormonal". Contraception . 54 (2): 59– 69. doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Kuhnz W, Gansau C, Mahler M (septiembre de 1993). "Farmacocinética del estradiol, estrona libre y total, en mujeres jóvenes después de la administración intravenosa y oral única de 17β-estradiol". Arzneimittelforschung . 43 (9): 966– 73. ISSN 0004-4172 . PMID 8240460 .
- ↑ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). "Tratamiento hormonal de mujeres transgénero con estradiol oral" . Transgend Health . 3 (1): 74– 81. doi : 10.1089/trgh.2017.0035 . PMC 5944393. PMID 29756046 .
- ↑ Lewin A, Pisov G, Turgeman R, Fatum M, Shufaro Y, Simon A, Laufer N, Revel A, Reubinoff B, Safran A (abril de 2002). "Preparación endometrial artificial simplificada, utilizando estradiol oral y nuevos comprimidos vaginales de progesterona: un estudio prospectivo aleatorizado". Gynecol . Endocrinol . 16 (2): 131– 6. doi : 10.1080/gye.16.2.131.136 . PMID 12012623. S2CID 40295755 .
- ↑ Ellis MJ, Gao F, Dehdashti F, Jeffe DB, Marcom PK, Carey LA, Dickler MN, Silverman P, Fleming GF, Kommareddy A, Jamalabadi-Majidi S, Crowder R, Siegel BA (agosto de 2009). "Terapia con estradiol oral en dosis bajas frente a dosis altas en cáncer de mama avanzado resistente a inhibidores de la aromatasa y con receptores hormonales positivos: un estudio aleatorizado de fase 2" . JAMA . 302 ( 7): 774–80 . doi : 10.1001/jama.2009.1204 . PMC 3460383. PMID 19690310 .
- 1 2 3 Kuhl H (septiembre de 1990). "Farmacocinética de estrógenos y progestágenos". Maturitas . 12 (3): 171– 197. doi : 10.1016/0378-5122(90)90003-o . PMID 2170822 .
- 1 2 Fotherby K (1976). "Farmacología de los estrógenos naturales y sintéticos". En Campbell S (ed.). El manejo de la menopausia y los años posmenopáusicos: Actas del Simposio Internacional celebrado en Londres del 24 al 26 de noviembre de 1975, organizado por el Instituto de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Londres . pp. 87–95 . doi : 10.1007/978-94-011-6165-7_7 . ISBN 978-94-011-6165-7.
- 1 2 Fruzzetti F, Bitzer J (enero de 2010). "Revisión de la experiencia clínica con estradiol en anticonceptivos orales combinados". Contraception . 81 (1): 8– 15. doi : 10.1016/j.contraception.2009.08.010 . PMID 20004267 .
- 1 2 Vree TB, Timmer CJ (agosto de 1998). "Ciclo enterohepático y farmacocinética del estradiol en mujeres posmenopáusicas" . The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 50 (8): 857– 864. doi : 10.1111/j.2042-7158.1998.tb04000.x . PMID 9751449. S2CID 23550553 .
- 1 2 Timmer CJ, Geurts TB (1999). "Evaluación de la bioequivalencia de tres formulaciones diferentes de estradiol en mujeres posmenopáusicas en un estudio cruzado abierto, aleatorizado, de dosis única y de 3 vías". European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 24 (1): 47– 53. doi : 10.1007/BF03190010 . PMID 10412891 . S2CID 20513936 .
- 1 2 Wiegratz I, Fink T, Rohr UD, Lang E, Leukel P, Kuhl H (septiembre de 2001). "[Comparación cruzada de la farmacocinética del estradiol durante la terapia de reemplazo hormonal con valerato de estradiol o estradiol micronizado]" [ Comparación cruzada de la farmacocinética del estradiol durante la terapia de reemplazo hormonal con valerato de estradiol o estradiol micronizado ] . Zentralblatt für Gynäkologie (en alemán). 123 (9): 505– 512. doi : 10.1055/s-2001-18223 . PMID 11709743 . S2CID 260353858 .
- 1 2 3 4 5 6 7 Lauritzen C (septiembre de 1990). "Uso clínico de estrógenos y progestágenos". Maturitas . 12 (3): 199– 214. doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 .
- ↑ Lauritzen C (junio de 1977). "[Terapia con estrógenos en la práctica. 3. Preparados de estrógenos y preparados combinados]" [ Terapia con estrógenos en la práctica. 3. Preparados de estrógenos y preparados combinados ] . Fortschritte Der Medizin (en alemán). 95 (21): 1388– 92. PMID 559617 .
- ^ Wolf AS , Schneider HP ( 12 de marzo de 2013 ) . Östrogene en Diagnostik und Therapie . Springer-Verlag. págs. 78–. ISBN 978-3-642-75101-1.
- ^ Göretzlehner G, Lauritzen C, Römer T, Rossmanith W (1 de enero de 2012). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie . Walter de Gruyter. págs.44– . ISBN 978-3-11-024568-4.
- ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 de abril de 2013). Lehrbuch der Gynäkologie . Springer-Verlag. págs. 212-213 . ISBN 978-3-662-00942-0.
- 1 2 3 4 5 Horský J, Presl J (1981). "Tratamiento hormonal de los trastornos del ciclo menstrual" . En Horsky J, Presl J (eds.). Función ovárica y sus trastornos: diagnóstico y terapia . Springer Science & Business Media. pp. 309–332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN 978-94-009-8195-9.
- ^ Pschyrembel W (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte . Walter de Gruyter. págs. 598– 599. ISBN 978-3-11-150424-7.
- ↑ Lauritzen CH (enero de 1976). "El síndrome climatérico femenino: importancia, problemas, tratamiento". Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Suplemento . 51 : 47–61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . PMID 779393 .
- ↑ Lauritzen C (1975). "El síndrome climatérico femenino: importancia, problemas y tratamiento". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (s51): 48– 61. doi : 10.3109/00016347509156433 . ISSN 0001-6349 .
- ↑ Kópera H (1991). "Hormona der Gonaden". Terapia hormonal para la mujer . Kliniktaschenbucher. págs. 59-124 . doi : 10.1007/978-3-642-95670-6_6 . ISBN 978-3-540-54554-5ISSN 0172-777X
- ↑ Scott WW, Menon M, Walsh PC (abril de 1980). "Terapia hormonal del cáncer de próstata". Cancer . 45 (Supl. 7): 1929–1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164 .
- ↑Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). "Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol". Transgender Health. 3 (1): 74–81. doi:10.1089/trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID 29756046.
- ↑Ryden AB (1950). "Natural and synthetic oestrogenic substances; their relative effectiveness when administered orally". Acta Endocrinologica. 4 (2): 121–39. doi:10.1530/acta.0.0040121. PMID 15432047.
- ↑Ryden AB (1951). "The effectiveness of natural and synthetic oestrogenic substances in women". Acta Endocrinologica. 8 (2): 175–91. doi:10.1530/acta.0.0080175. PMID 14902290.
- ↑Kottmeier HL (1947). "Ueber blutungen in der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Part I". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 27 (s6): 1–121. doi:10.3109/00016344709154486. ISSN 0001-6349.
There is no doubt that the conversion of the endometrium with injections of both synthetic and native estrogenic hormone preparations succeeds, but the opinion whether native, orally administered preparations can produce a proliferation mucosa changes with different authors. PEDERSEN-BJERGAARD (1939) was able to show that 90% of the folliculin taken up in the blood of the vena portae is inactivated in the liver. Neither KAUFMANN (1933, 1935), RAUSCHER (1939, 1942) nor HERRNBERGER (1941) succeeded in bringing a castration endometrium into proliferation using large doses of orally administered preparations of estrone or estradiol. Other results are reported by NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) and FERIN (1941); they succeeded in converting an atrophic castration endometrium into an unambiguous proliferation mucosa with 120–300 oestradiol or with 380 oestrone.
- ↑Rietbrock N, Staib AH, Loew D (11 March 2013). Klinische Pharmakologie: Arzneitherapie. Springer-Verlag. pp. 426–. ISBN 978-3-642-57636-2.
- ↑Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). "Biological Properties of Estrogen Sulfates". Chemical and Biological Aspects of Steroid Conjugation. pp. 368–408. doi:10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN 978-3-642-49506-9.
- ↑Duncan CJ, Kistner RW, Mansell H (October 1956). "Suppression of ovulation by trip-anisyl chloroethylene (TACE)". Obstetrics and Gynecology. 8 (4): 399–407. PMID 13370006.
- 123456Selby P, McGarrigle HH, Peacock M (March 1989). "Comparison of the effects of oral and transdermal oestradiol administration on oestrogen metabolism, protein synthesis, gonadotrophin release, bone turnover and climacteric symptoms in postmenopausal women". Clinical Endocrinology. 30 (3): 241–249. doi:10.1111/j.1365-2265.1989.tb02232.x. PMID 2512035. S2CID 26077537.
- 12Wang-Cheng R, Neuner JM, Barnabei VM (2007). Menopause. ACP Press. pp. 91–. ISBN 978-1-930513-83-9.
- 12Anderson JJ, Garner SC (24 October 1995). Calcium and Phosphorus in Health and Disease. CRC Press. pp. 215–216. ISBN 978-0-8493-7845-4.
- 12345Slater CC, Hodis HN, Mack WJ, Shoupe D, Paulson RJ, Stanczyk FZ (2001). "Markedly elevated levels of estrone sulfate after long-term oral, but not transdermal, administration of estradiol in postmenopausal women". Menopause. 8 (3): 200–203. doi:10.1097/00042192-200105000-00009. PMID 11355042. S2CID 19233142.
- ↑Hogervorst E (24 September 2009). Hormones, Cognition and Dementia: State of the Art and Emergent Therapeutic Strategies. Cambridge University Press. pp. 82–. ISBN 978-0-521-89937-6.
- ↑Wright JV (December 2005). "Bio-identical steroid hormone replacement: selected observations from 23 years of clinical and laboratory practice". Annals of the New York Academy of Sciences. 1057 (1): 506–524. Bibcode:2005NYASA1057..506W. doi:10.1196/annals.1356.039. PMID 16399916. S2CID 38877163.
- 12Friel PN, Hinchcliffe C, Wright JV (March 2005). "Hormone replacement with estradiol: conventional oral doses result in excessive exposure to estrone". Alternative Medicine Review. 10 (1): 36–41. PMID 15771561.
- 12Lobo RA (March 1987). "Absorption and metabolic effects of different types of estrogens and progestogens". Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. 14 (1): 143–167. doi:10.1016/S0889-8545(21)00577-5. PMID 3306517.
- 12345678910111213Potts RO, Lobo RA (May 2005). "Transdermal drug delivery: clinical considerations for the obstetrician-gynecologist". Obstetrics and Gynecology. 105 (5 Pt 1): 953–961. doi:10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db. PMID 15863530. S2CID 23411589.
- 12Borgelt LM (2010). Women's Health Across the Lifespan: A Pharmacotherapeutic Approach. ASHP. pp. 257–. ISBN 978-1-58528-194-7.
- ↑Russo J, Russo IH (28 June 2011). Molecular Basis of Breast Cancer: Prevention and Treatment. Springer Science & Business Media. pp. 92–. ISBN 978-3-642-18736-0.
- ↑Huether SE, McCance KL (27 December 2013). Understanding Pathophysiology. Elsevier Health Sciences. pp. 845–. ISBN 978-0-323-29343-3.
- ↑Ruggiero RJ, Likis FE (2002). "Estrogen: physiology, pharmacology, and formulations for replacement therapy". Journal of Midwifery & Women's Health. 47 (3): 130–138. doi:10.1016/s1526-9523(02)00233-7. PMID 12071379.
- ↑Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, et al. (May 2006). "Evaluation of ligand selectivity using reporter cell lines stably expressing estrogen receptor alpha or beta". Biochemical Pharmacology. 71 (10): 1459–1469. doi:10.1016/j.bcp.2006.02.002. PMID 16554039.
- 123Powers MS, Schenkel L, Darley PE, Good WR, Balestra JC, Place VA (August 1985). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dosage forms of 17 beta-estradiol: comparison with conventional oral estrogens used for hormone replacement". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 152 (8): 1099–1106. doi:10.1016/0002-9378(85)90569-1. PMID 2992279.
- 12Fåhraeus L, Larsson-Cohn U (December 1982). "Oestrogens, gonadotrophins and SHBG during oral and cutaneous administration of oestradiol-17 beta to menopausal women". Acta Endocrinologica. 101 (4): 592–596. doi:10.1530/acta.0.1010592. PMID 6818806.
- ↑De Lignieres B, Basdevant A, Thomas G, Thalabard JC, Mercier-Bodard C, Conard J, et al. (March 1986). "Biological effects of estradiol-17 beta in postmenopausal women: oral versus percutaneous administration". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 62 (3): 536–541. doi:10.1210/jcem-62-3-536. PMID 3080464.
- ↑Kloosterboer HJ, Schoonen WG, Verheul HA (11 April 2008). "Proliferation of Breast Cells by Steroid Hormones and Their Metabolites". In Pasqualini JR (ed.). Breast Cancer: Prognosis, Treatment, and Prevention. CRC Press. pp. 343–366. ISBN 978-1-4200-5873-4.
- ↑Sasson S, Notides AC (July 1983). "Estriol and estrone interaction with the estrogen receptor. II. Estriol and estrone-induced inhibition of the cooperative binding of [3H]estradiol to the estrogen receptor". The Journal of Biological Chemistry. 258 (13): 8118–8122. doi:10.1016/S0021-9258(20)82036-5. PMID 6863280.
- ↑Lundström E, Conner P, Naessén S, Löfgren L, Carlström K, Söderqvist G (2015). "Estrone - a partial estradiol antagonist in the normal breast". Gynecological Endocrinology. 31 (9): 747–749. doi:10.3109/09513590.2015.1062866. PMID 26190536. S2CID 13617050.
- ↑Martel C, Rhéaume E, Takahashi M, Trudel C, Couët J, Luu-The V, Simard J, Labrie F (March 1992). "Distribution of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene expression and activity in rat and human tissues". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41 (3–8): 597–603. doi:10.1016/0960-0760(92)90390-5. PMID 1314080.
- ↑Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 December 2012). Estrogens and Antiestrogens I: Physiology and Mechanisms of Action of Estrogens and Antiestrogens. Springer Science & Business Media. pp. 121, 226, 235–237. ISBN 978-3-642-58616-3.
- 12Miki Y, Nakata T, Suzuki T, Darnel AD, Moriya T, Kaneko C, Hidaka K, Shiotsu Y, Kusaka H, Sasano H (December 2002). "Systemic distribution of steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human adult and fetal tissues". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (12): 5760–8. doi:10.1210/jc.2002-020670. PMID 12466383.
- 12Quirk JG, Wendel GD (1983). "Biologic Effects of Natural and Synthetic Estrogens". In Buchsbaum JJ (ed.). The Menopause. Clinical Perspectives in Obstetrics and Gynecology. pp. 55–75. doi:10.1007/978-1-4612-5525-3_5. ISBN 978-1-4612-5525-3. ISSN 0178-0328.
- ↑Borgelt LM (2010). Women's Health Across the Lifespan: A Pharmacotherapeutic Approach. ASHP. pp. 256–. ISBN 978-1-58528-194-7.
- 12Rezvanpour A, Don-Wauchope AC (March 2017). "Clinical implications of estrone sulfate measurement in laboratory medicine". Crit Rev Clin Lab Sci. 54 (2): 73–86. doi:10.1080/10408363.2016.1252310. PMID 27960570. S2CID 1825531.
- ↑Crandall CJ, Guan M, Laughlin GA, Ursin GA, Stanczyk FZ, Ingles SA, Barrett-Connor E, Greendale GA (July 2008). "Increases in serum estrone sulfate level are associated with increased mammographic density during menopausal hormone therapy". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 17 (7): 1674–81. doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-2779. PMC 2745228. PMID 18628419.
- ↑Pasqualini JR (17 July 2002). Breast Cancer: Prognosis, Treatment, and Prevention. CRC Press. pp. 195–. ISBN 978-0-203-90924-9.
- ↑James MR, Skaar TC, Lee RY, MacPherson A, Zwiebel JA, Ahluwalia BS, Ampy F, Clarke R (April 2001). "Constitutive expression of the steroid sulfatase gene supports the growth of MCF-7 human breast cancer cells in vitro and in vivo". Endocrinology. 142 (4): 1497–505. doi:10.1210/endo.142.4.8091. PMID 11250930.
- 12Fritz MA, Speroff L (28 March 2012). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 753–. ISBN 978-1-4511-4847-3.
- 12Alkjaersig N, Fletcher AP, de Ziegler D, Steingold KA, Meldrum DR, Judd HL (February 1988). "Blood coagulation in postmenopausal women given estrogen treatment: comparison of transdermal and oral administration". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 111 (2): 224–228. PMID 2448408.
- 12Nugent AG, Leung KC, Sullivan D, Reutens AT, Ho KK (December 2003). "Modulation by progestogens of the effects of oestrogen on hepatic endocrine function in postmenopausal women". Clinical Endocrinology. 59 (6): 690–698. doi:10.1046/j.1365-2265.2003.01907.x. PMID 14974909. S2CID 40208417.
- 12Isotton AL, Wender MC, Casagrande A, Rollin G, Czepielewski MA (February 2012). "Effects of oral and transdermal estrogen on IGF1, IGFBP3, IGFBP1, serum lipids, and glucose in patients with hypopituitarism during GH treatment: a randomized study". European Journal of Endocrinology. 166 (2): 207–213. doi:10.1530/EJE-11-0560. PMID 22108915.
- 12Jasonni VM, Bulletti C, Naldi S, Ciotti P, Di Cosmo D, Lazzaretto R, Flamigni C (December 1988). "Biological and endocrine aspects of transdermal 17 beta-oestradiol administration in post-menopausal women". Maturitas. 10 (4): 263–270. doi:10.1016/0378-5122(88)90062-x. PMID 3226336.
- 12Weissberger AJ, Ho KK, Lazarus L (February 1991). "Contrasting effects of oral and transdermal routes of estrogen replacement therapy on 24-hour growth hormone (GH) secretion, insulin-like growth factor I, and GH-binding protein in postmenopausal women". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 72 (2): 374–381. doi:10.1210/jcem-72-2-374. PMID 1991807.
- 12Sonnet E, Lacut K, Roudaut N, Mottier D, Kerlan V, Oger E (May 2007). "Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results from a randomized placebo-controlled study". Clinical Endocrinology. 66 (5): 626–631. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.02783.x. PMID 17492948. S2CID 24086563.
- ↑Dansuk R, Unal O, Karageyim Y, Esim E, Turan C (May 2004). "Evaluation of the effect of tibolone and transdermal estradiol on triglyceride level in hypertriglyceridemic and normotriglyceridemic postmenopausal women". Gynecological Endocrinology. 18 (5): 233–239. doi:10.1080/09513590410001715199. PMID 15346658. S2CID 43326076.
- ↑Notelovitz M (March 2006). "Clinical opinion: the biologic and pharmacologic principles of estrogen therapy for symptomatic menopause". MedGenMed. 8 (1): 85. PMC 1682006. PMID 16915215.
- ↑Goodman MP (February 2012). "Are all estrogens created equal? A review of oral vs. transdermal therapy". Journal of Women's Health. 21 (2): 161–169. doi:10.1089/jwh.2011.2839. PMID 22011208.
- ↑Nachtigall LE, Raju U, Banerjee S, Wan L, Levitz M (2000). "Serum estradiol-binding profiles in postmenopausal women undergoing three common estrogen replacement therapies: associations with sex hormone-binding globulin, estradiol, and estrone levels". Menopause. 7 (4): 243–250. doi:10.1097/00042192-200007040-00006. PMID 10914617. S2CID 3076514.
- ↑Santoro N, Worsley R, Miller KK, Parish SJ, Davis SR (March 2016). "Role of Estrogens and Estrogen-Like Compounds in Female Sexual Function and Dysfunction". J Sex Med. 13 (3): 305–16. doi:10.1016/j.jsxm.2015.11.015. PMID 26944462.
- 123Nilsson B, Holst J, von Schoultz B (October 1984). "Serum levels of unbound 17 beta-oestradiol during oral and percutaneous postmenopausal replacement therapy". Br J Obstet Gynaecol. 91 (10): 1031–6. doi:10.1111/j.1471-0528.1984.tb03683.x. PMID 6541503. S2CID 5733463.
- 12Kicovic PM, Luisi M, Franchi F, Alicicco E (July 1977). "Effects of orally administered oestradiol decanoate on plasma oestradiol, oestrone and gonadotrophin levels, vaginal cytology, cervical mucus and endometrium in ovariectomized women". Clinical Endocrinology. 7 (1): 73–77. doi:10.1111/j.1365-2265.1977.tb02941.x. PMID 880735. S2CID 13639429.
- 12Luisi M, Kicovic PM, Alicicco E, Franchi F (April 1978). "Effects of estradiol decanoate in ovariectomized women". Journal of Endocrinological Investigation. 1 (2): 101–106. doi:10.1007/BF03350355. PMID 755846. S2CID 38187367.
- 12de Visser J, van der Vies J (June 1977). "Oestrogenic activity of oestradiol-decanoate after oral administration to rodents". Acta Endocrinologica. 85 (2): 422–428. doi:10.1530/acta.0.0850422. PMID 577331.
- 12Chaudhury RR (1 January 1981). Pharmacology of Estrogens. Elsevier Science & Technology Books. p. 36. ISBN 978-0-08-026869-9.
- 12Bastianelli C, Farris M, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (November 2018). "Pharmacodynamics of combined estrogen-progestin oral contraceptives 3. Inhibition of ovulation". Expert Review of Clinical Pharmacology. 11 (11): 1085–1098. doi:10.1080/17512433.2018.1536544. PMID 30325245. S2CID 53246678.
- 12Dahlgren E, Crona N, Janson PO, Samsioe G (1985). "Oral replacement with estradiol-cyclooctyl acetate: a new estradiol analogue. Effects on serum lipids, proteins, gonadotrophins, estrogens and uterine endometrial morphology". Gynecologic and Obstetric Investigation. 20 (2): 84–90. doi:10.1159/000298978. PMID 3932144.
- 12Schubert W, Cullberg G (1987). "Ovulation inhibition with 17 beta-estradiol cyclo-octyl acetate and desogestrel". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 66 (6): 543–547. doi:10.3109/00016348709015732. PMID 2962418. S2CID 73200770.
- 12Schubert W, Cullberg G (1988). "Fat-soluble 17 beta-estradiol: a way of reducing dosage in steroid hormonal substitution?". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 67 (3): 271–275. doi:10.3109/00016348809004218. PMID 2972162. S2CID 39664429.
- ↑Patel JU, Prankerd RJ, Sloan KB (October 1994). "A prodrug approach to increasing the oral potency of a phenolic drug. 1. Synthesis, characterization, and stability of an O-(imidomethyl) derivative of 17 beta-estradiol". Journal of Pharmaceutical Sciences. 83 (10): 1477–1481. doi:10.1002/jps.2600831022. PMID 7884673.
- ↑Patel J, Katovich MJ, Sloan KB, Curry SH, Prankerd RJ (February 1995). "A prodrug approach to increasing the oral potency of a phenolic drug. Part 2. Pharmacodynamics and preliminary bioavailability of an orally administered O-(imidomethyl) derivative of 17 beta-estradiol". Journal of Pharmaceutical Sciences. 84 (2): 174–178. doi:10.1002/jps.2600840210. PMID 7738796.
- 12Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, et al. (January 2017). "Estradiol prodrugs (EP) for efficient oral estrogen treatment and abolished effects on estrogen modulated liver functions". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 165 (Pt B): 305–311. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.07.008. PMID 27449818. S2CID 26650319.
- 12Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (October 2017). "A prodrug design for improved oral absorption and reduced hepatic interaction". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 25 (20): 5569–5575. doi:10.1016/j.bmc.2017.08.027. PMID 28886996.
- 12345Wren BG, Day RO, McLachlan AJ, Williams KM (June 2003). "Pharmacokinetics of estradiol, progesterone, testosterone and dehydroepiandrosterone after transbuccal administration to postmenopausal women". Climacteric. 6 (2): 104–111. doi:10.1080/cmt.6.2.104.111. PMID 12841880. S2CID 26455195.
- ↑Gass MS, Rebar RW, Cuffie-Jackson C, Cedars MI, Lobo RA, Shoupe D, et al. (October 2004). "A short study in the treatment of hot flashes with buccal administration of 17-beta estradiol". Maturitas. 49 (2): 140–147. doi:10.1016/j.maturitas.2003.12.004. PMID 15474758.
- ↑Chandrasekhara DS, Ali V, Prost HM, Nader-Estekhari S (2002). "Buccal estrogen in toothpaste study: systemic absorption of estradiol in postmenopausal or surgically menopausal women when administered as a component in toothpaste". Fertility and Sterility. 78: S98. doi:10.1016/S0015-0282(02)03639-7. ISSN 0015-0282.
- ↑Perloff WH (January 1950). "Estradiol buccal tablets in the treatment of the menopause". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 59 (1): 223–225. doi:10.1016/0002-9378(50)90390-5. PMID 15408716.
- ↑Hall GJ (April 1949). "The buccal administration of estradiol". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 9 (4): 382–384. doi:10.1210/jcem-9-4-382. PMID 18120722.
- ↑Bodor N, Buchwald P (2006). "Brain-Targeted Delivery of Estradiol". American Journal of Drug Delivery. 4 (3): 161–175. doi:10.2165/00137696-200604030-00004. ISSN 1175-9038. S2CID 68203212.
- ↑van der Bijl P, van Eyk AD, Thompson IO (April 1998). "Permeation of 17beta-estradiol through human vaginal and buccal mucosa". Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. 85 (4): 393–398. doi:10.1016/S1079-2104(98)90063-4. PMID 9574947.
- ↑Nicolazzo JA, Reed BL, Finnin BC (February 2004). "Assessment of the effects of sodium dodecyl sulfate on the buccal permeability of caffeine and estradiol". Journal of Pharmaceutical Sciences. 93 (2): 431–440. doi:10.1002/jps.10559. PMID 14705199.
- ↑Kitano M, Maitani Y, Takayama K, Nagai T (1998). "Buccal absorption through golden hamster cheek pouch in vitro and in vivo of 17β-estradiol from hydrogels containing three types of absorption enhancers". International Journal of Pharmaceutics. 174 (1–2): 19–28. doi:10.1016/S0378-5173(98)00234-8. ISSN 0378-5173.
- ↑Nicolazzo JA, Reed BL, Finnin BC (April 2005). "Enhanced buccal mucosal retention and reduced buccal permeability of estradiol in the presence of padimate O and Azone: a mechanistic study". Journal of Pharmaceutical Sciences. 94 (4): 873–882. doi:10.1002/jps.20240. PMID 15736191.
- 1234567891011121314151617Pines A, Averbuch M, Fisman EZ, Rosano GM (September 1999). "The acute effects of sublingual 17beta-estradiol on the cardiovascular system". Maturitas. 33 (1): 81–5. doi:10.1016/S0378-5122(99)00036-5. PMID 10585176.
- 12Casper RF, Yen SS (1981). "Rapid absorption of micronized estradiol-17 beta following sublingual administration". Obstet Gynecol. 57 (1): 62–4. PMID 7454177.
- ↑General Practitioner. American Academy of General Practice. April 1954. pp. 168–170.
Diogynets* [...] * brand of estradiol transmucosal tablets, scored: 0.125 mg., 0.25 mg. and 1.0 mg., bottles of 50 and 100.
- ↑Welsh AL (1951). Dermatological Formulary: A Guide for Medical Students and Resident Physicians in Dermatology. Educational Publishers. p. 155.
- ↑University of California (1868–1952) (1952). Hospital Formulary and Compendium of Useful Information. University of California Press. pp. 49–. GGKEY:2UAAZRZ5LN0.
{{cite book}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link) - ↑Spence AW (1953). Clinical Endocrinology. Cassell. p. 547.
- ↑Novak E, Brewer JI, Jones GS, Novak ER (1961). Textbook of gynecology. Williams & Wilkins. p. 120.
- ↑Price TM, Blauer KL, Hansen M, Stanczyk F, Lobo R, Bates GW (March 1997). "Single-dose pharmacokinetics of sublingual versus oral administration of micronized 17 beta-estradiol". Obstet Gynecol. 89 (3): 340–5. doi:10.1016/S0029-7844(96)00513-3. PMID 9052581. S2CID 71641652.
- ↑Pines A, Fisman EZ, Drory Y, Shapira I, Averbuch M, Eckstein N, Motro M, Levo Y, Ayalon D (1998). "The effects of sublingual estradiol on left ventricular function at rest and exercise in postmenopausal women: an echocardiographic assessment". Menopause. 5 (2): 79–85. doi:10.1097/00042192-199805020-00004. PMID 9689200. S2CID 33257234.
- ↑Kuhl H (2000). "Pharmacology of estradiol and estriol". Menopause Review. 5. Société Européenne de Ménopause: 23–44. ISSN 1272-9868. OCLC 473540298.
- ↑Fisman EZ, Tenenbaum A, Shapira I, Motro M, Pines A (October 1999). "The acute effects of sublingual estradiol on left ventricular diastolic function in normotensive and hypertensive postmenopausal women". Maturitas. 33 (2): 145–52. doi:10.1016/S0378-5122(99)00051-1. PMID 10597879.
- 12Ahokas A, Kaukoranta J, Wahlbeck K, Aito M (May 2001). "Estrogen deficiency in severe postpartum depression: successful treatment with sublingual physiologic 17beta-estradiol: a preliminary study". J Clin Psychiatry. 62 (5): 332–6. doi:10.4088/JCP.v62n0504. PMID 11411813.
- 12Ahokas A, Kaukoranta J, Aito M (September 1999). "Effect of oestradiol on postpartum depression". Psychopharmacology. 146 (1): 108–10. doi:10.1007/s002130051095. PMID 10485972. S2CID 23729117.
- 12Ng RC, Hirata CK, Yeung W, Haller E, Finley PR (September 2010). "Pharmacologic treatment for postpartum depression: a systematic review". Pharmacotherapy. 30 (9): 928–41. doi:10.1592/phco.30.9.928. PMID 20795848. S2CID 23053672.
- ↑di Scalea TL, Wisner KL (November 2009). "Pharmacotherapy of postpartum depression". Expert Opin Pharmacother. 10 (16): 2593–607. doi:10.1517/14656560903277202. PMC 2929691. PMID 19874247.
- 12345Serhal PF, Craft IL (May 1989). "Oocyte donation in 61 patients". Lancet. 1 (8648): 1185–7. doi:10.1016/S0140-6736(89)92762-1. PMID 2566746. S2CID 21953983.
- 12345Serhal P (July 1990). "Oocyte donation and surrogacy". Br. Med. Bull. 46 (3): 796–812. doi:10.1093/oxfordjournals.bmb.a072432. PMID 2207608.
- ↑Lim HH, Jang YH, Choi GY, Lee JJ, Lee ES (January 2019). "Gender affirmative care of transgender people: a single center's experience in Korea". Obstet Gynecol Sci. 62 (1): 46–55. doi:10.5468/ogs.2019.62.1.46. PMC 6333764. PMID 30671393.
When we prescribed estradiol, we preferred sublingual estradiol valerate instead of the oral form for feminizing HT since prior researchers have reported the effectiveness of sublingual administration in maintaining high blood estradiol concentration and low E1/E2 ratio [13].
- ↑Pitha J, Harman SM, Michel ME (February 1986). "Hydrophilic cyclodextrin derivatives enable effective oral administration of steroidal hormones". J Pharm Sci. 75 (2): 165–7. doi:10.1002/jps.2600750213. PMID 3958926.
- ↑Hoon TJ, Dawood MY, Khan-Dawood FS, Ramos J, Batenhorst RL (November 1993). "Bioequivalence of a 17 beta-estradiol hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex in postmenopausal women". J Clin Pharmacol. 33 (11): 1116–21. doi:10.1002/j.1552-4604.1993.tb01949.x. PMID 8300895. S2CID 72588405.
- ↑Fridriksdóttir H, Loftsson T, Gudmundsson JA, Bjarnason GJ, Kjeld M, Thorsteinsson T (January 1996). "Design and in vivo testing of 17 beta-estradiol-HP beta CD sublingual tablets". Pharmazie. 51 (1): 39–42. PMID 8999433.
- ↑Brewster ME, Howes J, Griffith W, Garty N, Bodor N, Anderson WR, Pop E (1996). "Intravenous and Buccal 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Formulations of E2-CDS — Phase I Clinical Trials". Proceedings of the Eighth International Symposium on Cyclodextrins. pp. 507–510. doi:10.1007/978-94-011-5448-2_112. ISBN 978-0-7923-4029-4.
- ↑Loftsson T, Gudmundsson JA, Arnadóttir RO, Fridriksdóttir H (May 2003). "Sublingual delivery of 17beta-estradiol from cyclodextrin containing tablets". Pharmazie. 58 (5): 358–9. PMID 12779059.
- ↑Burnier AM, Martin PL, Yen SS, Brooks P (May 1981). "Sublingual absorption of micronized 17beta-estradiol". Am. J. Obstet. Gynecol. 140 (2): 146–50. doi:10.1016/0002-9378(81)90101-0. PMID 6786097.
- ↑Fiet J, Hermano M, Witte J, Villette JM, Haimart M, Gourmel B, Tabuteau F, Rouffy J, Dreux C (September 1982). "Post-menopausal concentrations of plasma oestradiol, oestrone, FSH and LH and of total urinary oestradiol and oestrone after a single sublingual dose of oestradiol-17 beta". Acta Endocrinol. 101 (1): 93–7. doi:10.1530/acta.0.1010093. PMID 6812348.
- ↑Devissaguet JP, Brion N, Lhote O, Deloffre P (1999). "Pulsed estrogen therapy: pharmacokinetics of intranasal 17-beta-estradiol (S21400) in postmenopausal women and comparison with oral and transdermal formulations". Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 24 (3): 265–71. doi:10.1007/BF03190030. PMID 10716066. S2CID 22359030.
- ↑Dooley M, Spencer CM, Ormrod D (2001). "Estradiol-intranasal: a review of its use in the management of menopause". Drugs. 61 (15): 2243–2262. doi:10.2165/00003495-200161150-00012. PMID 11772138. S2CID 209145169.
- ↑Lopes P, Rozenberg S, Graaf J, Fernandez-Villoria E, Marianowski L (June 2001). "Aerodiol versus the transdermal route: perspectives for patient preference". Maturitas. 38 (Suppl 1): S31–S39. doi:10.1016/S0378-5122(01)00202-X. PMID 11390122.
- ↑Aronson JK (21 February 2009). Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs. Elsevier. pp. 173–. ISBN 978-0-08-093292-7.
- ↑Ryden J, Blumenthal PD (2002). Practical Gynecology: A Guide for the Primary Care Physician. ACP Press. pp. 436–. ISBN 978-0-943126-94-4.
- ↑Sahin FK, Koken G, Cosar E, Arioz DT, Degirmenci B, Albayrak R, Acar M (April 2008). "Effect of Aerodiol administration on ocular arteries in postmenopausal women". Gynecological Endocrinology. 24 (4): 173–177. doi:10.1080/09513590701807431. PMID 18382901. S2CID 205632378.
300 μg 17β-estradiol (Aerodiol®; Servier, Chambrayles-Tours, France) was administered via the nasal route by a gynecologist. This product is unavailable after March 31, 2007 because its manufacturing and marketing are being discontinued.
- ↑"Aerodiol nasal spray (discontinued in the UK - December 2006)". Netdoctor. 19 January 2007. Archived from the original on 29 June 2018. Retrieved 20 December 2018.
- ↑"AERODIOL Oestradiol hemihydrate"(PDF). Servier Laboratories (Aust) Pty Ltd. July 2007.
- 12Comprehensive Toxicology. Elsevier Science. 1 December 2017. pp. 2–. ISBN 978-0-08-100612-2.
- 123456789Rippe JM (15 March 2013). Lifestyle Medicine, Second Edition. CRC Press. pp. 279–. ISBN 978-1-4398-4542-4.
- 12Buster JE (June 2010). "Transdermal menopausal hormone therapy: delivery through skin changes the rules". Expert Opin Pharmacother. 11 (9): 1489–99. doi:10.1517/14656561003774098. PMID 20426703. S2CID 24104591.
- 123Shah VP, Maibach HI (29 June 2013). Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration. Springer Science & Business Media. pp. 47–50. ISBN 978-1-4899-1262-6.
- 123Sitruk-Ware R (February 1993). "Percutaneous and transdermal oestrogen replacement therapy". Annals of Medicine. 25 (1): 77–82. doi:10.3109/07853899309147862. PMID 8435193.
- ↑Sitruk-Ware R (January 1989). "Transdermal delivery of steroids". Contraception. 39 (1): 1–20. doi:10.1016/0010-7824(89)90012-7. PMID 2642780.
- ↑Wiedersberg S, Guy RH (September 2014). "Transdermal drug delivery: 30+ years of war and still fighting!"(PDF). Journal of Controlled Release. 190: 150–156. doi:10.1016/j.jconrel.2014.05.022. PMID 24852092. S2CID 13842061.
- ↑Oppenheimer E, Greene RR, Burrill MW (1942). "Percutaneous potency of esterified and nonesterified estradiol". Endocrinology. 30 (2): 317–322. doi:10.1210/endo-30-2-317. ISSN 0013-7227.
- ↑Morgan CF (1963). "A comparison of topical and subcutaneous methods of administration of sixteen oestrogens". Journal of Endocrinology. 26 (3): 317–329. doi:10.1677/joe.0.0260317 (inactive 12 July 2025). ISSN 0022-0795.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2025 (link) - 1234567891011"EstroGel® 0.06% (Estradiol Gel) for Topical Use FDA Label"(PDF). Food and Drug Administration. 2017. Retrieved 22 July 2018.
- ↑Schenkel L, Barlier D, Riera M, Barner A (1986). "Transdermal absorption of estradiol 101 from different body sites is comparable". Journal of Controlled Release. 4 (3): 195–201. doi:10.1016/0168-3659(86)90003-9. ISSN 0168-3659.
- 12Balfour JA, Heel RC (October 1990). "Transdermal estradiol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints". Drugs. 40 (4): 561–582. doi:10.2165/00003495-199040040-00006. PMID 2083514. S2CID 46969753.
- ↑Smith K, Riche DM, Henyan N (15 April 2010). Clinical Drug Data (11th ed.). McGraw Hill Professional. ISBN 978-0-07-162686-6.
- 12Feldmann RJ, Maibach HI (February 1967). "Regional variation in percutaneous penetration of 14C cortisol in man". The Journal of Investigative Dermatology. 48 (2): 181–183. doi:10.1038/jid.1967.29. PMID 6020682.
- ↑Iyer R, Mok SF, Savkovic S, Turner L, Fraser G, Desai R, et al. (July 2017). "Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin". Andrology. 5 (4): 725–731. doi:10.1111/andr.12357. PMID 28334510. S2CID 3595479.
- ↑Kühnert B, Byrne M, Simoni M, Köpcke W, Gerss J, Lemmnitz G, Nieschlag E (August 2005). "Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial". European Journal of Endocrinology. 153 (2): 317–326. doi:10.1530/eje.1.01964. hdl:11380/607783. PMID 16061839.
- ↑Berth-Jones J (2016). "Principles of Topical Therapy". Rook's Textbook of Dermatology. Wiley. pp. 1–51. doi:10.1002/9781118441213.rtd0018. ISBN 978-1-118-44121-3.
- ↑Benedetti MS, Whomsley R, Poggesi I, Cawello W, Mathy FX, Delporte ML, et al. (2009). "Drug metabolism and pharmacokinetics". Drug Metabolism Reviews. 41 (3): 344–390. doi:10.1080/10837450902891295. PMC 3086155. PMID 19601718.
- ↑Wester RC, Maibach MI (2 January 2002). "Regional Variation in Percutaneous Absorption". In Bronaugh RL, Maibach HI (eds.). Topical Absorption of Dermatological Products. CRC Press. pp. 33–42. doi:10.3109/9780203904015-6. ISBN 978-0-203-90401-5.
- 123Re I, Asenjo G, Maximino G, Micheletti L (2005). "Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE)"[Transdermal Scrotal Estrogen Patches (TSEP) in the Treatment of Advanced Prostate Cancer]. Revista Argentina de Urología (in Spanish). 70 (4): 231. ISSN 0325-2531. Archived from the original on 27 January 2020. Retrieved 1 December 2019.
- 123Wisner KL, Sit DK, Moses-Kolko EL, Driscoll KE, Prairie BA, Stika CS, Eng HF, Dills JL, Luther JF, Wisniewski SR (August 2015). "Transdermal Estradiol Treatment for Postpartum Depression: A Pilot, Randomized Trial". J Clin Psychopharmacol. 35 (4): 389–95. doi:10.1097/JCP.0000000000000351. PMC 4485597. PMID 26061609.
Berlex-sponsored pharmacokinetic studies of the Climara® E2 transdermal system demonstrated an approximate 1:1 ratio of [E2 in mcg] delivered to [serum E2 pg/mL concentration] in menopausal women) [11]. Therefore, we anticipated that E2 doses of 50, 100, 150 and 200 mcg/day would produce 50, 100, 150, and 200 pg/mL serum concentrations.
- ↑Mulcahy JJ (16 November 2007). Male Sexual Function: A Guide to Clinical Management. Springer Science & Business Media. pp. 309–. ISBN 978-1-59745-155-0.
- ↑Lobo RA (May 2011). "Risk of venous thromboembolism by route of administration of estrogen". Menopause. 18 (5): 469–470. doi:10.1097/gme.0b013e318211745b. PMID 21407136.
- ↑Renoux C, Dell'aniello S, Garbe E, Suissa S (June 2010). "Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study". BMJ. 340 (jun03 4) c2519. doi:10.1136/bmj.c2519. PMID 20525678. S2CID 1569339.
- ↑Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J (January 2019). "Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases". BMJ. 364 k4810. doi:10.1136/bmj.k4810. PMC 6326068. PMID 30626577.
- ↑"Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. Retrieved 26 July 2018.
- ↑Henzl MR, Loomba PK (July 2003). "Transdermal delivery of sex steroids for hormone replacement therapy and contraception. A review of principles and practice". J Reprod Med. 48 (7): 525–40. PMID 12953327.
- 123"Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". United States Food and Drug Administration. Retrieved 26 July 2018.
- ↑Bruni V, Pampaloni F (2019). "Hormone Replacement Therapy in Premature Ovarian Insufficiency". Menstrual Cycle Related Disorders. ISGE Series. Springer. pp. 111–142. doi:10.1007/978-3-030-14358-9_10. ISBN 978-3-030-14357-2. ISSN 2197-8735. S2CID 198307066.
- 12Langley RE, Godsland IF, Kynaston H, Clarke NW, Rosen SD, Morgan RC, Pollock P, Kockelbergh R, Lalani EN, Dearnaley D, Parmar M, Abel PD (August 2008). "Early hormonal data from a multicentre phase II trial using transdermal oestrogen patches as first-line hormonal therapy in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer". BJU Int. 102 (4): 442–5. doi:10.1111/j.1464-410X.2008.07583.x. PMC 2564109. PMID 18422771.
- 12Deutsch MB, Bhakri V, Kubicek K (2015). "Effects of cross-sex hormone treatment on transgender women and men". Obstet Gynecol. 125 (3): 605–10. doi:10.1097/AOG.0000000000000692. PMC 4442681. PMID 25730222.
- ↑Kumar C, McIvor RJ, Davies T, Brown N, Papadopoulos A, Wieck A, Checkley SA, Campbell IC, Marks MN (February 2003). "Estrogen administration does not reduce the rate of recurrence of affective psychosis after childbirth". J Clin Psychiatry. 64 (2): 112–8. doi:10.4088/JCP.v64n0202. PMID 12633118.
- ↑Justice AJ, de Wit H (January 2000). "Acute effects of estradiol pretreatment on the response to d-amphetamine in women". Neuroendocrinology. 71 (1): 51–59. doi:10.1159/000054520. PMID 10644899. S2CID 25517508.
- ↑Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (December 2006). "Parenteral estrogens for prostate cancer: can a new route of administration overcome old toxicities?". Clin Genitourin Cancer. 5 (3): 198–205. doi:10.3816/CGC.2006.n.037. PMID 17239273.
- ↑Bland LB, Garzotto M, DeLoughery TG, Ryan CW, Schuff KG, Wersinger EM, Lemmon D, Beer TM (February 2005). "Phase II study of transdermal estradiol in androgen-independent prostate carcinoma". Cancer. 103 (4): 717–23. doi:10.1002/cncr.20857. PMID 15641029. S2CID 770930.
- 1234"Prostate Adenocarcinoma TransCutaneous Hormones (PATCH)". ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Retrieved 21 June 2019.
- 12Gilbert DC, Duong T, Sydes M, Bara A, Clarke N, Abel P, et al. (May 2018). "Transdermal oestradiol as a method of androgen suppression for prostate cancer within the STAMPEDE trial platform". BJU International. 121 (5): 680–683. doi:10.1111/bju.14153. hdl:10044/1/57083. PMID 29388336. S2CID 13738982.
- 12Singla N, Ghandour RA, Raj GV (March 2019). "Investigational luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonists and other hormonal agents in early stage clinical trials for prostate cancer". Expert Opinion on Investigational Drugs. 28 (3): 249–259. doi:10.1080/13543784.2019.1570130. PMID 30649971. S2CID 58546028.
- ↑"Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE)". ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Retrieved 21 June 2019.
- 1234Dahl M, Feldman JL, Goldberg JM, Jaberi A (2006). "Physical Aspects of Transgender Endocrine Therapy". International Journal of Transgenderism. 9 (3–4): 111–134. doi:10.1300/J485v09n03_06. ISSN 1553-2739. S2CID 146232471.
- ↑Elami-Suzin M, Schenker JG (2017). "Adolescent Pregnancy and Contraception". Frontiers in Gynecological Endocrinology. ISGE Series. Springer. pp. 199–227. doi:10.1007/978-3-319-41433-1_14. ISBN 978-3-319-41431-7. ISSN 2197-8735.
- ↑"Prescribing Information: Vivelle (estradiol transdermal system)"(PDF). U.S. Food and Drug Administration.
- ↑"Prescribing Information: VIVELLE-DOT (estradiol transdermal system)"(PDF). U.S. Food and Drug Administration.
- ↑"Estradiol patch". Daily Med. U.S. National Library of Medicine.
- ↑"Climara (estradiol transdermal system)"(PDF). U.S. Food and Drug Administration.
- ↑"Menostar (estradiol transdermal system)"(PDF). U.S. Food and Drug Administration.
- ↑"ESTRADIOL patch". Daily Med. U.S. National Library of Medicine.
- ↑"Climara Forte". HPRA. Retrieved 22 December 2018.
- 123Smith RD, Robinson DE, Delignieres B, Albertson BD, Tomai TP, Zinaman MJ, Simon JA (December 1991). "Effects of vehicle supplementation on total estradiol absorption from a transdermal estradiol delivery system". Fertil. Steril. 56 (6): 1029–33. doi:10.1016/S0015-0282(16)54712-8. PMID 1743317.
- ↑Ockrim J, Lalani EN, Abel P (October 2006). "Therapy Insight: parenteral estrogen treatment for prostate cancer--a new dawn for an old therapy". Nat Clin Pract Oncol. 3 (10): 552–63. doi:10.1038/ncponc0602. PMID 17019433. S2CID 6847203.
- ↑Norman G, Dean ME, Langley RE, Hodges ZC, Ritchie G, Parmar MK, et al. (February 2008). "Parenteral oestrogen in the treatment of prostate cancer: a systematic review". British Journal of Cancer. 98 (4): 697–707. doi:10.1038/sj.bjc.6604230. PMC 2259178. PMID 18268497.
- 12Steg A, Benoit G (October 1979). "Percutaneous 17 beta-estradiol in treatment of cancer of prostate". Urology. 14 (4): 373–375. doi:10.1016/0090-4295(79)90083-9. PMID 227153.
- 12Steg A, Benoit G, Limouzin-Lamotte A, Mahoudeau J, Caillens M, Raichvarg D (1979). "Cancer de la prostate: effets métaboliques des bêta-estradiol par voie percutanée" [Cancer of the prostate: metabolic effect of percutaneous beta-estradiol]. La Nouvelle Presse Médicale. 8 (46): 3801–3802. ISSN 0035-3655.
- 12Steg A, Benoit G, Limouzin-Lamotte A, Mahoudeau J, Caillens M, Raichvarg D (November 1980). "[Cancer of the prostate: metabolic effects of percutaneously administered beta-estradiol]" [Cancer of the prostate: metabolic effects of percutaneously administered beta-estradiol]. Revue Médicale de la Suisse Romande (in French). 100 (11): 895–897. PMID 7466061.
- 12Steg A, Benoit G, Maisonneuve P, Tallet F, Nahoul K, Sulatna Y, Raichwarg D, Limousinlamotte MA (1983). "Étude Comparative du Diéthylstilboestrol et du 17 Bêta-oestradiol Per-cutané dans le Traitement du Cancer de la Prostate"[A comparative study of percutaneous 17 beta-estradiol and diethylstilbestrol in the treatment of prostatic cancer]. Ann Urol (Paris) (in French). 17: 197–202. ISSN 0003-4401.
- 12Steg A, Benoit G (1983). "Étude comparative de fortes doses d'oestradiol-17β administrées par voie per-cutanée et de l'orchidectomie bilatérale dans le traitement du cancer de la prostate"[Prostatic carcinoma. Bilateral orchiectomy versus percutaneous administration of large doses of 17β-estradiol. A comparative study.]. Annales d'Urologie. 17 (5): 286–288. ISSN 0003-4401.
- 12Benoit G (1985). "Que Penser du Traitement Hormonal du Cancer de la Prostate" [Thoughts on the Hormonal Treatment of Prostate Cancer]. Gazette Médicale. 92 (5): 33–39. ISSN 0760-758X.
- 1234567Lauritzen C (March 1987). "[New viewpoints in the treatment of postmenopausal complaints]". Archives of Gynecology and Obstetrics (in German). 242 (1–4): 471–479. doi:10.1007/BF01783219. eISSN 1432-0711. PMID 3688962. S2CID 22450751.
- ↑Hindle WH (1998). "Structure-function relationships and metabolism of estrogens and progestogens". In Fraser IS, Jansen RP, Lobo RA, Whitehead MI (eds.). Estrogens and Progestogens in Clinical Practice. Churchill Livingstone. pp. 187–194. ISBN 978-0-443-04706-0.
- ↑Chang KJ, Lee TT, Linares-Cruz G, Fournier S, de Ligniéres B (April 1995). "Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo". Fertil. Steril. 63 (4): 785–91. doi:10.1016/S0015-0282(16)57482-2. PMID 7890063.
- ↑Spicer DV, Ursin G, Pike MC (May 1996). "Progesterone concentrations--physiologic or pharmacologic?". Fertil. Steril. 65 (5): 1077–8. doi:10.1016/s0015-0282(16)58295-8. PMID 8612843.
- ↑Foidart JM, Colin C, Denoo X, Desreux J, Béliard A, Fournier S, de Lignières B (May 1998). "Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells". Fertil. Steril. 69 (5): 963–9. doi:10.1016/s0015-0282(98)00042-9. PMID 9591509.
- ↑Pschyrembel W (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte. Walter de Gruyter. pp. 598–. ISBN 978-3-11-150424-7.
- ↑Shahrokh Tehraninejad E, Kabodmehri R, Hosein Rashidi B, Jafarabadi M, Keikha F, Masomi M, Hagholahi F (January 2018). "Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT". Int J Reprod Biomed (Yazd). 16 (1): 51–56. doi:10.29252/ijrm.16.1.51 (inactive 12 July 2025). PMC 5899770. PMID 29675488.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2025 (link) - ↑Scott RT, Ross B, Anderson C, Archer DF (May 1991). "Pharmacokinetics of percutaneous estradiol: a crossover study using a gel and a transdermal system in comparison with oral micronized estradiol". Obstet Gynecol. 77 (5): 758–64. doi:10.1016/0020-7292(92)90761-7. PMID 2014092. S2CID 3155316.
- ↑Järvinen A, Granander M, Nykänen S, Laine T, Geurts P, Viitanen A (November 1997). "Steady-state pharmacokinetics of oestradiol gel in post-menopausal women: effects of application area and washing". Br J Obstet Gynaecol. 104 (Suppl 16): 14–8. doi:10.1111/j.1471-0528.1997.tb11562.x. PMID 9389778. S2CID 36677042.
- 12Morton TL, Gattermeir DJ, Petersen CA, Day WW, Schumacher RJ (September 2009). "Steady-state pharmacokinetics following application of a novel transdermal estradiol spray in healthy postmenopausal women". J Clin Pharmacol. 49 (9): 1037–46. doi:10.1177/0091270009339187. PMID 19628730. S2CID 23511531.
- 12"ESTRASORB (estradiol topical emulsion) for topical use"(PDF). Exeltis USA, Inc. U.S. Food and Drug Administration. November 2017. Archived from the original(PDF) on 28 February 2021.
- 12Simon JA (January 2007). "Estradiol topical emulsion for the treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause". Women's Health. 3 (1): 29–37. doi:10.2217/17455057.3.1.29. PMID 19803862. S2CID 10170446.
- ↑Kaufmann M, Costa SB, Scharl A (27 November 2013). Die Gynäkologie. Springer-Verlag. pp. 106–. ISBN 978-3-662-11496-4.
- ↑Hall G, Blombäck M, Landgren BM, Bremme K (2002). "Effects of vaginally administered high estradiol doses on hormonal pharmacokinetics and hemostasis in postmenopausal women". Fertil. Steril. 78 (6): 1172–7. doi:10.1016/s0015-0282(02)04285-1. PMID 12477507.
- ↑Santen RJ, Pinkerton JV, Liu JH, Matsumoto AM, Lobo RA, Davis SR, Simon JA (June 2020). "Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women, September 2019, Chicago, Illinois". Menopause. 27 (6): 614–624. doi:10.1097/GME.0000000000001556. PMID 32379215. S2CID 218534107.
- ↑Schiff I, Tulchinsky D, Ryan KJ (October 1977). "Vaginal absorption of estrone and 17beta-estradiol". Fertil. Steril. 28 (10): 1063–6. doi:10.1016/S0015-0282(16)42855-4. PMID 908445.
- ↑Vaughn TC, Hammond CB (March 1981). "Estrogen replacement therapy". Clin Obstet Gynecol. 24 (1): 253–83. doi:10.1097/00003081-198103000-00023. PMID 6783358.
- ↑Edman CD (1983). "Estrogen Replacement Therapy". In Buchsbaum JJ (ed.). The Menopause. Clinical Perspectives in Obstetrics and Gynecology. Springer. pp. 77–84. doi:10.1007/978-1-4612-5525-3_6. ISBN 978-1-4612-5525-3. ISSN 0178-0328.
- ↑Rigg LA, Milanes B, Villanueva B, Yen SS (December 1977). "Efficacy of intravaginal and intranasal administration of micronized estradiol-17beta". J. Clin. Endocrinol. Metab. 45 (6): 1261–4. doi:10.1210/jcem-45-6-1261. PMID 591620.
- 1234567891011Lauritzen C (December 1986). "[Treatment of disorders of the climacteric by vaginal, rectal and transdermal estrogen substitution]" [Treatment of disorders of the climacteric by vaginal, rectal and transdermal estrogen substitution]. Der Gynakologe (in German). 19 (4): 248–253. PMID 3817597.
- 12345Göretzlehner G (1989). "[Efficacy of different estrogens as subject to mode of application]" [Efficacy of different estrogens as subject to mode of application]. Zentralblatt für Gynäkologie (in German). 111 (16): 1093–1100. PMID 2683509.
- ↑Nizza M, Giardinelli M (August 1954). "[Activity of natural and synthetic estrogens administered by the rectal route: study by vaginal smears]" [Activity of natural and synthetic estrogens administered by the rectal route: study by vaginal smears]. Minerva Ginecologica (in Italian). 6 (15): 548–551. PMID 13203215.
- ↑Göretzlehner GS (1990). "Wirkspektrum unterschiedlicher Östrogene"[Spectrum of different estrogens]. In Wolf AS, Schneider HP (eds.). Östrogene in Diagnostik und Therapie[Estrogens in diagnostics and therapy] (in German). Springer-Verlag. pp. 77–83. doi:10.1007/978-3-642-75101-1_9. ISBN 978-3-642-75101-1.
- 123456Labhart A (6 December 2012). Clinical Endocrinology: Theory and Practice. Springer Science & Business Media. pp. 548, 551. ISBN 978-3-642-96158-8.
- 12Moran DJ, McGarrigle HH, Lachelin GC (January 1994). "Maternal plasma progesterone levels fall after rectal administration of estriol". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 78 (1): 70–2. doi:10.1210/jcem.78.1.8288717. PMID 8288717.
- ↑Norman AW, Litwack G (23 October 1997). Hormones. Academic Press. pp. 398–. ISBN 978-0-08-053413-8.
- ↑Kurjak A, Chervenak FA (25 September 2006). Textbook of Perinatal Medicine, Second Edition. CRC Press. pp. 699–. ISBN 978-1-4398-1469-7.
- ↑Greene MF, Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore T (25 November 2008). Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 115–. ISBN 978-1-4377-2135-5.
- 123Emmens CW (22 October 2013). Hormone Assay. Elsevier Science. pp. 394–. ISBN 978-1-4832-7286-3.
- 1234Ferin J (January 1952). "Relative duration of action of natural and synthetic estrogens administered parenterally in women with estrogen deficiency". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 12 (1): 28–35. doi:10.1210/jcem-12-1-28. PMID 14907837.
- ↑Hochberg RB (June 1998). "Biological esterification of steroids". Endocrine Reviews. 19 (3): 331–48. doi:10.1210/edrv.19.3.0330. PMID 9626557.
- 123Arun N, Narendra M, Shikha S (15 December 2012). Progress in Obstetrics and Gynecology—3. Jaypee Brothers Medical Publishers Pvt. Ltd. pp. 416–418. ISBN 978-93-5090-575-3.
- 12345678Oriowo MA, Landgren BM, Stenström B, Diczfalusy E (April 1980). "A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters". Contraception. 21 (4): 415–24. doi:10.1016/S0010-7824(80)80018-7. PMID 7389356.
- ↑Cantor EB (September 1956). "A survey of estrogens". Postgraduate Medicine. 20 (3): 224–231. doi:10.1080/00325481.1956.11691266. PMID 13359169.
- ↑Brown JB (December 1957). "The relationship between urinary oestrogens and oestrogens produced in the body". The Journal of Endocrinology. 16 (2): 202–212. doi:10.1677/joe.0.0160202. PMID 13491750.
- ↑Beer CT, Gallagher TF (May 1955). "Excretion of estrogen metabolites by humans. I. The fate of small doses of estrone and estradiol-17beta". The Journal of Biological Chemistry. 214 (1): 335–349. doi:10.1016/S0021-9258(18)70972-1. PMID 14367392.
- ↑Diczfalusy E, Lauritzen C (1961). Oestrogene beim Menschen: mit 86 Abbildungen. Springer-Verlag. p. 436. ISBN 978-3-540-02643-3.
{{cite book}}: ISBN / Date incompatibility (help) - ↑Mazer C, Israel SL, Charny CW (1951). Diagnosis and treatment of menstrual disorders and sterility. P. B. Hoeber. p. 46.
We have, moreover, thus ascertained that, regardless of how large a dose of these estrogens dissolved in oil is administered intramuscularly, no trace of the product is demonstrable in the blood and urine on the fifth day, indicating that the parenteral administration of estrogens in oil should be at intervals no longer than four days (Fig. 17). There is, to the best of our knowledge, only one exception to this rule, namely estradiol dipropionate in oil. This estrogen may be given at weekly intervals because it is more slowly absorbed and eliminated than the other oily preparations of estrogen.
- 123456789101112Leyendecker G, Geppert G, Nocke W, Ufer J (May 1975). "[Estradiol-17beta, estrone, LH and FSH in serum after administration of estradiol-17beta, estradiolbenzoate, estradiol-valeriate and estradiol-undecylate in the female (author's transl)]"[Estradiol 17β, estrone, LH and FSH in serum after administration of estradiol 17β, estradiol benzoate, estradiol valeriate and estradiol undecylate in the female]. Geburtshilfe und Frauenheilkunde (in German). 35 (5): 370–374. PMID 1150068.
- 1234Geppert G (1975). Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum[Studies on the pharmacokinetics of estradiol-17β, estradiol benzoate, estradiol valerate, and estradiol undecylate in women: the progression of serum estradiol-17β, estrone, LH, and FSH concentrations]. pp. 1–34. OCLC 632312599.
- 123Lauritzen C (1988). "Natürliche und Synthetische Sexualhormone – Biologische Grundlagen und Behandlungsprinzipien" [Natural and Synthetic Sexual Hormones – Biological Basis and Medical Treatment Principles]. In Schneider HP, Lauritzen C, Nieschlag E (eds.). Grundlagen und Klinik der Menschlichen Fortpflanzung[Foundations and Clinic of Human Reproduction] (in German). Walter de Gruyter. pp. 229–306. ISBN 978-3-11-010968-9. OCLC 35483492.
- 12Ulrich U, Pfeifer T, Lauritzen C (1994). "Rapid increase in lumbar spine bone density in osteopenic women by high-dose intramuscular estrogen-progestogen injections. A preliminary report". Horm. Metab. Res. 26 (9): 428–31. doi:10.1055/s-2007-1001723. PMID 7835827. S2CID 260169203.
- ↑AMA Drug Evaluations. Americal Medical Association. 1971. p. 318.
- ↑Drug Topics Redbook. Topics Publishing Company. 1976. p. 580.
- ↑Krantz JC, Carr CJ, Aviado DM (1972). Krantz and Carr's Pharmacologic principles of medical practice: a textbook on pharmacology and therapeutics for students and practitioners of medicine, pharmacy, and dentistry. Williams & Wilkins. p. 1258. ISBN 978-0-683-00292-8.
- ↑Howard ME (1949). Modern Drug Encyclopedia and Therapeutic Index. Drug Publications. p. 697.
- ↑Vademecum International. J. Morgan Jones Publications. 1959. p. 147.
- ↑Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A (1978). Review of Medical Pharmacology. Lange Medical Pub. p. 400. ISBN 978-0-87041-151-9.
- 123Osol A, Pratt R (1973). The United States dispensatory. Lippincott. p. 498. ISBN 978-0-397-55901-5.
The following dosages for estradiol in the form of aqueous suspension injected intramuscularly, or pellets implanted subcutaneously, are recommended by a leading manufacturer: Menopausal syndrome.—In average cases, 1 mg. intramuscularly 2 or 3 times weekly for 2 or 3 weeks; in more severe cases, 1 to 1.5 mg. Thereafter dosage is reduced to the minimum requirement, usually within the range of 0.5 to 1 mg. of estradiol twice weekly.
- ↑Goodman LS (1980). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Macmillan. p. 1428. ISBN 978-0-02-344720-4.
Estradiol, U.S.P. (AQUADiOL, PROGYNON, others), is available in aqueous suspension containing 0.5 or 1 mg/mL for intramuscular injection and as 25-mg pellets for subcutaneous implantation. Various esters of estradiol (benzoate, cypionate, enanthate, propionate, undecylate, and valerate) are prepared in aqueous suspensions or oily solutions for slow release after intramuscular injection. These preparations contain 0.5 to 40 mg/mL and are sold under various trade names (DELESTROGEN, DEPO-ESTRADIOL, OVOCYLIN, many others). Polyestradiol phosphate (ESTRADURIN) is also available for intramuscular use in prostatic carcinoma. Various sulfate esters of Estrone, U.S.P., are available in tablets containing 0.75 to 6 mg (OGEN, others). These esters and estrone are also supplied under various trade names in aqueous suspension and oily solution containing 1 to 5 mg/mL for intramuscular injection.
- 12Newman GT (September 1950). "Estrogen therapy by implantation of estradiol crystals". Am. J. Obstet. Gynecol. 60 (3): 661–4. doi:10.1016/0002-9378(50)90438-8. PMID 14771156.
- ↑"AGOFOLLIN DEPOT Injekční suspenze (Estradioli benzoas)"[AGOFOLLIN DEPOT Suspension for injection (Estradiol benzoase)](PDF). www.sukl.cz (in Czech). Archived from the original(PDF) on 19 May 2019. Retrieved 15 January 2022.
- ↑"FOLIVIRINE Suspension for injection (Estradiol benzoate, testosterone isobutyrate)"(PDF). Biotika AS (in Czech). Archived from the original(PDF) on 20 May 2019. Retrieved 20 May 2019.
- ↑von Wattenwyl H (1944). "Über eine neue Anwendungsart oestrogener Substanzen" [A new type of application of estrogenic substances]. Schweiz. Med. Wochenschr. (in German). 74: 159–161.
- 12Toppozada HK (1950). "Oestrogenic Therapy with Prolonged Action". Obstetrical & Gynecological Survey. 5 (4): 531. doi:10.1097/00006254-195008000-00021. ISSN 0029-7828.
- 12Field-Richards S (April 1955). "A preliminary series of cases of uterine hypoplasia treated by local injection of an oestrogenic emulsion". The Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Empire. 62 (2): 205–213. doi:10.1111/j.1471-0528.1955.tb14121.x. PMID 14368390. S2CID 41256797.
Oestradiol monobenzoate or oestradiol diproprionate are slowly absorbed from oily solution after intramuscular injection and for this purpose are to be preferred to the unesterified form. As an even slower absorption of oestradiol monobenzoate can be obtained from an aqueous emulsion of this hormone (Lens, Overbeek and Polderman, 1949). Such a preparation for parenteral use was made available for this experiment by Messrs. Organon Laboratories Limited.
- 1234Lens J, Overbeek GA, Polderman J (1949). "The effect of sex hormones in some organic solvents; emulsified in water". Acta Endocrinologica. 2 (4): 396–404. doi:10.1530/acta.0.0020396. PMID 18140399.
- ↑Horský J, Presl J (1981). "Hormonal Treatment of Disorders of the Menstrual Cycle". In Horsky J, Presl J (eds.). Ovarian Function and its Disorders. Springer Science & Business Media. pp. 309–332. doi:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN 978-94-009-8195-9.
- ↑Kaiser R (September 1961). "[Estrogen excretion during the cycle and after injection of estradiol esters. A contribution to therapy with depot estrogens]" [Estrogen excretion during the cycle and after injection of estradiol esters. A contribution to therapy with depot estrogens]. Geburtshilfe und Frauenheilkunde (in German). 21: 868–878. PMID 13750804.
- ↑Kaiser R (1962). "Über die Oestrogenausscheidung nach Injektion von Oestradiolestern" [Estrogen excretion after injection of estradiol esters]. Gewebs- und Neurohormone[Tissue and Neurohormones: Physiology of the Melanophore Hormone] (in German). Springer, Berlin, Heidelberg. pp. 227–232. doi:10.1007/978-3-642-86860-3_24. ISBN 978-3-540-02909-0.
{{cite book}}: ISBN / Date incompatibility (help) - ↑Shearman RP (June 1975). "The development of depot contraceptives". Journal of Steroid Biochemistry. 6 (6): 899–902. doi:10.1016/0022-4731(75)90323-4. PMID 1177432.
- 123Edkins RP (1959). "The Modification of the Duration of Drug Action". Journal of Pharmacy and Pharmacology. 11 (S1): 54T–66T. doi:10.1111/j.2042-7158.1959.tb10412.x. ISSN 0022-3573. S2CID 78850713.
- ↑Herrmann U (1958). "Abhängigkeit der durch Oestrogen- und Progesteron-Kristalle induzierten Abbruchblutung von der Korngröße". Gynecologic and Obstetric Investigation. 146 (4): 318–323. doi:10.1159/000306607. ISSN 1423-002X.
- ↑d'Arcangues C, Snow RC (1999). "Injectable Contraceptives". Fertility Control — Update and Trends. Springer. pp. 121–149. doi:10.1007/978-3-642-86696-8_6. ISBN 978-3-642-86698-2.
Chemists from 12 countries worldwide synthesized 230 ester oximes and esters of norethisterone and levonorgestrel and 72 esters of testosterone. After purification and formulation, these compounds were tested in rodents, and in sub-human primates for the most promising ones. From these biological studies, it emerged that levonorgestrel esters were usually longer acting than the norethisterone esters; aqueous suspensions were generally better than oily solutions; and the duration of action of the longest acting agents was highly dependent on the crystal size of their aqueous suspensions.
- 12345Sang GW (April 1994). "Pharmacodynamic effects of once-a-month combined injectable contraceptives". Contraception. 49 (4): 361–385. doi:10.1016/0010-7824(94)90033-7. PMID 8013220.
DMPA is a microcrystalline aqueous suspension of medroxyprogesterone acetate which is given by deep intramuscular injection. As a result of the very low solubility in aqueous solution, it provides very prolonged release from the depot site. [...] The exact formulation and the size of the microcrystals is most important for duration of action. The smaller particles are more rapidly dissolved than larger ones and, hence, MPA appears more rapidly in the circulation, with more rapid elimination from the body. This is also true for the once-a-month formulation, Cyclofem.
- 123Fraser IS (1989). "Systemic hormonal contraception by non-oral routes". In Filshie M, Guillebaud J (eds.). Contraception: Science and Practice. Elsevier Science. pp. 109–125. ISBN 978-1-4831-6366-6.
The more traditional intramuscular injectable methods consist of steroid acetates or esters which have been formulated in oily solutions or microcrystalline suspensions. The steroid esters in oily solution appear to be distributed to storage sites in adipose tissue from which they are slowly released into the circulation. The active steroid moiety is then cleaved from the ester after which it is able to exert its biological effect. Microcrystalline suspensions remain as a depot at the site of injection and the active steroid or ester is slowly released from the surface of the crystals.
- ↑Brown WE, Bradbury JT (August 1949). "The use of the human vaginal smear in the assay of estrogens". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 9 (8): 725–735. doi:10.1210/jcem-9-8-725. PMID 18133489.
- ↑Rappaport F, LASS N (August 1947). "Injectable crystalline hormones". Lancet. 2 (6469): 296–297. doi:10.1016/s0140-6736(47)92066-7. PMID 20344499.
- 12Llewellyn W (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. pp. 314–322. ISBN 978-0-9828280-1-4.
- 12Polderman J (February 1962). "Suspensions in pharmaceutical practice". Boll Chim Farm. 101 (12): 105–22. doi:10.1093/ajhp/19.12.611. PMID 14487508.
- ↑Gordon D, Horwitt BN, Segaloff A, Murison PJ, Schlosser JV (March 1952). "Hormonal therapy in cancer of the breast. III. Effect of progesterone on clinical course and hormonal excretion". Cancer. 5 (2): 275–7. doi:10.1002/1097-0142(195203)5:2<275::aid-cncr2820050213>3.0.co;2-h. PMID 14905411.
- ↑Bradbury JT, Long RC, Durham WC (1953). "Progesterone and estrogen requirements to induce and maintain decidua". Fertil. Steril. 4 (1): 63–75. doi:10.1016/s0015-0282(16)31145-1. PMID 13021207.
- ↑Fraser IS (1998). Estrogens and Progestogens in Clinical Practice. Churchill Livingstone. p. 13. ISBN 978-0-443-04706-0.
- 123Kahr H (8 March 2013). Konservative Therapie der Frauenkrankheiten: Anzeigen, Grenzen und Methoden Einschliesslich der Rezeptur. Springer-Verlag. pp. 20–. ISBN 978-3-7091-5694-0.
- ↑Kimmig J (14 March 2013). Therapie der Haut- und Geschlechtskrankheiten. Springer-Verlag. pp. 508–. ISBN 978-3-642-94850-3.
- ↑Overbeek CA (1952). "Some Data on Emulsions of Steroid Hormones". Ciba Foundation Symposium - Steroid Hormone Administration (Book II of Colloquia on Endocrinology, Vol. 3). Novartis Foundation Symposia. John Wiley & Sons. pp. 254–262. doi:10.1002/9780470715154.ch2. ISBN 978-0-470-71515-4. ISSN 1935-4657.
{{cite book}}: ISBN / Date incompatibility (help) - 12Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). "The role of parenteral polyestradiol phosphate in the treatment of advanced prostatic cancer on the threshold of the new millennium". Ann Chir Gynaecol. 88 (1): 18–21. PMID 10230677.
- 123"All Medicines – Pharmanovia". Archived from the original on 29 March 2019. Retrieved 28 April 2019.
- 1234Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (May 1996). "Pharmacokinetics and testosterone suppression of a single dose of polyestradiol phosphate (Estradurin) in prostatic cancer patients". Prostate. 28 (5): 307–10. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8. PMID 8610057. S2CID 33548251.
- ↑"Polyestradiol Phosphate". Drugs.com.
- 1234"Juvenum E (estradiol) – Medicamentos PLM". Medicamentos PLM. Archived from the original on 18 September 2018. Retrieved 17 September 2018.
- ↑"Juvenum E". Drugs.com. Archived from the original on 18 September 2018. Retrieved 20 December 2018.
- 123Davis ME, Wiener M, Jacobson HI, Jensen EV (December 1963). "Estradiol metabolism in pregnant and nonpregnant women". Am. J. Obstet. Gynecol. 87 (8): 979–90. doi:10.1016/0002-9378(63)90091-7. PMID 14089314.
- 123Jones TM, Fang VS, Landau RL, Rosenfield R (December 1978). "Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol". J. Clin. Endocrinol. Metab. 47 (6): 1368–73. doi:10.1210/jcem-47-6-1368. PMID 122429.
- 12Garza-Flores J (April 1994). "Pharmacokinetics of once-a-month injectable contraceptives". Contraception. 49 (4): 347–59. doi:10.1016/0010-7824(94)90032-9. PMID 8013219.
- 12Schwartz MM, Soule SD (July 1955). "Estradiol 17-beta-cyclopentylpropionate, a longacting estrogen". Am. J. Obstet. Gynecol. 70 (1): 44–50. doi:10.1016/0002-9378(55)90286-6. PMID 14388061.
- 12Gerhard Geppert (1975). Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum[Studies on the pharmacokinetics of estradiol-17β, estradiol benzoate, estradiol valerate, and estradiol undecylate in women: the progression of serum estradiol-17β, estrone, LH, and FSH concentrations]. pp. 1–34. OCLC 632312599.
- 12Vermeulen A (1975). "Longacting steroid preparations". Acta Clin Belg. 30 (1): 48–55. doi:10.1080/17843286.1975.11716973. PMID 1231448.
- 12Espino y Sosa, Salvador; Cortés Fuentes, Myriam; Alejandro Gómez Rico, Jacobo; Cortés Bonilla, Manuel (2019). "Non-polymeric Microspheres for the Therapeutic Use of Estrogens: An Innovative Technology". In Khan, Wahid Ali (ed.). Estrogen. ISBN 978-1-83880-867-9.
- ↑"Juvenum E (estradiol) – Medicamentos PLM". Medicamentos PLM. Archived from the original on 18 September 2018. Retrieved 17 September 2018.
- 12Unger CA (December 2016). "Hormone therapy for transgender patients". Translational Andrology and Urology. 5 (6): 877–884. doi:10.21037/tau.2016.09.04. PMC 5182227. PMID 28078219.
- ↑Al-Futaisi AM, Al-Zakwani IS, Almahrezi AM, Morris D (December 2006). "Subcutaneous administration of testosterone. A pilot study report". Saudi Medical Journal. 27 (12): 1843–1846. PMID 17143361.
- ↑Olson J, Schrager SM, Clark LF, Dunlap SL, Belzer M (September 2014). "Subcutaneous Testosterone: An Effective Delivery Mechanism for Masculinizing Young Transgender Men". LGBT Health. 1 (3): 165–167. doi:10.1089/lgbt.2014.0018. PMID 26789709.
- ↑Spratt DI, Stewart II, Savage C, Craig W, Spack NP, Chandler DW, et al. (July 2017). "Subcutaneous Injection of Testosterone Is an Effective and Preferred Alternative to Intramuscular Injection: Demonstration in Female-to-Male Transgender Patients". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 102 (7): 2349–2355. doi:10.1210/jc.2017-00359. PMID 28379417. S2CID 3822101.
- ↑McFarland J, Craig W, Clarke NJ, Spratt DI (August 2017). "Serum Testosterone Concentrations Remain Stable Between Injections in Patients Receiving Subcutaneous Testosterone". Journal of the Endocrine Society. 1 (8): 1095–1103. doi:10.1210/js.2017-00148. PMC 5686655. PMID 29264562.
- ↑Wilson DM, Kiang TK, Ensom MH (March 2018). "Pharmacokinetics, safety, and patient acceptability of subcutaneous versus intramuscular testosterone injection for gender-affirming therapy: A pilot study". American Journal of Health-System Pharmacy. 75 (6): 351–358. doi:10.2146/ajhp170160. PMID 29367424. S2CID 3886536.
- ↑Singh GK, Turner L, Desai R, Jimenez M, Handelsman DJ (July 2014). "Pharmacokinetic-pharmacodynamic study of subcutaneous injection of depot nandrolone decanoate using dried blood spots sampling coupled with ultrapressure liquid chromatography tandem mass spectrometry assays". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (7): 2592–2598. doi:10.1210/jc.2014-1243. PMID 24684468.
- ↑Laurenzano SE, Newfield RS, Lee E, Marinkovic M (December 2021). "Subcutaneous Testosterone Is Effective and Safe as Gender-Affirming Hormone Therapy in Transmasculine and Gender-Diverse Adolescents and Young Adults: A Single Center's 8-Year Experience". Transgender Health. 6 (6): 343–352. doi:10.1089/trgh.2020.0103. PMC 8664110. PMID 34988290. S2CID 234034901.
- 12Chan VO, Colville J, Persaud T, Buckley O, Hamilton S, Torreggiani WC (June 2006). "Intramuscular injections into the buttocks: are they truly intramuscular?". European Journal of Radiology. 58 (3): 480–484. doi:10.1016/j.ejrad.2006.01.008. PMID 16495027.
- 12Palma S, Strohfus P (November 2013). "Are IM injections IM in obese and overweight females? A study in injection technique". Applied Nursing Research. 26 (4): e1–e4. doi:10.1016/j.apnr.2013.09.002. PMID 24156877.
- ↑Kuhl H, Taubert HD (1987). Das Klimakterium – Pathophysiologie, Klinik, Therapie[The Climacteric – Pathophysiology, Clinic, Therapy] (in German). Stuttgart, Germany: Thieme Verlag. p. 108. ISBN 978-3-13-700801-9.
- 12Sherif K (2013). "The Significance of Hormone Routes of Administration". Hormone Therapy. Springer. pp. 57–61. doi:10.1007/978-1-4614-6268-2_7. ISBN 978-1-4614-6267-5.
- 1234Symonds IM, Arulkumaran S (3 August 2013). Essential Obstetrics and Gynaecology E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 258–. ISBN 978-0-7020-5475-4.
- 123456789101112131415161718Plouffe Jr L, Ravnikar VA, Speroff L, Watts NB (6 December 2012). Comprehensive Management of Menopause. Springer Science & Business Media. pp. 271–. ISBN 978-1-4612-4330-4.
- ↑van Boxtel CJ, Santoso B, Edwards IR (2008). Drug Benefits and Risks: International Textbook of Clinical Pharmacology. IOS Press. pp. 769–. ISBN 978-1-58603-880-9.
- 12Birkhauser M, Barlow D, Notelovitz M, Rees M (12 August 2005). Health Plan for the Adult Woman: Management Handbook. CRC Press. pp. 27–. ISBN 978-0-203-49009-9.
- ↑Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis US. 2000. pp. 404–406. ISBN 978-3-88763-075-1. Retrieved 13 September 2012.
- ↑Melville C (22 September 2015). Sexual and Reproductive Health at a Glance. Wiley. pp. 108–. ISBN 978-1-119-23516-3.
- ↑"Estradiol". Drugs.com.
- ↑Pinkerton JV (December 2014). "What are the concerns about custom-compounded "bioidentical" hormone therapy?". Menopause. 21 (12): 1298–300. doi:10.1097/GME.0000000000000376. PMID 25387347.
- ↑Pinkerton JV, Pickar JH (February 2016). "Update on medical and regulatory issues pertaining to compounded and FDA-approved drugs, including hormone therapy". Menopause. 23 (2): 215–23. doi:10.1097/GME.0000000000000523. PMC 4927324. PMID 26418479.
- ↑Santoro N, Braunstein GD, Butts CL, Martin KA, McDermott M, Pinkerton JV (April 2016). "Compounded Bioidentical Hormones in Endocrinology Practice: An Endocrine Society Scientific Statement". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 101 (4): 1318–43. doi:10.1210/jc.2016-1271. PMID 27032319. S2CID 33802990.
- ↑Khot A, Polmear A (18 November 2011). Practical General Practice E-Book: Guidelines for Effective Clinical Management. Elsevier Health Sciences. pp. 338–. ISBN 978-0-7020-4909-5.
- ↑Kronenberg F (1990). "Hot flashes: epidemiology and physiology". Ann. N. Y. Acad. Sci. 592 (1): 52–86, discussion 123–33. Bibcode:1990NYASA.592...52K. doi:10.1111/j.1749-6632.1990.tb30316.x. PMID 2197954. S2CID 86458927.
- ↑Gearhart JP, Witherington R, Coleman CH (January 1981). "Subcutaneous estradiol pellet implantation in management of advanced prostatic carcinoma". Urology. 17 (1): 44–8. doi:10.1016/0090-4295(81)90010-8. ISSN 0090-4295. PMID 6161467.
- ↑Okie MV, Carden ML, McGee HJ, Tracey EM (March 1951). "Estradiol pellet implantation in carcinoma of the prostate". N Y State J Med. 51 (5): 637–40. ISSN 0028-7628. PMID 14815766.
- ↑Tracey EM (June 1952). "The use of estradiol pellets in the treatment of prostatic carcinoma; reference to variation in response to steroid therapy". J Int Coll Surg. 17 (6): 849–52. ISSN 0096-557X. PMID 14938629.
- ↑Kearns WM (1942). "Treatment of cancer of the prostate with estrogens". Wisconsin Med. J. (41): 575. ISSN 0043-6542.
- ↑Kearns WM (1942). "Pellet Implantation of Hormones in Urology". Journal of Urology. 47 (5): 587–590. doi:10.1016/S0022-5347(17)70847-6. ISSN 0022-5347.
- ↑Ufer J (1968). "Die therapeutische Anwendung der Gestagene beim Menschen" [Therapeutic Use of Progestagens in Humans]. Die Gestagene[Progestogens]. Springer-Verlag. pp. 1026–1124. doi:10.1007/978-3-642-99941-3_7. ISBN 978-3-642-99941-3.
Combination with intrauterine estrogen treatment: In order to achieve a growth effect on the uterus with relatively small doses of estrogens, individual authors [235,264] applied intrauterine or intramural crystal suspensions. In an effort to maintain a regular cycle during this regimen, Husslein and Gitsch [418] injected 30 times 10 mg progesterone parenterally 14 days after topical treatment with 3–10 mg estradiol crystal suspension. In this way, they believe they have achieved maximum uterine development with a minimum of hormones.
- ↑Husslein H, Gitsch E (1951). "Uber die intrauterine Applikation von Ostrogenen in Kristallsuspensionsform" [Intrauterine application of estrogen crystals in suspension]. Zentralbl Gynakol (in German). 73 (14): 1219–24. PMID 14867680.
- ↑Goh HH, Chew PC, Karim SM, Ratnam SS (February 1980). "Control of gonadotrophin secretion by steroid hormones in castrated male transsexuals. I. Effects of oestradiol infusion on plasma levels of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone". Clin. Endocrinol. (Oxf). 12 (2): 165–75. doi:10.1111/j.1365-2265.1980.tb02131.x. PMID 6772356. S2CID 5989414.
- ↑Goh HH, Ratnam SS (October 1990). "Effect of estrogens on prolactin secretion in transsexual subjects". Arch Sex Behav. 19 (5): 507–16. doi:10.1007/BF02442351. PMID 2260915. S2CID 39940587.
- 123Düsterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Hümpel M (1985). "Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women". Horm. Res. 21 (3): 145–54. doi:10.1159/000180039. PMID 2987096.
- 1234Gahart BL, Nazareno AR, Ortega M (9 May 2018). Gahart's 2019 Intravenous Medications - E-Book: A Handbook for Nurses and Health Professionals. Elsevier Health Sciences. pp. 361–. ISBN 978-0-323-61273-9.
- ↑Bhavnani BR, Stanczyk FZ (July 2014). "Pharmacology of conjugated equine estrogens: efficacy, safety and mechanism of action". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 142: 16–29. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.10.011. PMID 24176763. S2CID 1360563.
- 123"Premarin Intravenous (conjugated estrogens, USP) for injection"(PDF). Wyeth Pharmaceuticals, Inc. U.S. Food and Drug Administration. November 2017.
- 12Bergenheim AT, Henriksson R (February 1998). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of estramustine phosphate". Clin Pharmacokinet. 34 (2): 163–72. doi:10.2165/00003088-199834020-00004. PMID 9515186. S2CID 1943973.
- 12Scoccia B, Demir H, Elter K, Scommegna A (2009). "Successful medical management of post-hysteroscopic metroplasty bleeding with intravenous estrogen therapy: a report of two cases and review of the literature". J Minim Invasive Gynecol. 16 (5): 639–42. doi:10.1016/j.jmig.2009.05.012. PMID 19835811.
- 123Gunnarsson PO, Forshell GP (June 1984). "Clinical pharmacokinetics of estramustine phosphate". Urology. 23 (6 Suppl): 22–7. doi:10.1016/S0090-4295(84)80093-X. PMID 6375076.
- ↑Loeser AA (February 1948). "The action of intravenously injected sex hormones and other substances on the blood flow in the human endometrium". J Obstet Gynaecol Br Emp. 55 (1): 17–22. doi:10.1111/j.1471-0528.1948.tb07044.x. PMID 18902558. S2CID 72219242.
- ↑Hertz R, Tullner WW (October 1949). "Intravenous administration of massive dosages of estrogen to the human subject; blood levels attained". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 72 (1): 187–91. doi:10.3181/00379727-72-17373. PMID 15391710. S2CID 9223167.
- ↑Tullner WW, Young JP, Hertz R (1952). "Administration of Massive Dosage of Oestrogen to Breast and Prostatic Cancer Patients; Blood Levels Attained". Ciba Foundation Symposium - Steroid Hormones and Tumour Growth, Book I of Colloquia on Endocrinology. Novartis Foundation Symposia. Vol. 1. John Wiley & Sons. pp. 157–169. doi:10.1002/9780470718759.ch13. ISBN 978-0-470-71875-9. ISSN 1935-4657.
{{cite book}}: ISBN / Date incompatibility (help) - ↑McManus JM, Bohn K, Alyamani M, Chung YM, Klein EA, Sharifi N (2019). "Rapid and structure-specific cellular uptake of selected steroids". PLOS ONE. 14 (10) e0224081. Bibcode:2019PLoSO..1424081M. doi:10.1371/journal.pone.0224081. PMC 6797172. PMID 31622417.
- ↑Gray JM, Dudley SD, Wade GN (January 1981). "In vivo cell nuclear binding of 17 beta-[3H]estradiol in rat adipose tissues". Am. J. Physiol. 240 (1): E43–6. doi:10.1152/ajpendo.1981.240.1.E43. PMID 7457597.
- ↑Mendel CM (August 1989). "The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model". Endocr. Rev. 10 (3): 232–74. doi:10.1210/edrv-10-3-232. PMID 2673754.
- 123Dorfman RI (1961). "Steroid Hormone Metabolism". Radioactive Isotopes in Physiology Diagnostics and Therapy / Künstliche Radioaktive Isotope in Physiologie Diagnostik und Therapie. Springer. pp. 1223–1241. doi:10.1007/978-3-642-49761-2_39. ISBN 978-3-642-49477-2.
{{cite book}}: ISBN / Date incompatibility (help) - 12Sandberg AA, Slaunwhite WR (August 1957). "Studies on phenolic steroids in human subjects. II. The metabolic fate and hepato-biliary-enteric circulation of C14-estrone and C14-estradiol in women". J. Clin. Invest. 36 (8): 1266–78. doi:10.1172/JCI103524. PMC 1072719. PMID 13463090.
Further reading
- Wolf AS, Schneider HP (1989). Östrogene in Diagnostik und Therapie[Estrogens in Diagnostics and Therapy]. Springer-Verlag. pp. 1–. ISBN 978-3-642-75101-1.
- Kuhl H (September 1990). "Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens". Maturitas. 12 (3): 171–97. doi:10.1016/0378-5122(90)90003-O. PMID 2170822.
- Lobo RA, Cassidenti DL (January 1992). "Pharmacokinetics of oral 17 beta-estradiol". J Reprod Med. 37 (1): 77–84. PMID 1548642.
- O'Connell MB (September 1995). "Pharmacokinetic and pharmacologic variation between different estrogen products". J Clin Pharmacol. 35 (9S): 18S–24S. doi:10.1002/j.1552-4604.1995.tb04143.x. PMID 8530713. S2CID 10159196.
- Oettel M, Schillinger E (1999). Estrogens and Antiestrogens I: Physiology and Mechanisms of Action of Estrogens and Antiestrogens. Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-58616-3.
- Oettel M, Schillinger E (1999). Estrogens and Antiestrogens II: Pharmacology and Clinical Application of Estrogens and Antiestrogen. Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-60107-1.
- Kuhl H (2000). "Pharmacology of estradiol and estriol". Menopause Review. 5: 23–44.
- Ruggiero RJ, Likis FE (2002). "Estrogen: physiology, pharmacology, and formulations for replacement therapy". J Midwifery Womens Health. 47 (3): 130–8. doi:10.1016/S1526-9523(02)00233-7. PMID 12071379.
- Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration"(PDF). Climacteric. 8 (Suppl 1): 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
- Barnes RB, Levrant SG (2007). "Pharmacology of Estrogens". Treatment of the Postmenopausal Woman. Academic Press. pp. 767–777. doi:10.1016/B978-012369443-0/50066-1. ISBN 978-0-12-369443-0.
- Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (2012). "Una visión general del desarrollo de anticonceptivos orales combinados que contienen estradiol: enfoque en el valerato de estradiol/dienogest" . Gynecol . Endocrinol . 28 (5): 400– 8. doi : 10.3109/09513590.2012.662547 . PMC 3399636. PMID 22468839 .
- Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinámica y evaluación de riesgos". Contraception . 87 (6): 706– 27. doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 .
- Estradiol
- Farmacología de los medicamentos