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Biología de la depresión

La biología de la depresión es el intento de identificar un origen bioquímico de la depresión , en contraposición a las teorías que enfatizan las causas psicológicas o situacion...

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La biología de la depresión es el intento de identificar un origen bioquímico de la depresión , en contraposición a las teorías que enfatizan las causas psicológicas o situacionales. [ 1 ]

Estudios científicos han encontrado que diferentes áreas del cerebro muestran actividad alterada en personas con trastorno depresivo mayor (TDM) . [ 2 ] Además, las deficiencias nutricionales de magnesio , [ 3 ] vitamina D , [ 4 ] y triptófano se han relacionado con la depresión; estas deficiencias pueden ser causadas por el entorno del individuo, pero tienen un impacto biológico. A lo largo de los años se han sugerido varias teorías sobre la causa biológica de la depresión, incluidas teorías que giran en torno a los neurotransmisores monoaminérgicos , la neuroplasticidad , la neurogénesis , la inflamación y el ritmo circadiano . Las enfermedades físicas, como el hipotiroidismo y la enfermedad mitocondrial , también pueden desencadenar síntomas depresivos. [ 5 ] [ 6 ]

Los circuitos neuronales implicados en la depresión incluyen aquellos que participan en la generación y regulación de las emociones, así como en la recompensa. Es común encontrar anomalías en la corteza prefrontal lateral, cuya función putativa generalmente se considera relacionada con la regulación de las emociones. Las regiones implicadas en la generación de emociones y recompensa, como la amígdala , la corteza cingulada anterior (CCA) , la corteza orbitofrontal (COF) y el estriado , también se ven frecuentemente afectadas. Estas regiones están inervadas por un núcleo monoaminérgico, y la evidencia preliminar sugiere un posible papel de la actividad monoaminérgica anormal . [ 7 ] [ 8 ]

Factores genéticos

Dificultad de los estudios genéticos

Históricamente, los estudios de genes candidatos han sido un foco principal de investigación. Sin embargo, dado que el número de genes reduce la probabilidad de seleccionar el gen candidato correcto, los errores de tipo I (falsos positivos) son altamente probables. Los estudios de genes candidatos suelen presentar varias deficiencias, como errores frecuentes de genotipado y una potencia estadística insuficiente. Estos efectos se ven agravados por la evaluación habitual de los genes sin considerar las interacciones entre ellos. Estas limitaciones se reflejan en el hecho de que ningún gen candidato ha alcanzado significación a nivel genómico. [ 9 ]

Candidatos genéticos

5-HTTLPR

El alelo corto del gen promotor del transportador de serotonina 5-HTTLPR se ha asociado con un mayor riesgo de depresión; sin embargo, desde la década de 1990, los resultados han sido inconsistentes. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Otros genes que se han vinculado a una interacción gen-ambiente incluyen CRHR1 , FKBP5 y BDNF , los dos primeros relacionados con la reacción al estrés del eje HPA , y el último involucrado en la neurogénesis . El análisis de genes candidatos de 5-HTTLPR sobre la depresión no fue concluyente en cuanto a su efecto, ya sea solo o en combinación con el estrés vital. [ 15 ] [ 16 ]

Un estudio de 2003 propuso que una interacción gen-ambiente (GxE) podría explicar por qué el estrés vital predice episodios depresivos en algunos individuos, pero no en otros, dependiendo de una variación alélica de la región promotora ligada al transportador de serotonina ( 5-HTTLPR ). [ 17 ] Esta hipótesis fue ampliamente discutida tanto en la literatura científica como en los medios de comunicación populares, donde se la denominó el "gen orquídea", pero no se ha podido replicar de manera concluyente en muestras mucho más grandes, y los tamaños del efecto observados en trabajos anteriores no son consistentes con la poligénesis observada de la depresión. [ 18 ]

BDNF

También se ha planteado la hipótesis de que los polimorfismos de BDNF tienen una influencia genética, pero los primeros hallazgos e investigaciones no se replicaron en muestras más grandes, y los tamaños del efecto encontrados por estimaciones anteriores son inconsistentes con la poligénesis observada de la depresión. [ 18 ]

SIRT1 y LHPP

Un estudio GWAS de 2015 en mujeres chinas Han identificó positivamente dos variantes en regiones intrónicas cerca de SIRT1 y LHPP con una asociación significativa a nivel genómico. [ 19 ] [ 20 ]

Polimorfismos del transportador de norepinefrina

Los intentos de encontrar una correlación entre los polimorfismos del transportador de norepinefrina y la depresión han arrojado resultados negativos. [ 21 ]

Una revisión identificó múltiples genes candidatos estudiados con frecuencia. Los genes que codifican para el receptor 5-HTT y 5-HT2A se asociaron de manera inconsistente con la depresión y la respuesta al tratamiento. Se encontraron resultados mixtos para los polimorfismos Val66Met del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) . Se encontró que los polimorfismos en el gen de la triptófano hidroxilasa estaban tentativamente asociados con el comportamiento suicida. [ 22 ] Un metaanálisis de 182 estudios genéticos de casos y controles publicados en 2008 encontró que la apolipoproteína E épsilon 2 era protectora, y que GNB3 825T, MTHFR 677T, la inserción o deleción de 44 pb de SLC6A4 y el genotipo VNTR 9/10 de 40 pb de SLC6A3 conferían riesgo. [ 23 ]

ritmo circadiano

La depresión puede estar relacionada con los mismos mecanismos cerebrales que controlan los ciclos de sueño y vigilia.

La depresión puede estar relacionada con anomalías en el ritmo circadiano [24 ] o reloj biológico.

Un ritmo circadiano bien sincronizado es fundamental para mantener una salud óptima . Los cambios y alteraciones adversas en el ritmo circadiano se han asociado con diversos trastornos neurológicos y del estado de ánimo , incluida la depresión. [ 25 ]

Dormir

La alteración del sueño es el síntoma más prominente en pacientes depresivos. [ 26 ] Los estudios sobre electroencefalogramas del sueño han mostrado cambios característicos en la depresión, como reducciones en la producción de sueño no REM , interrupciones de la continuidad del sueño y desinhibición del sueño REM. [ 27 ] El sueño REM (movimiento ocular rápido) —la etapa en la que ocurren los sueños— puede llegar rápidamente y ser intenso en personas deprimidas. El sueño REM depende de la disminución de los niveles de serotonina en el tronco encefálico , [ 28 ] y se ve afectado por compuestos, como los antidepresivos, que aumentan el tono serotoninérgico en las estructuras del tronco encefálico. [ 28 ] En general, el sistema serotoninérgico es menos activo durante el sueño y más activo durante la vigilia. La vigilia prolongada debido a la privación del sueño [ 24 ] activa las neuronas serotoninérgicas, lo que conduce a procesos similares al efecto terapéutico de los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Las personas deprimidas pueden experimentar una mejora significativa en el estado de ánimo después de una noche de privación del sueño. Los ISRS pueden depender directamente del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica central para su efecto terapéutico, el mismo sistema que influye en los ciclos de sueño y vigilia. [ 28 ]

Terapia de luz

Las investigaciones sobre los efectos de la fototerapia en el trastorno afectivo estacional sugieren que la privación de luz está relacionada con una disminución de la actividad en el sistema serotoninérgico y con anomalías en el ciclo del sueño, en particular el insomnio. La exposición a la luz también actúa sobre el sistema serotoninérgico, lo que respalda aún más el importante papel que este sistema puede desempeñar en la depresión. [ 29 ] Tanto la privación del sueño como la fototerapia actúan sobre el mismo sistema de neurotransmisores cerebrales y las mismas áreas cerebrales que los fármacos antidepresivos, y actualmente se utilizan clínicamente para tratar la depresión. [ 30 ] La fototerapia, la privación del sueño y el desplazamiento del tiempo de sueño (terapia de avance de la fase del sueño) se utilizan en combinación rápidamente para interrumpir una depresión profunda en personas hospitalizadas por TDM (trastorno depresivo mayor). [ 29 ]

El aumento y la disminución de la duración del sueño parecen ser un factor de riesgo para la depresión. [ 31 ] Las personas con TDM a veces muestran variación diurna y estacional en la gravedad de los síntomas, incluso en la depresión no estacional. La mejoría diurna del estado de ánimo se asoció con la actividad de las redes neuronales dorsales. También se observó un aumento de la temperatura central media. Una hipótesis propuso que la depresión era el resultado de un cambio de fase. [ 32 ]

La exposición a la luz diurna se correlaciona con una disminución de la actividad del transportador de serotonina, lo que puede explicar la estacionalidad de algunos tipos de depresión. [ 33 ]

Monoaminas

Ilustración de los elementos principales de una sinapsis prototípica . Las sinapsis son espacios entre células nerviosas . Estas células convierten sus impulsos eléctricos en ráfagas de neurotransmisores , que viajan a través de las sinapsis hasta los receptores de las células adyacentes, lo que desencadena impulsos eléctricos que se propagan por estas últimas.

Las monoaminas son neurotransmisores que incluyen la serotonina , la dopamina , la norepinefrina y la epinefrina . [ 34 ]

Hipótesis monoaminérgica de la depresión

Muchos fármacos antidepresivos aumentan de forma aguda los niveles sinápticos del neurotransmisor monoaminérgico serotonina, pero también pueden aumentar los niveles de norepinefrina y dopamina. [ 35 ] La observación de esta eficacia condujo a la hipótesis monoaminérgica de la depresión , que postula que el déficit de ciertos neurotransmisores es responsable de la depresión, e incluso que ciertos neurotransmisores están vinculados a síntomas específicos. Los niveles normales de serotonina se han relacionado con el estado de ánimo y la regulación del comportamiento, el sueño y la digestión; la norepinefrina con la respuesta de lucha o huida ; y la dopamina con el movimiento, el placer y la motivación. Algunos también han propuesto la relación entre las monoaminas y fenotipos como la serotonina en el sueño y el suicidio, la norepinefrina en la disforia, la fatiga, la apatía, la disfunción cognitiva y la dopamina en la pérdida de motivación y los síntomas psicomotores. [ 36 ] La principal limitación de la hipótesis monoaminérgica de la depresión es el retraso terapéutico entre el inicio del tratamiento antidepresivo y la mejoría percibida de los síntomas. Una explicación para este retraso terapéutico es que el aumento inicial de serotonina sináptica es solo temporal, ya que la activación de las neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal se adapta mediante la actividad de los autorreceptores 5-HT1A . Se cree que el efecto terapéutico de los antidepresivos surge de la desensibilización de los autorreceptores a lo largo del tiempo, lo que finalmente eleva la activación de las neuronas serotoninérgicas. [ 37 ]

Los receptores de monoaminas afectan a la fosfolipasa C y a la adenilil ciclasa dentro de la célula. Las flechas verdes indican estimulación y las rojas, inhibición. Los receptores de serotonina son azules, los de norepinefrina naranjas y los de dopamina amarillos. La fosfolipasa C y la adenilil ciclasa inician una cascada de señalización que activa o desactiva genes en la célula. Se requiere suficiente ATP de las mitocondrias para estos eventos de señalización posteriores. El receptor 5HT-3 se asocia con efectos adversos gastrointestinales y no guarda relación con los demás receptores de monoaminas.

serotonina

La teoría del "desequilibrio químico" de la serotonina en la depresión, propuesta en la década de 1960, no está respaldada por la evidencia científica disponible. [ 38 ] [ 39 ] Los ISRS alteran el equilibrio de la serotonina dentro y fuera de las neuronas: su efecto antidepresivo clínico (que es robusto en la depresión grave [ 40 ] ) probablemente se deba a cambios más complejos en el funcionamiento neuronal que ocurren como consecuencia de esto. [ 41 ]

Los estudios iniciales sobre la serotonina en la depresión examinaron medidas periféricas como el metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), y la unión plaquetaria. Los resultados fueron generalmente inconsistentes y podrían no ser generalizables al sistema nervioso central . Sin embargo, la evidencia de estudios de unión a receptores y pruebas farmacológicas proporciona cierta evidencia de disfunción de la neurotransmisión serotoninérgica en la depresión. [ 42 ] La serotonina puede influir indirectamente en el estado de ánimo al alterar los sesgos del procesamiento emocional que se observan tanto a nivel cognitivo/conductual como neuronal. [ 43 ] [ 42 ] La reducción farmacológica de la síntesis de serotonina y el aumento farmacológico de la serotonina sináptica pueden producir y atenuar, respectivamente, sesgos afectivos negativos. Estos sesgos del procesamiento emocional podrían explicar la brecha terapéutica. [ 43 ]

dopamina

Aunque se han observado varias anomalías en los sistemas dopaminérgicos, los resultados han sido inconsistentes. Las personas con TDM tienen una respuesta de recompensa aumentada a la dextroanfetamina en comparación con los controles, y se ha sugerido que esto resulta de la hipersensibilidad de las vías dopaminérgicas debido a la hipoactividad natural. Aunque los polimorfismos de los receptores D4 y D3 se han implicado en la depresión, las asociaciones no se han replicado de forma consistente. Se ha encontrado una inconsistencia similar en estudios post mortem, pero varios agonistas de los receptores de dopamina se muestran prometedores en el tratamiento del TDM. [ 44 ] Hay cierta evidencia de que hay una disminución de la actividad de la vía nigroestriatal en personas con depresión melancólica ( retraso psicomotor ). [ 45 ] Más apoyo al papel de la dopamina en la depresión es el hallazgo consistente de una disminución de los metabolitos de dopamina en el líquido cefalorraquídeo y la vena yugular, [ 46 ] así como hallazgos post mortem de expresión alterada del receptor de dopamina D3 y del transportador de dopamina . [ 47 ] Estudios en roedores han respaldado un mecanismo potencial que implica una disfunción de los sistemas dopaminérgicos inducida por el estrés. [ 48 ]

Catecolaminas

Se han reportado varias líneas de evidencia que indican una disminución de la actividad adrenérgica en la depresión. Los hallazgos incluyen la disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa , la disminución del tamaño del locus coeruleus , el aumento de la densidad de receptores adrenérgicos α2 y la disminución de la densidad de receptores adrenérgicos α1 . [ 46 ] Además, la eliminación del transportador de norepinefrina en modelos de ratones aumenta su tolerancia al estrés, lo que implica a la norepinefrina en la depresión. [ 49 ]

Un método utilizado para estudiar el papel de las monoaminas es la depleción de monoaminas. La depleción de triptófano (precursor de la serotonina), tirosina y fenilalanina (precursores de la dopamina) produce una disminución del estado de ánimo en personas con predisposición a la depresión, pero no en aquellas que carecen de dicha predisposición. Por otro lado, la inhibición de la síntesis de dopamina y noradrenalina con alfa-metil-para-tirosina no produce de forma consistente una disminución del estado de ánimo. [ 50 ]

Monoaminooxidasa

Una ramificación de la hipótesis de las monoaminas sugiere que la monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima que metaboliza las monoaminas, podría estar hiperactiva en personas deprimidas. Esto, a su vez, causaría la disminución de los niveles de monoaminas. Esta hipótesis recibió apoyo de un estudio PET , que encontró una actividad significativamente elevada de MAO-A en el cerebro de algunas personas deprimidas. [ 51 ] En estudios genéticos, las alteraciones de los genes relacionados con la MAO-A no se han asociado de forma consistente con la depresión. [ 52 ] [ 53 ] Contrariamente a las suposiciones de la hipótesis de las monoaminas, la actividad reducida, pero no aumentada, de la MAO-A se asoció con síntomas depresivos en adolescentes. Esta asociación se observó solo en jóvenes maltratados, lo que indica que tanto los factores biológicos (genes de la MAO) como los psicológicos (maltrato) son importantes en el desarrollo de los trastornos depresivos. [ 54 ] Además, algunas evidencias indican que la alteración del procesamiento de la información dentro de las redes neuronales, en lugar de los cambios en el equilibrio químico, podría ser la base de la depresión. [ 55 ]

Unión al receptor

Hasta 2012, los esfuerzos por determinar diferencias en la expresión o función de los receptores de neurotransmisores en el cerebro de personas con trastorno depresivo mayor (TDM) mediante tomografía por emisión de positrones (PET) habían mostrado resultados inconsistentes. Utilizando la tecnología de imagen PET y los reactivos disponibles hasta 2012, parecía que el receptor D1 podría estar subexpresado en el cuerpo estriado de personas con TDM. La literatura sobre la unión al receptor 5-HT1A es inconsistente; sin embargo, tiende a indicar una disminución general en la corteza mesiotemporal. La unión al receptor 5-HT2A parece estar desregulada en personas con TDM. Los resultados de los estudios sobre la unión al 5-HTT son variables, pero tienden a indicar niveles más altos en personas con TDM. Los resultados de los estudios de unión a los receptores D2 /D3 son demasiado inconsistentes para extraer conclusiones. La evidencia respalda una mayor actividad de la MAO en personas con TDM, e incluso podría ser un marcador de rasgo (no modificado por la respuesta al tratamiento). La unión al receptor muscarínico parece estar aumentada en la depresión y, dada la dinámica de unión del ligando, sugiere una mayor actividad colinérgica. [ 56 ]

Se han realizado cuatro metaanálisis sobre la unión de receptores en la depresión, dos sobre el transportador de serotonina (5-HTT), uno sobre 5-HT 1A y otro sobre el transportador de dopamina (DAT) . Un metaanálisis sobre 5-HTT informó que la unión estaba reducida en el mesencéfalo y la amígdala , con el primero correlacionándose con una mayor edad y el segundo correlacionándose con la gravedad de la depresión. [ 57 ] Otro metaanálisis sobre 5-HTT que incluyó estudios de unión de receptores tanto post mortem como in vivo informó que mientras que los estudios in vivo encontraron 5-HTT reducido en el cuerpo estriado, la amígdala y el mesencéfalo, los estudios post mortem no encontraron asociaciones significativas. [ 58 ] Se encontró que 5-HT 1A estaba reducido en la corteza cingulada anterior, el lóbulo mesiotemporal, la ínsula y el hipocampo, pero no en la amígdala ni en el lóbulo occipital . Los ligandos 5-HT 1A más utilizados no son desplazados por la serotonina endógena, lo que indica que la densidad o afinidad del receptor se reduce. [ 59 ] La unión del transportador de dopamina no se modifica en la depresión. [ 60 ]

Limitaciones

Desde la década de 1990, la investigación ha revelado múltiples limitaciones de la hipótesis de las monoaminas, y su insuficiencia ha sido criticada dentro de la comunidad psiquiátrica. [ 61 ] Primero, la disfunción del sistema serotoninérgico no puede ser la única causa de la depresión, porque no todos los pacientes tratados con antidepresivos muestran mejoría, a pesar de que la mayoría de los pacientes aún muestran un rápido aumento de la serotonina sináptica. Segundo, si se producen mejoras significativas del estado de ánimo, esto a menudo no ocurre hasta pasadas al menos dos a cuatro semanas. Los defensores de la hipótesis de las monoaminas argumentan que este retraso se debe a que el aumento de la actividad del neurotransmisor es el resultado de la desensibilización del autorreceptor, que puede tardar semanas. [ 62 ] La investigación intensiva no ha logrado encontrar evidencia convincente de una disfunción primaria de un sistema monoaminérgico específico en personas con TDM. Los antidepresivos que no actúan a través del sistema monoaminérgico, como la tianeptina y el opipramol , se conocen desde hace mucho tiempo. También ha habido hallazgos inconsistentes con respecto a los niveles séricos de 5-HIAA , un metabolito de la serotonina. [ 63 ] Los experimentos con agentes farmacológicos que causan el agotamiento de las monoaminas han demostrado que este agotamiento no causa depresión en personas sanas. [ 64 ] [ 65 ]

Otro problema que se presenta es que los fármacos que agotan las monoaminas pueden tener propiedades antidepresivas. Además, algunos han argumentado que la depresión puede estar marcada por un estado hiperserotoninérgico. [ 66 ] Ya limitada, la hipótesis de las monoaminas se ha simplificado aún más al presentarse al público general. [ 67 ] Finalmente, varios metaanálisis han demostrado que los antidepresivos basados ​​en monoaminas tienen un efecto limitado que se hace más evidente en niveles más altos de depresión, principalmente debido a una disminución del efecto placebo en pacientes con depresión grave. Estos hallazgos respaldan la perspectiva de que las monoaminas no son el mecanismo de acción principal para el TDM. [ 68 ] [ 69 ]

Procesamiento emocional y circuitos neuronales

Sesgo emocional

Las personas con TDM muestran varios sesgos en el procesamiento emocional , como una tendencia a calificar los rostros felices de manera más negativa y una tendencia a asignar más recursos atencionales a las expresiones tristes. [ 70 ] Las personas deprimidas también tienen un reconocimiento deficiente de rostros felices, enojados, disgustados, temerosos y sorprendidos, pero no de rostros tristes. [ 71 ] La neuroimagen funcional ha demostrado hiperactividad de varias regiones cerebrales en respuesta a estímulos emocionales negativos e hipoactividad en respuesta a estímulos positivos. Un metaanálisis informó que los sujetos deprimidos mostraron una actividad disminuida en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y una actividad aumentada en la amígdala en respuesta a estímulos negativos. [ 72 ]

Otro metaanálisis informó una actividad elevada del hipocampo y el tálamo en un subgrupo de sujetos deprimidos que no habían recibido medicación, no eran ancianos y no tenían comorbilidades. [ 73 ] Se ha sugerido que el retraso terapéutico de los antidepresivos es el resultado de que los antidepresivos modifican el procesamiento emocional que conduce a cambios en el estado de ánimo. [ 74 ] Esto está respaldado por la observación de que tanto la administración aguda como la subcrónica de ISRS aumentan la respuesta a rostros positivos. [ 75 ] El tratamiento antidepresivo parece revertir los sesgos congruentes con el estado de ánimo en las áreas límbicas , prefrontales y fusiformes. La respuesta del CPFdl se potencia y la respuesta de la amígdala se atenúa durante el procesamiento de emociones negativas, lo que se cree que refleja una mayor regulación descendente. El giro fusiforme y otras áreas de procesamiento visual responden más fuertemente a los estímulos positivos con el tratamiento antidepresivo, lo que se cree que refleja un sesgo de procesamiento positivo. [ 76 ] Estos efectos no parecen ser exclusivos de los antidepresivos serotoninérgicos o noradrenérgicos, sino que también ocurren en otras formas de tratamiento, como la estimulación cerebral profunda . [ 77 ]

Circuitos neuronales

Un metaanálisis de neuroimagen funcional en la depresión observó un patrón de actividad neuronal anormal que se hipotetizó que reflejaba un sesgo en el procesamiento emocional. [ 78 ] En relación con los controles, las personas con TDM mostraron hiperactividad de los circuitos en la red de saliencia (SN) , compuesta por los núcleos pulvinares , la ínsula y la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), así como una actividad disminuida en los circuitos reguladores compuestos por el estriado y la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC). [ 79 ]

Representación del circuito límbico-cortical-estriatal-pálido-talámico según lo descrito por Drevets et al. 2008 [ 80 ]

Se ha propuesto un modelo neuroanatómico llamado modelo límbico-cortical para explicar los hallazgos biológicos tempranos en la depresión. El modelo intenta relacionar síntomas específicos de la depresión con anomalías neurológicas. Se propuso que la actividad elevada de la amígdala en reposo subyace a la rumiación, ya que se ha informado que la estimulación de la amígdala está asociada con el recuerdo intrusivo de recuerdos negativos. La ACC se dividió en regiones pregenual (pgACC) y subgenual (sgACC) , estando la primera asociada electrofisiológicamente con el miedo, y la segunda implicada metabólicamente en la tristeza en sujetos sanos. Se sugirió que la hiperactividad de las regiones orbitofrontal lateral e insular, junto con anomalías en las regiones prefrontales laterales, subyace a las respuestas emocionales desadaptativas, dado el papel de estas regiones en el aprendizaje de recompensa. [ 81 ] [ 82 ] Este modelo y otro denominado "modelo corticoestriatal", que se centró más en las anomalías en el circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical , han sido respaldados por la literatura reciente. La actividad reducida del cuerpo estriado, la actividad elevada de la corteza orbitofrontal (COF) y la actividad elevada de la corteza cingulada anterior subgenual (CCAS) fueron hallazgos consistentes con los modelos propuestos. Sin embargo, se informó una disminución de la actividad de la amígdala, contrariamente al modelo límbico-cortical. Además, solo las regiones prefrontales laterales fueron moduladas por el tratamiento, lo que indica que las áreas prefrontales son marcadores de estado (es decir, dependientes del estado de ánimo), mientras que las anomalías subcorticales son marcadores de rasgo (es decir, reflejan una susceptibilidad). [ 83 ]

Premio

Si bien la gravedad de la depresión en su conjunto no se correlaciona con una respuesta neuronal atenuada a la recompensa, la anhedonia se correlaciona directamente con una actividad reducida en el sistema de recompensa . [ 84 ] El estudio de la recompensa en la depresión está limitado por la heterogeneidad en la definición y conceptualizaciones de recompensa y anhedonia. La anhedonia se define ampliamente como una capacidad reducida para sentir placer , pero los cuestionarios y las evaluaciones clínicas rara vez distinguen entre el "deseo" motivacional y el "gusto" consumatorio. Si bien varios estudios sugieren que los sujetos deprimidos califican los estímulos positivos de manera menos positiva y como menos excitantes, varios estudios no encuentran una diferencia. Además, la respuesta a recompensas naturales como la sacarosa no parece estar atenuada. El embotamiento afectivo general puede explicar los síntomas "anhedónicos" en la depresión, ya que el metaanálisis de estímulos tanto positivos como negativos revela una calificación reducida de intensidad. [ 85 ] [ 86 ] Como la anhedonia es un síntoma prominente de la depresión, la comparación directa de sujetos deprimidos con sujetos sanos revela una mayor activación de la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) y una menor activación del estriado ventral , y en particular del núcleo accumbens (NAcc) en respuesta a estímulos positivos. [ 87 ] Aunque el hallazgo de una actividad reducida del NAcc durante paradigmas de recompensa es bastante consistente, el NAcc está compuesto por una gama funcionalmente diversa de neuronas, y una señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) reducida en esta región podría indicar una variedad de cosas, incluyendo una actividad aferente reducida o una salida inhibitoria reducida. [ 88 ] Sin embargo, estas regiones son importantes en el procesamiento de la recompensa, y se cree que la disfunción de ellas en la depresión subyace a la anhedonia . Se hipotetiza que la anhedonia residual que no se aborda bien con antidepresivos serotoninérgicos resulta de la inhibición de la liberación de dopamina por activación de los receptores 5-HT2C en el estriado. [ 87 ] La ​​respuesta a la recompensa en la corteza orbitofrontal medial (COF) se atenúa en la depresión, mientras que la respuesta de la COF lateral se potencia ante el castigo. La COF lateral muestra una respuesta sostenida a la ausencia de recompensa o castigo, y se cree que es necesaria para modificar el comportamiento en respuesta a contingencias cambiantes. La hipersensibilidad en la COF lateral puede conducir a la depresión al producir un efecto similar a la indefensión aprendida en animales.[ 89 ]

La respuesta elevada en el sgACC es un hallazgo consistente en estudios de neuroimagen que utilizan varios paradigmas, incluidas tareas relacionadas con la recompensa. [ 87 ] [ 90 ] [ 91 ] El tratamiento también se asocia con una actividad atenuada en el sgACC, [ 92 ] y la inhibición de neuronas en el homólogo roedor del sgACC, la corteza infralímbica (IL) , produce un efecto antidepresivo. [ 93 ] Se ha planteado la hipótesis de que la hiperactividad del sgACC conduce a la depresión al atenuar la respuesta somática a la recompensa o estímulos positivos. [ 94 ] Contrariamente a los estudios de respuesta de resonancia magnética funcional en el sgACC durante las tareas, el metabolismo en reposo se reduce en el sgACC. Sin embargo, esto solo es aparente cuando se corrige la prominente reducción en el volumen del sgACC asociada con la depresión; las anomalías estructurales son evidentes a nivel celular, ya que los estudios neuropatológicos informan marcadores celulares reducidos del sgACC. El modelo de depresión propuesto a partir de estos hallazgos por Drevets et al. sugiere que la actividad reducida del sgACC resulta en una mayor actividad del sistema nervioso simpático y una retroalimentación atenuada del eje HPA. [ 95 ] La actividad en el sgACC tampoco puede ser causal en la depresión, ya que los autores de una revisión que examinó la neuroimagen en sujetos deprimidos durante la regulación emocional plantearon la hipótesis de que el patrón de actividad elevada del sgACC reflejaba una mayor necesidad de modular las respuestas emocionales automáticas en la depresión. Un reclutamiento más extenso del sgACC y de la corteza prefrontal en general durante el procesamiento emocional positivo se asoció con una respuesta subcortical atenuada a las emociones positivas y anhedonia del sujeto. Esto fue interpretado por los autores como un reflejo de una regulación negativa de las emociones positivas por el reclutamiento excesivo de la corteza prefrontal. [ 96 ]

Neuroanatomía

Si bien se informan consistentemente varios hallazgos de neuroimagen en personas con trastorno depresivo mayor, la heterogeneidad de las poblaciones deprimidas presenta dificultades para interpretar estos hallazgos. [ 97 ] Por ejemplo, promediar entre poblaciones puede ocultar ciertos hallazgos relacionados con subgrupos; si bien se informa una actividad reducida de la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC) en la depresión, un subgrupo puede presentar una actividad elevada de la dlPFC. El promedio también puede producir hallazgos estadísticamente significativos, como volúmenes hipocampales reducidos, que en realidad están presentes en un subgrupo de sujetos. [ 98 ] Debido a estos problemas y otros, incluida la consistencia longitudinal de la depresión, es probable que la mayoría de los modelos neuronales no sean aplicables a todos los casos de depresión. [ 83 ]

Neuroimagen estructural

Reducciones del GMV en MDD y BD [ 99 ]

Los metaanálisis realizados utilizando el mapeo d basado en semillas han informado reducciones de materia gris en varias regiones frontales. Un metaanálisis de depresión general de inicio temprano informó reducciones de materia gris en la corteza cingulada anterior bilateral (ACC) y la corteza prefrontal dorsomedial (dmPFC). [ 100 ] Un metaanálisis sobre depresión de primer episodio observó patrones distintos de reducciones de materia gris en poblaciones sin medicación y combinadas; la depresión sin medicación se asoció con reducciones en la corteza prefrontal dorsolateral derecha, la amígdala derecha y el giro temporal inferior derecho ; el análisis en una combinación de depresión sin medicación y medicada encontró reducciones en la ínsula izquierda, el área motora suplementaria derecha y el giro temporal medio derecho. [ 101 ] Otra revisión que distingue poblaciones medicadas y sin medicación, aunque no restringida a personas con su primer episodio de TDM, encontró reducciones en la población combinada en el giro frontal superior bilateral, el giro frontal medio derecho y el giro frontal inferior izquierdo, junto con el parahipocampo bilateral . Se informaron aumentos en la materia gris del tálamo y la ACC en las poblaciones sin medicación y medicadas, respectivamente. [ 102 ] Un metaanálisis realizado utilizando la "estimación de probabilidad de activación" informó reducciones en la corteza paracingulada, dACC y amígdala. [ 103 ]

Utilizando el mapeo paramétrico estadístico, un metaanálisis replicó hallazgos previos de reducción de materia gris en la ACC, la corteza prefrontal medial, el giro frontal inferior, el hipocampo y el tálamo; sin embargo, también se informaron reducciones en la materia gris de la OFC y la corteza prefrontal ventromedial . [ 104 ]

Se han publicado dos estudios sobre la depresión del consorcio ENIGMA, uno sobre el grosor cortical y el otro sobre el volumen subcortical. Se informó de una reducción del grosor cortical en la OFC bilateral, la ACC, la ínsula, las circunvoluciones temporales medias, las circunvoluciones fusiformes y las cortezas cinguladas posteriores, mientras que se encontraron déficits de área de superficie en las regiones occipital medial, parietal inferior, orbitofrontal y precentral. [ 105 ] Anomalías subcorticales, incluidas reducciones en los volúmenes del hipocampo y la amígdala, que fueron especialmente pronunciadas en la depresión de inicio temprano. [ 106 ]

El trastorno depresivo mayor (TDM) se asocia con una FA reducida en la cápsula interna anterior (ALIC) y el genu/cuerpo del cuerpo calloso. [ 107 ]

Se han realizado múltiples metaanálisis en estudios que evalúan la integridad de la sustancia blanca utilizando anisotropía fraccional (FA) . Se ha informado de una FA reducida en el cuerpo calloso (CC) tanto en poblaciones sin tratamiento farmacológico de primer episodio, [ 108 ] [ 109 ] como en poblaciones generales con depresión mayor. [ 107 ] [ 110 ] La extensión de las reducciones del CC difiere de un estudio a otro. Se ha informado que las personas con TDM que no han tomado antidepresivos antes tienen reducciones solo en el cuerpo del CC [ 108 ] y solo en el genu del CC. [ 109 ] Por otro lado, se ha informado que las muestras generales de TDM tienen reducciones en el cuerpo del CC, [ 109 ] el cuerpo y el genu del CC, [ 107 ] y solo el genu del CC. [ 110 ] También se han reportado reducciones de FA en el brazo anterior de la cápsula interna (ALIC) [ 108 ] [ 107 ] y el fascículo longitudinal superior . [ 108 ] [ 109 ]

Neuroimagen funcional

Los estudios sobre la actividad en estado de reposo han utilizado diversos indicadores, como la homogeneidad regional (ReHo), la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF), la amplitud fraccional de las fluctuaciones de baja frecuencia (fALFF), el marcaje de espín arterial (ASL) y las mediciones de flujo sanguíneo o metabolismo cerebral regional mediante tomografía por emisión de positrones (PET).

Estudios que utilizan ALFF y fALFF han informado elevaciones en la actividad de la ACC, con el primero informando principalmente hallazgos más ventrales, y el segundo hallazgos más dorsales. [ 111 ] Un análisis conjunto de estudios de ALFF y CBF convergió en la ínsula izquierda, con personas previamente no tratadas que tenían mayor actividad de la ínsula. También se informó CBF elevado del núcleo caudado [ 112 ] Un metaanálisis que combina múltiples indicadores de actividad en reposo informó actividad elevada del cíngulo anterior, estriatal y talámico y actividad reducida de la ínsula izquierda, giro postcentral y giro fusiforme. [ 113 ] Un metaanálisis de estimación de probabilidad de activación (ALE) de estudios de estado de reposo PET/ SPECT informó actividad reducida en la ínsula izquierda, corteza cingulada anterior pregenual y dorsal y actividad elevada en el tálamo, núcleo caudado, hipocampo anterior y amígdala. [ 114 ] En comparación con el metaanálisis ALE de estudios PET/SPECT, un estudio que utilizó análisis de densidad multikernel informó hiperactividad solo en los núcleos pulvinares del tálamo. [ 79 ]

Regiones del cerebro

Las investigaciones sobre el cerebro de las personas con trastorno depresivo mayor (TDM) suelen mostrar patrones de interacción alterados entre múltiples partes del cerebro. Varias áreas del cerebro están implicadas en estudios que buscan comprender más a fondo la biología de la depresión:

Cingulado subgenual

Estudios han demostrado que el área de Brodmann 25 , también conocida como cíngulo subgenual, presenta hiperactividad metabólica en la depresión resistente al tratamiento . Esta región es extremadamente rica en transportadores de serotonina y se considera un regulador de una vasta red que involucra áreas como el hipotálamo y el tronco encefálico , que influyen en los cambios del apetito y el sueño; la amígdala y la ínsula , que afectan el estado de ánimo y la ansiedad; el hipocampo , que desempeña un papel importante en la formación de la memoria; y algunas partes de la corteza frontal responsables de la autoestima. Por lo tanto, las alteraciones en esta área o un tamaño menor al normal de esta área contribuyen a la depresión. La estimulación cerebral profunda se ha dirigido a esta región para reducir su actividad en personas con depresión resistente al tratamiento. [ 115 ] : 576–578 [ 116 ]

corteza prefrontal

Una revisión informó hipoactividad en la corteza prefrontal de personas con depresión en comparación con los controles. [ 117 ] La corteza prefrontal está involucrada en el procesamiento y la regulación emocional, y la disfunción de este proceso puede estar involucrada en la etiología de la depresión. Un estudio sobre el tratamiento con antidepresivos encontró un aumento en la actividad de la CPF en respuesta a la administración de antidepresivos. [ 118 ] Un metaanálisis publicado en 2012 encontró que áreas de la corteza prefrontal estaban hipoactivas en respuesta a estímulos negativos en personas con TDM. [ 79 ] Un estudio sugirió que áreas de la corteza prefrontal son parte de una red de regiones que incluyen el cíngulo dorsal y pregenual, el giro frontal medio bilateral, la ínsula y el giro temporal superior que parecen estar hipoactivas en personas con TDM. Sin embargo, los autores advirtieron que los criterios de exclusión, la falta de consistencia y las muestras pequeñas limitan los resultados. [ 114 ]

Amígdala

La amígdala, una estructura involucrada en el procesamiento emocional, parece estar hiperactiva en personas con trastorno depresivo mayor. [ 116 ] La amígdala en personas deprimidas sin medicación tendía a ser más pequeña que en aquellas que sí la recibían; sin embargo, los datos agregados no muestran diferencias entre personas deprimidas y sanas. [ 119 ] Durante las tareas de procesamiento emocional, la amígdala derecha está más activa que la izquierda; sin embargo, no hay diferencias durante las tareas cognitivas, y en reposo solo la amígdala izquierda parece estar más hiperactiva. [ 120 ] Sin embargo, un estudio no encontró diferencias en la actividad de la amígdala durante las tareas de procesamiento emocional. [ 121 ]

Hipocampo

Se ha observado atrofia del hipocampo durante la depresión, lo que concuerda con los modelos animales de estrés y neurogénesis. [ 122 ] [ 123 ]

El estrés puede causar depresión y síntomas similares a la depresión a través de cambios monoaminérgicos en varias regiones cerebrales clave, así como la supresión de la neurogénesis hipocampal. [ 124 ] Esto conlleva una alteración en las regiones cerebrales relacionadas con la emoción y la cognición, así como una disfunción del eje HPA. A través de esta disfunción, los efectos del estrés pueden exacerbarse, incluyendo sus efectos sobre la 5-HT. Además, algunos de estos efectos se revierten con la acción de los antidepresivos, que pueden actuar aumentando la neurogénesis hipocampal. Esto conduce a una restauración de la actividad del eje HPA y la reactividad al estrés, restaurando así los efectos nocivos inducidos por el estrés sobre la 5-HT. [ 125 ]

El eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal es una cadena de estructuras endocrinas que se activan durante la respuesta del cuerpo a diversos tipos de estrés. El eje HPA involucra tres estructuras, el hipotálamo, que libera CRH que estimula la glándula pituitaria para liberar ACTH que estimula las glándulas suprarrenales para liberar cortisol. El cortisol tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria y el hipotálamo. En personas con TDM, esto a menudo muestra una mayor activación en personas deprimidas, pero el mecanismo detrás de esto aún no se conoce. [ 126 ] Se han observado niveles basales de cortisol elevados y una respuesta anormal a las pruebas de dexametasona en personas con TDM. [ 127 ] Se ha planteado la hipótesis de que el estrés en la infancia temprana es una causa potencial de disfunción del eje HPA. [ 128 ] [ 129 ] La regulación del eje HPA puede examinarse a través de una prueba de supresión con dexametasona, que evalúa los mecanismos de retroalimentación. La falta de supresión de la dexametasona es un hallazgo común en la depresión, pero no es lo suficientemente consistente como para usarse como herramienta diagnóstica. [ 130 ] Las alteraciones del eje HPA podrían ser responsables de algunos de los cambios, como la disminución de la densidad mineral ósea y el aumento de peso, que se observan en personas con trastorno depresivo mayor (TDM). Un fármaco, el ketoconazol , actualmente en desarrollo, ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del TDM. [ 131 ]

Neurogénesis del hipocampo

La neurogénesis reducida del hipocampo conlleva una reducción del volumen hipocampal. Un hipocampo genéticamente más pequeño se ha relacionado con una menor capacidad para procesar el trauma psicológico y el estrés externo, y una predisposición posterior a enfermedades psicológicas. [ 132 ] La depresión sin riesgo familiar ni trauma infantil se ha relacionado con un volumen hipocampal normal pero con disfunción localizada. [ 133 ]

modelos animales

Existen varios modelos animales para la depresión, pero su limitación radica en que la depresión implica principalmente cambios emocionales subjetivos. Sin embargo, algunos de estos cambios se reflejan en la fisiología y el comportamiento, siendo este último el objetivo de muchos modelos animales. Estos modelos se evalúan generalmente según cuatro aspectos de validez: la representación de los síntomas principales; la validez predictiva del modelo; la validez del modelo con respecto a las características etiológicas humanas; [ 134 ] y la plausibilidad biológica. [ 135 ] [ 136 ]

Se han utilizado diferentes modelos para inducir conductas depresivas; manipulaciones neuroanatómicas como la bulbectomía olfativa o manipulaciones específicas de circuitos con optogenética; modelos genéticos como el knockout 5-HT 1A o animales criados selectivamente; [ 134 ] modelos que implican manipulación ambiental asociada con la depresión en humanos, incluyendo estrés crónico leve, estrés temprano en la vida e indefensión aprendida. [ 137 ] La validez de estos modelos para producir conductas depresivas puede evaluarse con una serie de pruebas conductuales. La anhedonia y los déficits motivacionales pueden, por ejemplo, evaluarse examinando el nivel de participación de un animal con estímulos gratificantes como la sacarosa o la autoestimulación intracraneal. Los síntomas de ansiedad e irritabilidad pueden evaluarse con conducta exploratoria en presencia de un entorno estresante o novedoso, como la prueba de campo abierto, alimentación suprimida por novedad o el laberinto elevado en cruz. La fatiga, pobreza psicomotora y agitación pueden evaluarse con actividad locomotora , actividad de acicalamiento y pruebas de campo abierto .

Los modelos animales presentan varias limitaciones debido a la naturaleza de la depresión. Algunos síntomas centrales de la depresión, como la rumiación, la baja autoestima, la culpa y el estado de ánimo deprimido, no pueden evaluarse en animales, ya que requieren informes subjetivos. [ 136 ] Desde una perspectiva evolutiva, se cree que las correlaciones conductuales de las derrotas por pérdida son una respuesta adaptativa para prevenir pérdidas mayores. Por lo tanto, los intentos de modelar la depresión que buscan inducir derrota o desesperación pueden reflejar en realidad una adaptación y no una enfermedad. Además, si bien la depresión y la ansiedad suelen ser comórbidas, la disociación de ambas en modelos animales es difícil de lograr. [ 134 ] La evaluación farmacológica de la validez suele estar desconectada de la farmacoterapia clínica, ya que la mayoría de las pruebas de detección evalúan los efectos agudos, mientras que los antidepresivos normalmente tardan algunas semanas en hacer efecto en humanos. [ 138 ]

Neurocircuitos

Las regiones implicadas en la recompensa son objetivos comunes de manipulación en modelos animales de depresión, incluyendo el núcleo accumbens (NAc), el área tegmental ventral (VTA) , el pálido ventral (VP) , la habénula lateral (LHb) y la corteza prefrontal medial (mPFC) . Estudios tentativos de fMRI en humanos demuestran una actividad elevada de LHb en la depresión. [ 139 ] La habénula lateral se proyecta al RMTg para impulsar la inhibición de las neuronas dopaminérgicas en el VTA durante la omisión de recompensa. En modelos animales de depresión, se ha informado de una actividad elevada en las neuronas de LHb que se proyectan al área tegmental ventral (reduciendo aparentemente la liberación de dopamina). La LHb también se proyecta a neuronas de la mPFC reactivas a la aversión, lo que puede proporcionar un mecanismo indirecto para producir conductas depresivas. [ 140 ] La potenciación de las sinapsis de LHb inducida por la indefensión aprendida se revierte con el tratamiento antidepresivo, lo que proporciona validez predictiva. [ 139 ] Varias entradas al LHb se han implicado en la producción de conductas depresivas. El silenciamiento de las proyecciones GABAérgicas del NAc al LHb reduce la preferencia de lugar condicionada inducida en la agresión social, y la activación de estas terminales induce CPP. La actividad del pálido ventral también se eleva por la depresión inducida por estrés, un efecto que es farmacológicamente válido, y el silenciamiento de estas neuronas alivia los correlatos conductuales de la depresión. [ 139 ] Evidencia tentativa in vivo de personas con TDM sugiere anomalías en la señalización de dopamina. [ 141 ] Esto condujo a estudios iniciales que investigaron la actividad y las manipulaciones del VTA en modelos animales de depresión. La destrucción masiva de neuronas del VTA aumenta las conductas depresivas, mientras que las neuronas del VTA reducen su actividad en respuesta al estrés crónico. Sin embargo, manipulaciones específicas más recientes del VTA producen resultados variables, y el modelo animal específico, la duración de la manipulación del VTA, el método de manipulación del VTA y la subregión de manipulación del VTA pueden conducir a resultados diferenciales. [ 142 ] Los síntomas depresivos inducidos por el estrés y la derrota social, incluida la anhedonia, están asociados con la potenciación de las entradas excitatorias a las neuronas espinosas medianas que expresan el receptor de dopamina D2 (D2-MSN).y depresión de las entradas excitatorias a las neuronas espinosas medianas que expresan el receptor de dopamina D1 (D1-MSN). La excitación optogenética de las D1-MSN alivia los síntomas depresivos y es gratificante, mientras que la misma con las D2-MSN aumenta los síntomas depresivos. La excitación de las entradas glutamatérgicas del hipocampo ventral reduce las interacciones sociales, y el aumento de estas proyecciones produce susceptibilidad a la depresión inducida por estrés. [ 142 ] Las manipulaciones de diferentes regiones de la mPFC pueden producir y atenuar conductas depresivas. Por ejemplo, la inhibición de las neuronas de la mPFC específicamente en la corteza intralímbica atenúa las conductas depresivas. Los hallazgos contradictorios asociados con la estimulación de la mPFC, cuando se comparan con los hallazgos relativamente específicos en la corteza infralímbica, sugieren que la corteza prelímbica y la corteza infralímbica pueden mediar efectos opuestos. [ 93 ] Las proyecciones de la corteza prefrontal medial (mPFC) a los núcleos del rafe son en gran parte GABAérgicas e inhiben la activación de las neuronas serotoninérgicas. La activación específica de estas regiones reduce la inmovilidad en la prueba de natación forzada, pero no afecta el comportamiento en campo abierto ni en la prueba de natación forzada. La inhibición del rafe modifica el fenotipo conductual del estrés no controlado hacia un fenotipo más cercano al del estrés controlado. [ 143 ]

Neuroplasticidad alterada

Estudios recientes han llamado la atención sobre el papel de la neuroplasticidad alterada en la depresión. Una revisión encontró una convergencia de tres fenómenos:

  1. El estrés crónico reduce la plasticidad sináptica y dendrítica.
  2. Los sujetos deprimidos muestran evidencia de neuroplasticidad alterada (por ejemplo, acortamiento y complejidad reducida de los árboles dendríticos).
  3. Los medicamentos antidepresivos pueden potenciar la neuroplasticidad tanto a nivel molecular como dendrítico.

La conclusión es que la neuroplasticidad alterada es una característica subyacente de la depresión y se revierte con antidepresivos. [ 144 ]

Los niveles sanguíneos de BDNF en personas con TDM aumentan significativamente con el tratamiento antidepresivo y se correlacionan con la disminución de los síntomas. [ 145 ] Estudios post mortem y modelos de ratas demuestran una disminución de la densidad neuronal en la corteza prefrontal en personas con TDM. Los modelos de ratas muestran cambios histológicos consistentes con los hallazgos de resonancia magnética en humanos; sin embargo, los estudios sobre neurogénesis en humanos son limitados. Los antidepresivos parecen revertir los cambios en la neurogénesis tanto en modelos animales como en humanos. [ 146 ]

Inflamación

Varias revisiones han encontrado que la inflamación general puede jugar un papel en la depresión. [ 147 ] [ 148 ] Un metaanálisis de citocinas en personas con TDM encontró niveles aumentados de IL-6 proinflamatoria y niveles de TNF-α en relación con los controles. [ 149 ] Las primeras teorías surgieron cuando se notó que la terapia con interferón causaba depresión en un gran número de personas que la recibían. [ 150 ] El metaanálisis sobre los niveles de citocinas en personas con TDM ha demostrado niveles aumentados de IL-1 , IL-6 , proteína C reactiva , pero no IL-10 . [ 151 ] [ 152 ] Se ha observado un mayor número de células T que presentan marcadores de activación, niveles de neopterina , IFN-γ , sTNFR y receptores de IL-2 en la depresión. [ 153 ] Se han planteado diversas hipótesis sobre las fuentes de inflamación en la enfermedad depresiva y se incluyen el trauma, los problemas del sueño, la dieta, el tabaquismo y la obesidad. [ 154 ] Las citoquinas, al manipular los neurotransmisores, participan en la generación de conductas de enfermedad, que comparten algunos síntomas con la depresión. Se hipotetiza que los neurotransmisores afectados incluyen la dopamina y la serotonina, que son objetivos comunes de los fármacos antidepresivos. Se ha propuesto la inducción de la indolamina 2,3-dioxigenasa por las citoquinas como un mecanismo por el cual la disfunción inmunitaria causa depresión . [ 155 ] Una revisión encontró la normalización de los niveles de citoquinas después del tratamiento exitoso de la depresión. [ 156 ] Un metaanálisis publicado en 2014 encontró que el uso de fármacos antiinflamatorios como los AINE y los inhibidores de citoquinas en investigación redujo los síntomas depresivos. [ 157 ] El ejercicio puede actuar como un factor estresante, disminuyendo los niveles de IL-6 y TNF-α y aumentando los de IL-10, una citoquina antiinflamatoria. [ 158 ]

La inflamación también está íntimamente ligada a los procesos metabólicos en los seres humanos. Por ejemplo, los niveles bajos de vitamina D se han asociado con un mayor riesgo de depresión. [ 159 ] El papel de los biomarcadores metabólicos en la depresión es un área de investigación activa. Trabajos recientes han explorado la posible relación entre los esteroles plasmáticos y la gravedad de los síntomas depresivos. [ 160 ]

Estrés oxidativo

Se ha observado un aumento de la 8-oxo-2'-desoxiguanosina , un marcador de oxidación del ADN, tanto en el plasma como en la orina de personas con trastorno depresivo mayor (TDM). Este hallazgo, junto con el aumento de los niveles de F2-isoprostanos en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo, indica un mayor daño a los lípidos y al ADN en personas con TDM. Los estudios sobre la 8-oxo-2'-desoxiguanosina variaron según los métodos de medición y el tipo de depresión, pero el nivel de F2-isoprostanos fue consistente en todos los tipos de depresión. Los autores sugirieron factores del estilo de vida, desregulación del eje HPA, sistema inmunitario y sistema nervioso autónomo como posibles causas. [ 161 ] Otro metaanálisis encontró resultados similares con respecto a los productos de daño oxidativo, así como una disminución de la capacidad oxidativa. [ 162 ] El daño oxidativo del ADN puede desempeñar un papel en el TDM. [ 163 ]

Disfunción mitocondrial

Se han encontrado marcadores de estrés oxidativo aumentados en comparación con los controles en personas con TDM. [ 164 ] Estos marcadores incluyen altos niveles de RNS y ROS que han demostrado influir en la inflamación crónica, dañando la cadena de transporte de electrones y las cascadas bioquímicas en las mitocondrias . Esto reduce la actividad de las enzimas en la cadena respiratoria, lo que resulta en disfunción mitocondrial. [ 165 ] El cerebro es un órgano que consume mucha energía y tiene poca capacidad para almacenar glucosa como glucógeno, por lo que depende en gran medida de las mitocondrias. La disfunción mitocondrial se ha relacionado con la neuroplasticidad atenuada observada en cerebros deprimidos. [ 166 ]

Teoría de redes cerebrales a gran escala

En lugar de estudiar una región cerebral, estudiar redes cerebrales a gran escala es otro enfoque para comprender los trastornos psiquiátricos y neurológicos, [ 167 ] respaldado por investigaciones recientes que han demostrado que múltiples regiones cerebrales están involucradas en estos trastornos. Comprender las alteraciones en estas redes puede proporcionar información importante para las intervenciones en el tratamiento de estos trastornos. Trabajos recientes sugieren que al menos tres redes cerebrales a gran escala son importantes en la psicopatología: [ 167 ]

Red ejecutiva central

La red ejecutiva central está compuesta por regiones frontoparietales, incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza parietal posterior lateral. [ 168 ] [ 169 ] Esta red participa en funciones cognitivas de alto nivel , como el mantenimiento y uso de información en la memoria de trabajo , la resolución de problemas y la toma de decisiones. [ 167 ] [ 170 ] Las deficiencias en esta red son comunes en la mayoría de los trastornos psiquiátricos y neurológicos importantes, incluyendo la depresión. [ 171 ] [ 172 ] Debido a que esta red es crucial para las actividades de la vida diaria, las personas deprimidas pueden mostrar deterioro en actividades básicas como realizar exámenes y tomar decisiones. [ 173 ]

Red en modo predeterminado

La red de modo predeterminado incluye centros en la corteza prefrontal y el cíngulo posterior, con otras regiones prominentes de la red en el lóbulo temporal medial y el giro angular. [ 167 ] La red de modo predeterminado suele estar activa durante la divagación mental y el pensamiento sobre situaciones sociales. Por el contrario, durante tareas específicas investigadas en la ciencia cognitiva (por ejemplo, tareas de atención simples), la red predeterminada suele estar desactivada. [ 174 ] [ 175 ] La investigación ha demostrado que las regiones de la red de modo predeterminado (incluida la corteza prefrontal medial y el cíngulo posterior) muestran mayor actividad cuando los participantes deprimidos rumian (es decir, cuando se involucran en pensamientos repetitivos centrados en sí mismos) que cuando los participantes típicos y sanos rumian. [ 176 ] Las personas con TDM también muestran una mayor conectividad entre la red de modo predeterminado y el cíngulo subgenual y la corteza prefrontal ventromedial adyacente en comparación con individuos sanos, individuos con demencia o con autismo. Numerosos estudios sugieren que el cíngulo subgenual desempeña un papel importante en la disfunción que caracteriza la depresión mayor. [ 177 ] La mayor activación en la red de modo predeterminado durante la rumiación y la conectividad atípica entre las regiones centrales del modo predeterminado y el cíngulo subgenual pueden explicar la tendencia de las personas deprimidas a quedarse "atascadas" en los pensamientos negativos y egocéntricos que a menudo caracterizan la depresión. [ 178 ] Sin embargo, se necesita más investigación para comprender con precisión cómo estas interacciones de red se relacionan con síntomas específicos de la depresión.

Red de prominencia

La red de saliencia es una red del opérculo cingulado-frontal que incluye nodos centrales en el cíngulo anterior y la ínsula anterior. [ 168 ] Una red de saliencia es una red cerebral a gran escala involucrada en la detección y orientación de los estímulos externos y eventos internos más pertinentes que se presentan. [ 167 ] Los individuos que tienen tendencia a experimentar estados emocionales negativos (puntuando alto en medidas de neuroticismo ) muestran un aumento en la ínsula anterior derecha durante la toma de decisiones, incluso si la decisión ya se ha tomado. [ 179 ] Se cree que esta actividad atípicamente alta en la ínsula anterior derecha contribuye a la experiencia de sentimientos negativos y preocupantes. [ 180 ] En el trastorno depresivo mayor, la ansiedad suele ser parte del estado emocional que caracteriza la depresión. [ 181 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales