EC508

EC508 , también conocido como estradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonil)benzoil)- L -prolina) , es un estrógeno que está siendo desarrollado por Evestra para su uso en la terapia hormonal menopáusica y como anticonceptivo hormonal para la prevención del embarazo en mujeres. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Es un éster de estrógeno activo por vía oral , específicamente, un éster de sulfonamida C17β - prolina del estrógeno natural y bioidéntico estradiol , y actúa como un profármaco del estradiol en el cuerpo. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Sin embargo, a diferencia del estradiol oral y los ésteres de estradiol orales convencionales como el valerato de estradiol , EC508 sufre poco o ningún metabolismo de primer paso , tiene una alta biodisponibilidad oral y no tiene efectos estrogénicos desproporcionados en el hígado . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Por lo tanto, tiene varias ventajas deseables sobre el estradiol oral, de manera similar al estradiol parenteral , pero con la conveniencia de la administración oral. ^{[ 2 ] [ 3 ]} EC508 es un candidato con el potencial de reemplazar no solo el estradiol oral en la práctica clínica, sino también el etinilestradiol en los anticonceptivos orales . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Evestra tiene la intención de solicitar el estatus de Nuevo Fármaco en Investigación para EC508 en el segundo trimestre de 2018. ^{[ 1 ]}

En relación con las vías parenterales de estradiol como la vaginal , transdérmica y la inyectable , el estradiol oral se caracteriza por una baja biodisponibilidad y efectos desproporcionados en la síntesis de proteínas hepáticas . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Debido al extenso metabolismo durante el primer paso en estrona y conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona , la biodisponibilidad oral del estradiol y ésteres de estradiol convencionales como el valerato de estradiol es solo alrededor del 5%, y hay una alta variabilidad interindividual en los niveles de estradiol alcanzados. ^{[ 5 ]} Además, debido al primer paso, los niveles de estradiol en el hígado son 4 o 5  veces más altos con el estradiol oral que los que están en la circulación . ^{[ 6 ]} Como resultado, el estradiol oral tiene efectos estrogénicos desproporcionados en la producción hepática de lípidos , factores hemostáticos , proteínas del eje hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina 1 , angiotensinógeno y otras proteínas. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]} Esto es desfavorable y puede resultar en un mayor riesgo de tromboembolismo venoso , eventos cardiovasculares y otros efectos adversos . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]}

La farmacocinética de EC508 se evaluó en ratas; se encontró que su biodisponibilidad era completa (100%), su eliminación en sangre era baja y su vida media biológica se prolongó a aproximadamente 5  horas. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Una dosis oral única de 5,0  mg/kg de EC508 en ratas resultó en niveles máximos de estradiol de 6.104  ng/mL (6.104.000  pg/mL). ^{[ 2 ]} El propio EC508 mostró una actividad pobre como agonista del receptor de estrógeno , con un valor de concentración efectiva media máxima de EC ₅₀ Tooltip de 432 nM en relación con 2,3 nM para el estradiol (una diferencia de 188 veces), lo que indica que la actividad estrogénica del compuesto se debe únicamente a la hidrólisis en estradiol. ^{[ 3 ]} EC508 mostró una potencia estrogénica oral muy alta , alrededor de 100 veces la del estradiol y 10 veces la del etinilestradiol en ratas. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Esto se determinó por el efecto uterotrófico en ratas ovariectomizadas ; una dosis oral de 10 μg/día resultó en una duplicación del peso uterino con EC508, mientras que no se observó ningún efecto con el estradiol y solo se midió un pequeño efecto sobre el peso uterino con el etinilestradiol. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Por el contrario, en todas las dosis evaluadas, el estradiol oral y el etinilestradiol mostraron efectos marcados sobre los niveles de colesterol HDL y angiotensinógeno, mientras que el EC508 oral y el estradiol parenteral no mostraron ningún efecto sobre estas proteínas hepáticas. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Estos hallazgos concuerdan con la idea de que el EC508 oral, a diferencia del estradiol y el etinilestradiol orales, pero de forma similar al estradiol parenteral, evita el metabolismo de primer paso y el hígado. ^{[ 2 ] [ 3 ]}     

Se cree que la ausencia de metabolismo de primer paso y la falta de exposición hepática desproporcionada con EC508 se deben a la unión reversible de la porción sulfonamida de EC508 a una enzima llamada anhidrasa carbónica II (CAII). ^{[ 2 ] [ 3 ]} EC508 muestra una afinidad moderada por la CAII humana, con una concentración inhibitoria media máxima de IC ₅₀ Tooltip para la inhibición de la unión de 110 nM. ^{[ 2 ] [ 3 ]} La CAII está altamente concentrada en los eritrocitos (glóbulos rojos), que están presentes en gran cantidad en la sangre de la vena porta hepática . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Se cree que después de su absorción en los intestinos y su entrada en la vena porta hepática, EC508 es captado por los eritrocitos y se acumula masivamente en ellos, lo que impide que entre en el hígado y hace que sea transportado por los eritrocitos directamente a la circulación. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Se cree que el EC508 se libera lentamente de los eritrocitos circulantes y luego se hidroliza en estradiol. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Sin embargo, un éster de sulfonamida de estradiol relacionado con el EC508, conocido como EC518, mostró propiedades similares con una unión muy baja o nula a la CAII y, por lo tanto, probablemente carente de unión a eritrocitos, lo que plantea interrogantes sobre la necesidad de la unión a la CAII para tales propiedades y el mecanismo por el cual ocurren. ^{[ 2 ]} 

El sulfamato de estradiol (E2MATE) es un éster de sulfamato C3 de estradiol que se desarrolló en la década de 1990 y fue un predecesor de EC508. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Se une a CAII, se absorbe y almacena dentro de los eritrocitos y muestra propiedades similares a EC508. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Como resultado, E2MATE estaba en desarrollo para un posible uso clínico como estrógeno oral. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Sin embargo, no mostró aumento en los niveles de estradiol ni efectos estrogénicos en ensayos clínicos en humanos . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Parece que hay diferencias de especie con E2MATE entre ratas y primates y que la falta de actividad en humanos se debe a que E2MATE actúa adicionalmente como un inhibidor altamente potente de la esteroide sulfatasa . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 10 ]} Esta enzima es responsable de la hidrólisis de ésteres de estradiol a base de azufre como E2MATE y EC508 en estradiol. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Al inhibir la esteroide sulfatasa, E2MATE previene su propia activación en estradiol, lo que efectivamente anula su actividad estrogénica. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Además, se encontró que E2MATE se transformaba sustancialmente en sulfamato de estrona (EMATE) en los eritrocitos, lo que puede haber impedido aún más su capacidad de activarse en estradiol. ^{[ 2 ]} A diferencia de E2MATE, no se cree que EC508 sea un inhibidor de la esteroide sulfatasa y no puede transformarse en el equivalente de estrona correspondiente. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Evestra también está desarrollando un éster de testosterona de sulfonamida-prolina C17β conocido como EC586 , que tiene propiedades similares a las del EC508, específicamente como un andrógeno y un potente profármaco oral de testosterona para su uso en la terapia de reemplazo de andrógenos en hombres. ^{[ 1 ] [ 3 ]} Los ensayos clínicos para EC586 y EC508 están en curso desde 2023. ^{[ 11 ]}

• Lista de ésteres de estrógeno § Ésteres de estradiol
• Lista de agentes hormonales sexuales en fase de investigación § Estrogénicos

• Investigación y desarrollo / Proyectos de investigación - Evestra, Inc. Archivado el 29/09/2017 en Wayback Machine.