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FKBP5

La proteína de unión a FK506 5 , también conocida como FKBP5 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FKBP5 . [ 5 ] Función La proteína codificada por est...

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La proteína de unión a FK506 5 , también conocida como FKBP5 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FKBP5 . [ 5 ]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las inmunofilinas , las cuales participan en la inmunorregulación y en procesos celulares básicos como el plegamiento y el transporte de proteínas. Esta proteína es una prolil isomerasa cis-trans que se une a los inmunosupresores tacrolimus (FK506) y sirolimus (rapamicina). Se cree que media la inhibición de la calcineurina . También interactúa funcionalmente con heterocomplejos maduros del receptor de corticoides (es decir, complejos del receptor de progesterona , glucocorticoides y mineralocorticoides ), junto con la proteína de choque térmico de 90 kDa y PTGES3 (proteína P23). [ 6 ]

Como co-chaperona asociada a Hsp90 que regula la respuesta de los receptores de hormonas esteroides, FKBP51 desempeña un papel importante en la endocrinología del estrés y la señalización de glucocorticoides. [ 6 ]

Estructura

FKBP5 forma parte de la familia de proteínas FKBP y contiene varios dominios funcionales. Incluye un dominio de peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa) de tipo FKBP (FK1), un dominio similar a FKBP (FK2) y una región C-terminal con tres motivos de repetición de tetratricopéptido (TPR). El dominio FK1 posee actividad PPIasa, facilitando el plegamiento de la proteína. En contraste, el dominio FK2, si bien es estructuralmente similar a FK1, carece de actividad PPIasa detectable. Se cree que desempeña un papel en las interacciones proteína-proteína , particularmente en la unión al receptor de progesterona , lo que sugiere una función de andamiaje. Los motivos TPR en la región C-terminal se asemejan a los encontrados en Hsp90 y contribuyen a las interacciones moleculares. [ 6 ]

Importancia clínica

Se ha descubierto que el gen FKBP5 tiene múltiples sitios de poliadenilación [ 5 ] y está estadísticamente asociado con una mayor tasa de trastornos depresivos. [ 7 ]

Se ha observado una disminución de la metilación en el promotor del gen FKBP5 en muestras de sangre de pacientes con enfermedades neurodegenerativas. [ 8 ]

Ligandos de FKBP51

Como actor clave en diversas enfermedades como los trastornos relacionados con el estrés, el dolor crónico y la obesidad, FKBP51 es una diana farmacológica atractiva. SAFit2, actualmente el ligando de FKBP51 mejor caracterizado, ha mostrado efectos prometedores en numerosos modelos animales. [ 6 ] Los ligandos macrocíclicos selectivos de FKBP51 no son inmunosupresores, interactúan con FKBP51 en las células y bloquean su efecto celular. [ 9 ]

Interacciones

Se ha demostrado que FKBP5 interactúa con la proteína de choque térmico alfa de 90 kDa (citosólica), miembro A1 . [ 10 ]

Regulación de las hormonas esteroides

FKBP5 interactúa con tres receptores clave de hormonas esteroides: el receptor de glucocorticoides (GR), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos (AR). Estos receptores regulan la transcripción génica, incluida la expresión de FKBP5. Curiosamente, FKBP5 inhibe la activación de GR y PR, creando un bucle de retroalimentación negativa que limita su actividad. Por el contrario, FKBP5 potencia la señalización de AR, lo que produce un efecto regulador positivo. [ 11 ]

fosforilación de AKT

FKBP5 regula la actividad de AKT al facilitar la interacción de AKT con PHLPP , que desfosforila AKT en Ser473. FKBP5 se une a AKT a través de su dominio FK1 y a PHLPP a través de su dominio TPR, lo que favorece su interacción. En ausencia de FKBP51, la interacción entre AKT y PHLPP se reduce, lo que conlleva una mayor fosforilación de AKT en Ser473 y un aumento de la actividad de AKT. [ 12 ]

Véase también

  • FKBP4 : un antagonista funcional de FKBP5 en los receptores de corticoides.
  • FKBP3 - una FKBP que se une al ADN [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000096060 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024222 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: FKBP5 FK506 binding protein 5" .
  6. 1 2 3 4 Hähle A, Merz S, Meyners C, Hausch F (enero de 2019). " Las muchas caras de FKBP51" . Biomolecules . 9 (1): 35. doi : 10.3390/biom9010035 . PMC 6359276. PMID 30669684 .   Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  7. ↑ Binder EB, Salyakina D, Lichtner P, Wochnik GM, Ising M, Pütz B, et al. (diciembre de 2004). "Los polimorfismos en FKBP5 se asocian con una mayor recurrencia de episodios depresivos y una respuesta rápida al tratamiento antidepresivo". Nature Genetics . 36 (12): 1319– 1325. doi : 10.1038/ng1479 . PMID 15565110. S2CID 21914515 .   
  8. ↑ Nabais MF, Laws SM, Lin T, Vallerga CL, Armstrong NJ, Blair IP, et al. (marzo de 2021). " Metaanálisis de la metilación del ADN en todo el genoma identifica asociaciones compartidas entre trastornos neurodegenerativos" . Genome Biology . 22 (1): 90. doi : 10.1186/s13059-021-02275-5 . PMC 8004462. PMID 33771206 .   
  9. ↑ Voll AM, Meyners C, Taubert MC, Bajaj T, Heymann T, Merz S, et al. (junio de 2021). " Los ligandos macrocíclicos de FKBP51 definen un modo de unión transitorio con selectividad mejorada" . Angewandte Chemie . 60 (24): 13257– 13263. Bibcode : 2021ACIE...6013257V . doi : 10.1002/anie.202017352 . PMC 8252719. PMID 33843131 .   
  10. ↑ Nair SC, Rimerman RA, Toran EJ, Chen S, Prapapanich V, Butts RN, et al. (febrero de 1997). "Clonación molecular de FKBP51 humano y comparaciones de interacciones de inmunofilinas con Hsp90 y el receptor de progesterona" . Biología Molecular y Celular . 17 (2): 594– 603. doi : 10.1128/MCB.17.2.594 . PMC 231784. PMID 9001212 .   
  11. ↑ O'Leary JC, Zhang B, Koren J, Blair L, Dickey CA (diciembre de 2013). "El papel de FKBP5 en los trastornos del estado de ánimo: la acción de FKBP5 sobre los receptores de hormonas esteroides plantea interrogantes sobre su importancia evolutiva" . CNS & Neurological Disorders Drug Targets . 12 (8): 1157– 1162. PMC 4236834. PMID 24040820 .  
  12. ↑ Smedlund KB, Sanchez ER, Hinds TD (noviembre de 2021). " FKBP51 y el chaperonaje molecular del metabolismo" . Trends in Endocrinology and Metabolism . 32 (11): 862– 874. doi : 10.1016/j.tem.2021.08.003 . PMC 8516732. PMID 34481731 .  
  13. ↑ Prakash A, Shin J, Rajan S, Yoon HS (abril de 2016). "Base estructural del reconocimiento de ácidos nucleicos por la proteína 25 de unión a FK506 (FKBP25), una inmunofilina nuclear" . Nucleic Acids Research . 44 (6): 2909– 2925. doi : 10.1093/nar/gkw001 . PMC 4824100. PMID 26762975 .  

Lecturas adicionales

  • Schiene-Fischer C, Yu C (abril de 2001). "Enzimas auxiliares de plegamiento de receptores: el papel funcional de las peptidil prolil cis/trans isomerasas" . FEBS Letters . 495 ( 1–2 ): 1–6 . Bibcode : 2001FEBSL.495....1S . doi : 10.1016/S0014-5793(01)02326-2 . PMID 11322937. S2CID 42263861 .  
  • Baughman G, Wiederrecht GJ, Campbell NF, Martin MM, Bourgeois S (agosto de 1995). "FKBP51, una nueva inmunofilina específica de células T capaz de inhibir la calcineurina" . Biología Molecular y Celular . 15 (8): 4395– 4402. doi : 10.1128/mcb.15.8.4395 . PMC 230679. PMID 7542743 .  
  • Smith DF, Baggenstoss BA, Marion TN, Rimerman RA (agosto de 1993). "Dos proteínas relacionadas con FKBP están asociadas con complejos receptores de progesterona" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (24): 18365– 18371. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46853-0 . PMID 7688746 . 
  • Smith DF, Albers MW, Schreiber SL, Leach KL, Deibel MR (noviembre de 1993). "FKBP54, una nueva proteína de unión a FK506 en complejos de receptores de progesterona aviares y extractos de células HeLa" . The Journal of Biological Chemistry . 268 (32): 24270– 24273. doi : 10.1016/S0021-9258(20)80520-1 . PMID 7693698 . 
  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Johnson J, Corbisier R, Stensgard B, Toft D (enero de 1996). "La participación de p23, hsp90 e inmunofilinas en el ensamblaje de complejos del receptor de progesterona". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 56 (1–6 Número especial): 31–37 . doi : 10.1016/0960-0760(95)00221-9 . PMID 8603045. S2CID 24410864 .  
  • Baughman G, Wiederrecht GJ, Chang F, Martin MM, Bourgeois S (marzo de 1997). "Distribución tisular y abundancia de FKBP51 humana y proteína de unión a FK506 que puede mediar la inhibición de la calcineurina". Biochemical and Biophysical Research Communications . 232 (2): 437– 443. Bibcode : 1997BBRC..232..437B . doi : 10.1006/bbrc.1997.6307 . PMID 9125197 . 
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  • Young JC, Obermann WM, Hartl FU (julio de 1998). "Unión específica de proteínas con repeticiones de tetratricopéptido al dominio C-terminal de 12 kDa de hsp90" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (29): 18007–18010 . doi : 10.1074/jbc.273.29.18007 . PMID 9660753 . 
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  • Sinars CR, Cheung-Flynn J, Rimerman RA, Scammell JG, Smith DF, Clardy J (febrero de 2003). "Estructura de la gran proteína de unión a FK506 FKBP51, una proteína de unión a Hsp90 y un componente de los complejos de receptores de esteroides" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (3): 868– 873. Bibcode : 2003PNAS..100..868S . doi : 10.1073/pnas.0231020100 . PMC 298693. PMID 12538866 .  
  • Hubler TR, Denny WB, Valentine DL, Cheung-Flynn J, Smith DF, Scammell JG (junio de 2003). "La inmunofilina FKBP51, que se une a FK506, está regulada transcripcionalmente por la progestina y atenúa la respuesta a la progestina" . Endocrinology . 144 (6): 2380–2387 . doi : 10.1210/en.2003-0092 . PMID 12746298 . 
  • Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, et  al. (febrero de 2004). "Un mapa físico y funcional de la vía de transducción de señales TNF-alfa/NF-kappa B humana". Nature Cell Biology . 6 (2): 97– 105. doi : 10.1038/ncb1086 . PMID 14743216. S2CID 11683986 .