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Articulo de referencia

5-HTTLPR

5-HTTLPR (región promotora ligada al transportador de serotonina) es una región polimórfica de repetición degenerada (redundancia en el código genético ) en SLC6A4 , el gen que ...

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5-HTTLPR (región promotora ligada al transportador de serotonina) es una región polimórfica de repetición degenerada (redundancia en el código genético ) en SLC6A4 , el gen que codifica el transportador de serotonina . Desde que se identificó el polimorfismo a mediados de la década de 1990, [ 1 ] [ 2 ] se ha investigado extensamente, por ejemplo, en relación con trastornos neuropsiquiátricos . Un artículo científico de 2006 afirmó que "más de 300 artículos sobre comportamiento, psiquiatría, farmacogenética y otras genéticas médicas" habían analizado el polimorfismo. [ 3 ] Si bien a menudo se discute como un ejemplo de interacción gen-ambiente , esta afirmación es cuestionada.

Alelos

El gen transportador de serotonina ( SLC6A4 ) con el 5-HTTLPR está ubicado en el cromosoma  17 .

El polimorfismo se produce en la región promotora del gen. Los investigadores suelen reportarlo con dos variantes en humanos: una corta ("s") y una larga ("l") , pero puede subdividirse aún más. [ 4 ] Se ha creído que los alelos corto (s) y largo (l) están relacionados con el estrés y los trastornos psiquiátricos . [ 5 ] En relación con esta región se encuentran dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP): rs25531 y rs25532 . [ 6 ]

Un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 japoneses y europeos . [ 4 ] La diferencia entre 16-A y 16-D es el SNP rs25531. También es la diferencia entre 14-A y 14-D. [ 3 ]

Algunos estudios han encontrado que el alelo largo resulta en una mayor transcripción de ARNm del transportador de serotonina en líneas celulares humanas. El nivel más alto puede deberse al alelo A de rs25531, de modo que los sujetos con la combinación alélica larga-rs25531(A) (a veces escrita L A ) tienen niveles más altos, mientras que los portadores de rs25531(G) tienen niveles más similares a los portadores del alelo corto. Estudios más recientes que examinan los efectos del genotipo pueden comparar el genotipo L A /L A con todos los demás genotipos. [ 7 ] La frecuencia alélica de este polimorfismo parece variar considerablemente entre poblaciones, con una mayor frecuencia del alelo largo en Europa y una menor frecuencia en Asia. [ 8 ] Se argumenta que la variación poblacional en la frecuencia alélica es más probable que se deba a procesos evolutivos neutros que a la selección natural. [ 8 ]

Trastornos neuropsiquiátricos

En la década de 1990 se especuló que el polimorfismo podría estar relacionado con trastornos afectivos , y un estudio inicial encontró tal vínculo. [ 9 ] Sin embargo, otro gran estudio europeo no encontró tal vínculo. [ 10 ] Una década después, dos estudios encontraron que el polimorfismo 5-HTT influye en las respuestas depresivas al estrés de la vida; un ejemplo de interacción gen-ambiente (GxE) no considerado en los estudios anteriores. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Sin embargo, un metaanálisis de 2017 no encontró tal asociación. [ 14 ] Anteriormente, dos metaanálisis de 2009 no encontraron ningún efecto GxE general, [ 15 ] [ 16 ] mientras que un metaanálisis de 2011 demostró un resultado positivo. [ 17 ] A su vez, el metaanálisis de 2011 ha sido criticado por ser demasiado inclusivo (por ejemplo, incluir fracturas de cadera como resultados), por considerar un estudio que apoya la interacción GxE cuando en realidad va en la dirección opuesta, y debido a la evidencia sustancial de sesgo de publicación y minería de datos en la literatura. [ 18 ] Esta crítica señala que si el hallazgo original fuera real, y no el resultado de un sesgo de publicación, esperaríamos que los estudios de replicación que son más cercanos en diseño al original sean los más propensos a replicarse; en cambio, encontramos lo contrario. Esto sugiere que los autores pueden estar buscando datos para obtener medidas y estrategias analíticas que produzcan los resultados que desean.

respuesta al tratamiento

Con los resultados de un estudio, se pensó que el polimorfismo estaba relacionado con la respuesta al tratamiento, de modo que los pacientes con alelos largos respondían mejor a los antidepresivos . [ 19 ] Sin embargo, otro estudio sobre la respuesta al tratamiento con antidepresivos señaló más bien al SNP rs25531, [ 20 ] y un estudio amplio realizado por el grupo de investigadores encontró una "falta de asociación entre la respuesta a un ISRS y la variación en el locus SLC6A4". [ 21 ]

Un estudio halló un efecto de respuesta al tratamiento con estimulación magnética transcraneal repetitiva para la depresión resistente a fármacos, observándose que los homocigotos largos/largos se beneficiaban más que los portadores del alelo corto. Los investigadores hallaron un efecto similar para el polimorfismo Val66Met en el gen BDNF . [ 22 ]

Amígdala

Se ha considerado que el 5-HTTLPR predispone a los individuos a trastornos afectivos como la ansiedad y la depresión. Algunos estudios han investigado si esta asociación se debe a los efectos de la variación del 5-HTTLPR en la reactividad de la amígdala humana. Para ello, los investigadores reunieron a un grupo de sujetos y les administraron un subconjunto de evitación del daño (HA) del Cuestionario de Personalidad Tridimensional como evaluación inicial del estado de ánimo y la personalidad. [ 23 ] También se aisló y analizó el ADN de los sujetos para su genotipado. Posteriormente, se activó la amígdala mediante la realización de una resonancia magnética funcional (RMf) con el escáner GE Signa de 3 T. [ 23 ] Los resultados del estudio mostraron actividad bilateral en la amígdala de todos los sujetos al procesar las imágenes de miedo, tal como se esperaba. Sin embargo, la actividad en la amígdala derecha fue mucho mayor en los sujetos con el alelo s, lo que demuestra que el gen 5-HTTLPR influye en la actividad de la amígdala. No se observó el mismo efecto en la amígdala izquierda.

Insomnio

Se ha especulado que el gen 5-HTTLPR está asociado con el insomnio y la calidad del sueño. El insomnio primario es uno de los trastornos del sueño más comunes y se define como la dificultad para conciliar o mantener el sueño, lo suficiente como para causar malestar en la vida de la persona. La serotonina (5-HT) se ha asociado con la regulación del sueño desde hace mucho tiempo. [ 5 ] El transportador de 5-HT (5-HTT) es el principal regulador de la serotonina y la energía serotoninérgica y, por lo tanto, es el objetivo de muchos antidepresivos . [ 5 ] También se han realizado varios estudios familiares y de gemelos que sugieren que el insomnio está fuertemente influenciado genéticamente. Muchos de estos estudios han encontrado que existe un doble factor genético y ambiental que influye en el insomnio. Se ha planteado la hipótesis de que el genotipo corto 5-HTTLPR está relacionado con una mala calidad del sueño y, por lo tanto, también con el insomnio primario. Es importante señalar que diversos estudios de investigación han descubierto que esta variación no causa insomnio, sino que más bien puede predisponer a una persona a experimentar una peor calidad de sueño cuando se enfrenta a un acontecimiento vital estresante.

Brummett

Brummett probó el efecto que el gen 5-HTTLPR tenía en la calidad del sueño en un estudio realizado en el Centro Médico de la Universidad de Duke entre 2001 y 2004. La calidad del sueño de 344 participantes se midió usando el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh. El estudio encontró que los cuidadores con el alelo s homocigoto tenían peor calidad del sueño, lo que muestra que el estrés del cuidado combinado con el alelo dio lugar a una peor calidad del sueño. Aunque el estudio encontró que el genotipo 5-HTTLPR no afectaba directamente la calidad del sueño, el efecto del polimorfismo 5-HTTLPR en la calidad del sueño se magnificaba por el estrés ambiental. [ 24 ] Esto apoya la noción de que el alelo s del 5-HTTLPR es lo que conduce a la hiperactivación cuando se expone al estrés; la hiperactivabilidad se asocia comúnmente con el insomnio.

Deutschle

Sin embargo, en un estudio de 2007 realizado por un laboratorio del sueño en Alemania, se encontró que el gen 5-HTTLPR tenía una fuerte asociación con el insomnio y la depresión, tanto en participantes con trastornos afectivos a lo largo de su vida como en aquellos sin ellos. Este estudio incluyó a 157 pacientes con insomnio y un grupo de control de 836 individuos sin trastornos psiquiátricos. Los sujetos fueron genotipados mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). [ 5 ] Los investigadores encontraron que el alelo s estaba más representado en la gran mayoría de los pacientes con insomnio en comparación con aquellos que no tenían el trastorno. [ 5 ] Esto demuestra que existe una asociación entre el genotipo 5-HTTLPR y el insomnio primario. Sin embargo, es importante considerar que el número de sujetos con insomnio evaluados en este estudio fue muy limitado.

rasgos de personalidad

5-HTTLPR puede estar relacionado con rasgos de personalidad : Dos metaanálisis de 2004 encontraron 26 estudios de investigación que investigaban el polimorfismo en relación con rasgos relacionados con la ansiedad. [ 25 ] [ 26 ] El estudio inicial y clásico de 1996 encontró que los portadores del alelo s tenían en promedio una puntuación de neuroticismo ligeramente más alta con el cuestionario de personalidad NEO PI-R , [ 27 ] y este resultado fue replicado por el grupo con nuevos datos. [ 28 ] Sin embargo, algunos otros estudios no han encontrado esta asociación, [ 29 ] ni con el neuroticismo calificado por pares, [ 30 ] y una revisión de 2006 señaló el "éxito errático en la replicación" del primer hallazgo. [ 31 ] Un metaanálisis publicado en 2004 afirmó que la falta de replicabilidad se debía "en gran medida al pequeño tamaño de la muestra y al uso de diferentes inventarios". [ 25 ] Encontraron que el neuroticismo , medido con la familia de inventarios de personalidad NEO, tenía una asociación bastante significativa con 5-HTTLPR, mientras que el rasgo de evitación del daño de la familia de inventarios de temperamento y carácter no tenía ninguna asociación significativa. Se llegó a una conclusión similar en un metaanálisis actualizado de 2008. [ 32 ] Sin embargo, basado en más de 4000 sujetos, el estudio más grande que utilizó el NEO PI-R no encontró asociación entre variantes del gen transportador de serotonina (incluido 5-HTTLPR) y el neuroticismo, o sus facetas (ansiedad, ira-hostilidad, depresión, autoconciencia, impulsividad y vulnerabilidad). [ 33 ]

En un estudio publicado en 2009, los autores encontraron que los individuos homocigotos para el alelo largo de 5-HTTLPR prestaban más atención en promedio a las imágenes afectivas positivas mientras evitaban selectivamente las imágenes afectivas negativas presentadas junto con las imágenes positivas en comparación con sus pares heterocigotos y homocigotos para el alelo corto. Esta atención sesgada a los estímulos emocionales positivos sugiere que pueden tender a ser más optimistas. [ 34 ] Otras investigaciones indican que los portadores del alelo corto de 5-HTTLPR tienen dificultad para desviar la atención de los estímulos emocionales en comparación con los homocigotos para el alelo largo. [ 35 ] Otro estudio publicado en 2009 que utilizó una evaluación de seguimiento ocular del procesamiento de la información encontró que los portadores del alelo corto de 5-HTTLPR mostraron un sesgo de la mirada para ver escenas positivas y evitar escenas negativas, mientras que los homocigotos para el alelo largo vieron las escenas emocionales de una manera más equilibrada. [ 36 ] Esta investigación sugiere que los portadores del alelo corto 5-HTTLPR pueden ser más sensibles a la información emocional del entorno que los homocigotos del alelo largo.

Otro grupo de investigación ha aportado pruebas de una modesta asociación entre la timidez y la versión larga del test en niños de primaria. [ 37 ] Sin embargo, se trata de un único informe y la relación no se ha investigado con la misma profundidad que la de los rasgos relacionados con la ansiedad.

Neuroimagen

Los estudios de neuroimagen molecular pueden utilizar escáneres PET como este para examinar el efecto de los genotipos 5-HTTLPR en la unión del transportador de serotonina en el cerebro humano.

Los estudios de neuroimagen molecular han examinado la asociación entre el genotipo y la unión del transportador de serotonina con escáneres cerebrales de tomografía por emisión de positrones (PET) y SPECT . Estos estudios utilizan un radioligando que se une —preferiblemente de forma selectiva— al transportador de serotonina para que se pueda formar una imagen que cuantifique la distribución del transportador de serotonina en el cerebro. Un estudio no pudo encontrar diferencias en la disponibilidad del transportador de serotonina entre sujetos homocigotos largos/largos y cortos/cortos entre 96 sujetos escaneados con SPECT utilizando el radioligando β-CIT de yodo-123 . [ 38 ] Utilizando el radioligando PET McN 5652 marcado con carbono-11, otro equipo de investigación tampoco pudo encontrar ninguna diferencia en la unión del transportador de serotonina entre los grupos de genotipos. [ 39 ] Estudios más recientes han utilizado el radioligando DASB marcado con carbono-11, y un estudio encontró una mayor unión del transportador de serotonina en el putamen de homocigotos L A en comparación con otros genotipos. [ 7 ] Otro estudio con una comparación similar de radioligandos y genotipos encontró una mayor unión en el mesencéfalo . [ 40 ]

También se han reportado asociaciones entre el polimorfismo y la materia gris en partes de la región cingulada anterior del cerebro, basadas en escaneos de resonancia magnética cerebral y análisis de morfometría basada en vóxeles . [ 41 ] La hiperreactividad de la amígdala impulsada por el alelo corto 5-HTTLPR se confirmó en una gran cohorte (según los estándares de los estudios de resonancia magnética) de sujetos sanos sin antecedentes de enfermedad o tratamiento psiquiátrico. [ 23 ] Las mediciones del flujo sanguíneo cerebral con escáneres de tomografía por emisión de positrones cerebrales pueden mostrar cambios relacionados con el genotipo. [ 42 ] El metabolismo de la glucosa en el cerebro también se ha investigado con respecto al polimorfismo, [ 43 ] y los escaneos de resonancia magnética funcional (fMRI) cerebral también se han correlacionado con el polimorfismo. [ 44 ] [ 45 ]

La estructura cerebral de la amígdala , en particular , ha sido el foco de los estudios de neuroimagen funcional .

Electrofisiología

Se investigó la relación entre los potenciales evocados P3a y P3b y las variantes genéticas del gen 5-HTTLPR mediante un paradigma de estímulos auditivos infrecuentes , revelando que los homocigotos con alelo corto imitaban a los homocigotos COMT met/met, con un aumento de los potenciales P3a y P3b frontales, pero no parietales. Esto sugiere un mecanismo dopaminérgico y serotoninérgico frontocortical en la captura atencional ascendente. [ 46 ]

Otros organismos

En ratas ( Rattus rattus ), la berberina aumenta la actividad de 5-HTTLPR. [ 47 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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