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Epigenética de la depresión

La epigenética de la depresión es el estudio de cómo la epigenética (características hereditarias que no implican cambios en la secuencia del ADN) contribuye a la depresión. El ...

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La epigenética de la depresión es el estudio de cómo la epigenética (características hereditarias que no implican cambios en la secuencia del ADN) contribuye a la depresión.

El trastorno depresivo mayor está fuertemente influenciado por factores ambientales y genéticos. Estos factores incluyen la modificación epigenética del genoma, que puede resultar en un cambio persistente en la expresión génica sin un cambio en la secuencia de ADN real. Los factores genéticos y ambientales pueden influir en el genoma a lo largo de la vida; sin embargo, un individuo es más susceptible durante la infancia. [ 1 ] El estrés en la primera infancia que podría conducir al trastorno depresivo mayor incluye la separación materna periódica, el abuso infantil, el divorcio y la pérdida. [ 2 ] [ 3 ] Estos factores pueden resultar en marcas epigenéticas que pueden alterar la expresión génica e impactar el desarrollo de regiones cerebrales clave como el hipocampo. [ 4 ] [ 2 ] Los factores epigenéticos, como la metilación del ADN , podrían servir como predictores potenciales de la efectividad de ciertos tratamientos antidepresivos, así como mostrar asociaciones con los síntomas de la depresión. [ 5 ] [ 3 ] El uso de antidepresivos también puede estar asociado con cambios en los niveles de metilación del ADN. [ 6 ] La identificación de genes con expresión alterada podría resultar en nuevos tratamientos antidepresivos. [ 3 ]

Alteraciones epigenéticas en la depresión

histona deacetilasas

Las histonas deacetilasas (HDAC) son una clase de enzimas que eliminan grupos acetilo de las histonas . Diferentes HDAC desempeñan diferentes funciones en respuesta a la depresión, y estos efectos suelen variar en diferentes partes del cuerpo. En el núcleo accumbens (NaC), generalmente se observa que la acetilación de H3K14 disminuye después del estrés crónico (utilizado para producir un estado similar a la depresión en sistemas modelo de roedores ). Sin embargo, después de un tiempo, esta acetilación comienza a aumentar de nuevo y se correlaciona con una disminución en la actividad y producción de HDAC2 . [ 7 ] La ​​adición de HDAC2i (un inhibidor de HDAC2 ) conduce a una mejora de los síntomas de depresión en sistemas modelo animales. [ 4 ] Además, los ratones con una mutación dominante negativa de HDAC2, que suprime la actividad enzimática de HDAC2, generalmente muestran un comportamiento menos depresivo que los ratones que no tienen esta mutación dominante negativa. [ 8 ] HDAC5 muestra la tendencia opuesta en el NaC. Una falta de HDAC5 conduce a un aumento en los comportamientos depresivos. Se cree que esto se debe a que los objetivos de HDAC2 tienen propiedades antidepresivas, mientras que los objetivos de HDAC5 tienen propiedades depresoras. [ 4 ]

En el hipocampo , existe una correlación entre la disminución de la acetilación y el comportamiento depresivo en respuesta al estrés. Por ejemplo, se encontró una disminución de la acetilación de H3K14 y H4K12, así como una disminución general de la acetilación en las histonas H2B y H3 . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Otro estudio encontró que la HDAC3 disminuyó en individuos resistentes a la depresión. En el hipocampo, se encontró un aumento de la HDAC5 con un mayor comportamiento depresivo (a diferencia del núcleo accumbens). [ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]

Metiltransferasas de histonas

Al igual que las HDAC, las histona metiltransferasas (HMT) alteran las histonas, pero estas enzimas participan en la transferencia de grupos metilo a los residuos de arginina y lisina de la histona . Se ha descubierto que el estrés crónico disminuye los niveles de varias HMT, como G9a , en el NAc de ratones susceptibles. [ 13 ] Por el contrario, en ratones resistentes, estas HMT tienen una actividad aumentada. H3K9 y H3K27 tienen menos metilación cuando se observa comportamiento depresivo. El hipocampo también experimenta una serie de cambios en la metilación de histonas: la trimetilación de H3K27 está hipometilada en respuesta al estrés, mientras que la trimetilación de H3K9 y la trimetilación de H3K4 están hipermetiladas en respuesta al estrés a corto plazo. Sin embargo, la trimetilación de H3K9 y la trimetilación de H3K4 también pueden estar hipometiladas en respuesta al estrés crónico a largo plazo. En general, el estrés que conduce a la depresión se correlaciona con una disminución de la metilación y una disminución de la actividad de las HMT.

factor neurotrófico derivado del cerebro

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor de crecimiento neurotrófico que desempeña un papel importante en la memoria, el aprendizaje y el pensamiento superior. Se ha descubierto que los niveles plasmáticos de BDNF y el volumen del hipocampo disminuyen en individuos con depresión. [ 7 ] La expresión de BDNF puede verse afectada por diferentes modificaciones epigenéticas, y los promotores de BDNF pueden ser regulados individualmente por diferentes alteraciones epigenéticas. MeCP2 puede actuar como un represor y se ha demostrado que regula el BDNF cuando se activa. La despolarización de las neuronas que causa un aumento en el calcio conduce a la fosforilación de MeCP2, lo que resulta en una disminución en la unión de MeCP2 al promotor IV de BDNF. [ 14 ] Debido a que MeCP2 ya no puede unirse al promotor de BDNF y reprimir la transcripción, los niveles de BDNF aumentan y el desarrollo neuronal mejora. Cuando hay metilación directa del promotor de BDNF, la transcripción de BDNF se reprime. Se ha demostrado que las situaciones estresantes causan un aumento de la metilación del promotor IV del BDNF, lo que provoca un aumento de la unión de MeCP2 y, como resultado, una reducción de la actividad del BDNF en el hipocampo y un comportamiento depresivo. El BDNF mantiene la supervivencia de las neuronas en el hipocampo, y la disminución de sus niveles puede causar atrofia hipocampal . Además, se encontró un aumento de la metilación de los CpG de la región IV del BDNF en el área de Wernicke del cerebro en individuos suicidas. [ 14 ] La interacción del BDNF y el MeCP2 es compleja, y hay casos en los que el MeCP2 puede causar un aumento en los niveles de BDNF en lugar de reprimirlos. Estudios previos han encontrado que en ratones knockout de MeCP2, la liberación y el transporte de BDNF dentro de las neuronas están significativamente disminuidos en el hipocampo. [ 15 ] Otra modificación epigenética de los promotores de BDNF es el factor de silenciamiento restrictivo neuronal ( REST o NRSF ) que regula epigenéticamente el promotor I de BDNF y es reprimido por MeCP2. Al igual que MeCP2, también se ha descubierto que REST inhibe la transcripción de BDNF.

Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Diagrama del eje HPA

En el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA), el factor liberador de corticotropina (CRF) es secretado por el hipotálamo en respuesta al estrés y otros procesos corporales normales. La CRH actúa entonces sobre la hipófisis anterior , induciendo la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH actúa sobre la corteza suprarrenal para secretar cortisol , que actúa como un indicador de retroalimentación negativa de la vía. Cuando un individuo se expone a situaciones estresantes, el eje HPA activa el sistema nervioso simpático y también aumenta la producción de CRF, ACTH y cortisol, lo que a su vez incrementa los niveles de glucosa en sangre y suprime el sistema inmunitario. Se ha encontrado una mayor expresión de CRF en el líquido cefalorraquídeo de monos y ratas deprimidos, así como en individuos con depresión. También se han observado niveles elevados de CRF en el hipotálamo de individuos deprimidos. [ 16 ] Se encontró que los ratones preñados en la etapa temprana de gestación que fueron expuestos a estrés crónico produjeron descendencia con una metilación reducida del promotor de CRF en el área del hipotálamo. [ 17 ] Esta metilación reducida causaría una mayor expresión de CRF y, por lo tanto, una mayor actividad del eje HPA. Los niveles más altos del eje HPA en respuesta al estrés crónico también pueden causar daño a la región del hipocampo del cerebro. Los niveles elevados de cortisol pueden conducir a una disminución en el volumen del hipocampo que se observa comúnmente en individuos deprimidos.

Factor neurotrófico derivado de la línea celular glial

El factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) es una proteína que ayuda en la supervivencia y diferenciación de las neuronas dopaminérgicas . Al observar los niveles de expresión en el núcleo accumbens, se observa que la expresión de GDNF está disminuida en cepas de ratones susceptibles a la depresión. [ 4 ] También se ha demostrado que el aumento de la expresión de GDNF en el área tegmental ventral está presente en ratones que no son susceptibles al estrés por derrota social al promover la supervivencia de las neuronas. [ 18 ] [ 19 ] Se cree que el área tegmental ventral y la red del núcleo accumbens del sistema dopaminérgico mesolímbico están involucrados en la resistencia y susceptibilidad al estrés crónico (que conduce a un comportamiento depresivo). Por lo tanto, se observa que el GDNF, al proteger las neuronas de la vía mesolímbica, ayuda a proteger contra el comportamiento depresivo. [ 20 ] Después del estrés crónico, hay una serie de cambios que resultan en la reducción de los niveles de GDNF en el núcleo accumbens. Esta disminución se asocia con una menor acetilación de H3 y una menor trimetilación de H3K4, así como con una mayor cantidad de metilación del ADN en sitios CpG específicos en el promotor de GDNF. [ 20 ] Esta metilación del ADN se asocia con el reclutamiento de la histona deacetilasa 2 y la proteína de unión a metil CpG 2 (MeCP2) al promotor de GDNF. [ 20 ] El aumento de la actividad de HDAC resulta en una reducción de la expresión de GDNF, ya que HDAC causa la disminución de la acetilación en H3. Alternativamente, la eliminación de HDAC (mediante interferencia de HDAC ) resulta en la normalización de los niveles de GDNF y, como resultado, una disminución del comportamiento similar a la depresión, incluso en cepas de ratones susceptibles. [ 21 ] La proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB), que se cree que está involucrada en la regulación de GDNF, se asocia con la MeCP2 mencionada anteriormente y forma complejos con sitios CpG metilados en el promotor de GDNF. [ 22 ] [ 23 ] Este reclutamiento de CREB desempeña un papel en la represión de GDNF en el núcleo accumbens. Como evidencia adicional de que la metilación del ADN desempeña un papel en el comportamiento depresivo, la administración de inhibidores de la ADN metiltransferasa produce una reversión de los comportamientos similares a la depresión.

Se observa que la metilación del ADN en la región promotora del GDNF conlleva el reclutamiento de MeCP2 y HDAC, lo que resulta en una alteración epigenética de las marcas de histonas. Esto se correlaciona con un aumento de comportamientos similares a la depresión.

receptor de glucocorticoides

Los receptores de glucocorticoides (GR) son receptores a los que se unen el cortisol (y otros glucocorticoides ). El receptor unido participa en la regulación de la transcripción génica. [ 4 ] [ 24 ] La región promotora del gen GR tiene una secuencia que permite la unión del factor de transcripción proteína A inducida por el factor de crecimiento nervioso (NGFI-A), que participa en la plasticidad neuronal . En ratas, se ha demostrado que los individuos menos susceptibles al comportamiento depresivo tienen una mayor unión de NGFI-A a la región promotora del gen GR, específicamente en el hipocampo. Como resultado, hay una mayor cantidad de expresión de GR hipocampal, tanto en la transcripción de su ARNm como en el nivel total de proteína.

Esto se asocia con un aumento en la acetilación de H3K9 en la región promotora de GR. La metilación de las islas CpG en la región promotora de GR conduce a una disminución en la capacidad de NGFI-A para unirse a dicha región. También se ha demostrado experimentalmente que la metilación de los sitios CpG en la región potenciadora a la que se une NGFI-A es perjudicial para la capacidad de NGFI-A de unirse a la región promotora. [ 25 ] Además, la metilación de la región promotora resulta en una disminución en el reclutamiento de la proteína de unión a CREB , que posee actividad de histona acetiltransferasa . Esto resulta en una menor acetilación de las histonas, lo que se ha demostrado que es una modificación que ocurre en individuos menos susceptibles a la depresión. [ 25 ]

Debido a factores ambientales, se produce una disminución de la metilación de la región promotora del gen GR, lo que permite una mayor unión de la proteína NGFI-A y, como consecuencia, un aumento en la expresión del gen GR. Esto resulta en una disminución del comportamiento depresivo.

Tratamiento

Antidepresivos

Mediante metodología computacional, se ha descubierto que la epigenética desempeña un papel fundamental en la susceptibilidad y el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo, y también se ha demostrado que media la respuesta al tratamiento con ISRS. Los ISRS, incluidos la fluoxetina, la paroxetina y el escitalopram, reducen la expresión génica y la actividad enzimática relacionadas con las vías de metilación y acetilación en numerosas regiones cerebrales implicadas en pacientes con depresión mayor. [ 26 ]

La investigación farmacogenética se ha centrado en factores epigenéticos relacionados con el BDNF, que ha sido un biomarcador de enfermedades neuropsiquiátricas. Se ha demostrado que el BDNF es sensible a los efectos prolongados del estrés (un factor de riesgo común de fenotipos depresivos), con modificaciones epigenéticas (principalmente metilación de histonas) en los promotores y variantes de empalme del BDNF. Dicha variación en el empalme del gen y la expresión reprimida de BDNF en el hipocampo se asocian con el trastorno depresivo mayor, mientras que el aumento de la expresión en esta región se asocia con el éxito del tratamiento antidepresivo. [ 26 ] Los pacientes con depresión mayor y trastorno bipolar muestran un aumento de la metilación en los promotores del BDNF y niveles reducidos de ARNm de BDNF en el cerebro y en los monocitos sanguíneos, mientras que el tratamiento con ISRS en pacientes con depresión produce una disminución de la metilación de histonas y un aumento de los niveles de BDNF. [ 26 ]

Además del gen BDNF, los microARN (miARN) desempeñan un papel en los trastornos del estado de ánimo, y se sugiere que los niveles de transcripción influyen en la eficacia del tratamiento con ISRS. Estudios post mortem en pacientes con trastorno depresivo mayor, así como en otras enfermedades psiquiátricas, muestran que los miARN desempeñan un papel fundamental en la regulación de la estructura cerebral a través de la plasticidad sináptica y la neurogénesis. [ 26 ] El aumento del desarrollo neuronal del hipocampo influye en la eficacia del tratamiento antidepresivo, mientras que las reducciones en dicho desarrollo se relacionan con trastornos neuropsiquiátricos. [ 26 ] En particular, el miARN MIR-16 desempeña un papel fundamental en la regulación de estos procesos en individuos con trastornos del estado de ánimo. El aumento de MIR-16 en el hipocampo inhibe las proteínas que promueven la neurogénesis, incluido el transportador de serotonina (SERT), que es el objetivo de los tratamientos con ISRS. [ 26 ] MIR-16 regula negativamente la expresión de SERT en humanos, lo que disminuye el número de transportadores de serotonina. [ 26 ] La inhibición de MIR-16 promueve, por lo tanto, la producción de SERT y sirve como objetivo para los tratamientos con ISRS. [ 26 ] Los medicamentos ISRS aumentan la neurogénesis en el hipocampo mediante reducciones en MIR-16, restaurando así la actividad neuronal hipocampal después del tratamiento en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos. [ 26 ] En pacientes con trastorno depresivo mayor, el tratamiento con medicamentos ISRS produce una expresión diferencial de 30 miRNAs, la mitad de los cuales desempeñan un papel en la modulación de la estructura neuronal y/o están implicados en trastornos psiquiátricos. [ 26 ]

La comprensión de los perfiles epigenéticos de pacientes con trastornos neuropsiquiátricos en regiones cerebrales clave ha permitido un mayor conocimiento del resultado del tratamiento con ISRS. Los estudios de asociación de genoma completo buscan evaluar polimorfismos individuales en genes implicados en fenotipos depresivos y contribuyen a la eficacia de los estudios farmacogenéticos. [ 27 ] Los polimorfismos de un solo nucleótido del gen 5-HT(2A) se correlacionaron con la interrupción de la paroxetina debido a efectos secundarios en un grupo de pacientes ancianos con depresión mayor, pero no con la interrupción de la mirtazapina (un antidepresivo no ISRS). Además, la hipometilación del promotor SERT se correlacionó con malos resultados del tratamiento y éxito terapéutico tras 6 semanas de tratamiento con escitalopram. [ 26 ] Se ha demostrado que este trabajo sobre los patrones de metilación en la periferia es comparable a los patrones de metilación en el tejido cerebral y proporciona información que permite enfoques farmacogenéticos personalizados. [ 26 ]

BDNF como modulador de la serotonina

Se sabe que la disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) está asociada con la depresión. Las investigaciones sugieren que el aumento de BDNF puede revertir algunos síntomas de la depresión. Por ejemplo, el aumento de la señalización de BDNF puede revertir la reducción de la señalización cerebral del hipocampo observada en modelos animales de depresión. El BDNF está involucrado en la depresión a través de sus efectos sobre la serotonina. Se ha demostrado que el BDNF promueve el desarrollo, la función y la expresión de las neuronas serotoninérgicas. [ 28 ] Dado que una mayor actividad de la serotonina produce estados de ánimo más positivos, los antidepresivos actúan para aumentar los niveles de serotonina. Los antidepresivos tricíclicos generalmente actúan bloqueando los transportadores de serotonina para mantener la serotonina en la hendidura sináptica donde aún está activa. Los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos antagonizan los receptores de serotonina. Los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos ( NaSSA ), como la mirtazapina , y los antidepresivos tricíclicos, como la imipramina, aumentaron el BDNF en las cortezas cerebrales y los hipocampos de ratas. [ 29 ] Debido a que los niveles de ARNm de BDNF aumentan con el uso prolongado de mirtazapina, el aumento de la expresión del gen BDNF puede ser necesario para mejorar los comportamientos depresivos. Esto también aumenta el potencial de plasticidad neuronal. [ 30 ] Generalmente, estos antidepresivos aumentan los niveles periféricos de BDNF al reducir la metilación en los promotores de BDNF que se sabe que modulan la serotonina. [ 6 ] Como la expresión de BDNF aumenta cuando H3K27me3 disminuye con el tratamiento antidepresivo, BDNF aumenta su efecto en la modulación de la serotonina. [ 31 ] Modula la serotonina al regular negativamente los niveles de proteína del receptor acoplado a proteína G , receptor 5-HT 2A en el hipocampo. [ 32 ] Este aumento de BDNF aumenta la inhibición de la recaptación presináptica de serotonina, lo que resulta en menos síntomas de depresión.

Efectos de los antidepresivos sobre los receptores de glucocorticoides

El aumento de la unión de NGFI-A y el consiguiente aumento de la expresión del receptor de glucocorticoides (GR) conducen a una disminución del comportamiento similar a la depresión. Los antidepresivos pueden aumentar los niveles de GR en los pacientes afectados, suprimiendo los síntomas depresivos. La terapia de electrochoque se utiliza a menudo para tratar a pacientes con depresión. Se ha descubierto que esta forma de tratamiento produce un aumento en los niveles de expresión de NGFI-A. [ 33 ] La terapia de electrochoque despolariza varias neuronas en todo el cerebro, lo que produce un aumento de la actividad de varias vías intracelulares. Esto incluye la vía del AMPc [ 33 ] que, a través de efectos posteriores, produce la expresión de NGFI-A. Se ha descubierto que los fármacos antidepresivos, como la tranilcipromina y la imipramina, tienen un efecto similar; el tratamiento con estos fármacos produjo aumentos en la expresión de NGFI-A y la posterior expresión de GR. [ 33 ] Se cree que estos dos fármacos alteran los niveles sinápticos de 5-HT, lo que a su vez altera el nivel de actividad de la vía del AMPc. También se sabe que se ha demostrado que el aumento de la expresión del receptor de glucocorticoides modula la vía HPA al aumentar la retroalimentación negativa. [ 33 ] Este aumento en la expresión resulta de la disminución de la metilación, el aumento de la acetilación y la unión del factor de transcripción HGFI-A. [ 24 ] Esto promueve una respuesta HPA más moderada que la observada en personas con depresión, lo que luego disminuye los niveles de hormonas asociadas con el estrés. [ 25 ] Se encontró que otro antidepresivo, la desipramina , aumenta la densidad de GR y la expresión de ARNm de GR en el hipocampo. [ 34 ] Se cree que esto ocurre debido a una interacción entre el elemento de respuesta de GR y la acetiltransferasa, proteína de unión a CREB. Por lo tanto, este antidepresivo, al aumentar la acetilación, actúa para disminuir la respuesta HPA y, como resultado, disminuir los síntomas depresivos.

Inhibidores de la HDAC como antidepresivos

Se ha demostrado que los inhibidores de HDAC producen efectos similares a los de los antidepresivos en animales. Las investigaciones muestran que los antidepresivos provocan cambios epigenéticos en la transcripción génica, alterando así la señalización. Estos cambios en la expresión génica se observan en los genes BDNF, CRF, GDNF y GR (véanse las secciones anteriores). Se ha informado consistentemente que las modificaciones de las histonas alteran la estructura de la cromatina durante la depresión mediante la eliminación de grupos acetilo, y para revertir esto, los inhibidores de HDAC actúan contrarrestando la eliminación de grupos acetilo en las histonas. Los inhibidores de HDAC pueden disminuir la transcripción génica en el hipocampo y la corteza prefrontal, que se encuentra aumentada como característica de la depresión. En estudios con animales sobre la depresión, la administración a corto plazo de inhibidores de HDAC redujo la respuesta de miedo en ratones, y la administración crónica produjo efectos similares a los de los antidepresivos. Esto sugiere que el tratamiento a largo plazo con inhibidores de HDAC ayuda en el tratamiento de la depresión. Algunos estudios muestran que la administración de inhibidores de HDAC como vorinostat y romidepsina , fármacos para el cáncer hematológico, puede aumentar el efecto de otros antidepresivos. Estos inhibidores de HDAC podrían convertirse en antidepresivos en el futuro, pero los ensayos clínicos deben evaluar más a fondo su eficacia en humanos. [ 35 ]

Véase también

Referencias

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