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transportador de serotonina

El transportador de serotonina ( SERT o 5-HTT ), también conocido como transportador de serotonina dependiente de sodio y miembro 4 de la familia 6 de transportadores de solutos...

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El transportador de serotonina ( SERT o 5-HTT ), también conocido como transportador de serotonina dependiente de sodio y miembro 4 de la familia 6 de transportadores de solutos , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SLC6A4 . [ 5 ] El SERT es un tipo de proteína transportadora de monoaminas que transporta el neurotransmisor serotonina desde la hendidura sináptica de vuelta a la neurona presináptica , en un proceso conocido como recaptación de serotonina . [ 6 ]

Este transporte de serotonina por la proteína SERT finaliza la acción de la serotonina y la recicla de manera dependiente del sodio. Muchos antidepresivos de las clases ISRS y antidepresivos tricíclicos actúan uniéndose a SERT y, por lo tanto, reduciendo la recaptación de serotonina. [ 7 ] Es un miembro de la familia de simportadores de sodio:neurotransmisores . Se ha demostrado que un polimorfismo de longitud de repetición en el promotor de este gen afecta la tasa de recaptación de serotonina y puede desempeñar un papel en el síndrome de muerte súbita del lactante , el comportamiento agresivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer , el trastorno de estrés postraumático y la susceptibilidad a la depresión en personas que experimentan trauma emocional. [ 8 ]

Mecanismo de acción

Los transportadores de recaptación de serotonina dependen tanto de la concentración de iones de potasio en el citoplasma como de las concentraciones de iones de sodio y cloruro en el líquido extracelular. Para funcionar correctamente, el transportador de serotonina requiere el potencial de membrana generado por la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio .

El transportador de serotonina primero se une a un ion sodio, luego a la serotonina y, finalmente, a un ion cloruro; gracias al potencial de membrana, se le permite girar hacia el interior de la célula, liberando todos los elementos previamente unidos. Inmediatamente después de la liberación de la serotonina en el citoplasma, un ion potasio se une al transportador, que ahora puede girar hacia el exterior, volviendo a su estado activo. [ 9 ]

Función

El transportador de serotonina elimina la serotonina de la hendidura sináptica y la devuelve a los botones sinápticos . De este modo, finaliza los efectos de la serotonina y, simultáneamente, permite su reutilización por la neurona presináptica . [ 7 ]

Las neuronas se comunican entre sí mediante mensajeros químicos como la serotonina. La proteína transportadora , al reciclar la serotonina, regula su concentración en un espacio sináptico y, por lo tanto, sus efectos sobre los receptores de la neurona receptora .

Estudios médicos han demostrado que los cambios en el metabolismo del transportador de serotonina parecen estar asociados con muchos fenómenos diferentes, incluyendo alcoholismo , depresión clínica , trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), amor romántico , [ 10 ] hipertensión y fobia social generalizada . [ 11 ]

El transportador de serotonina también está presente en las plaquetas ; allí, la serotonina funciona como una sustancia vasoconstrictora . Además, actúa como molécula señalizadora para inducir la agregación plaquetaria.

Farmacología

En 1995 y 1996, científicos en Europa identificaron el polimorfismo 5-HTTLPR , un transportador de serotonina en el gen SLC6A4 . [ 12 ] [ 13 ] En diciembre de 1996, un grupo de investigadores liderado por DA Collier del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia , publicó sus hallazgos en Molecular Psychiatry que indicaban que " la variación dependiente de 5-HTTLPR en la expresión funcional de 5-HTT es un factor potencial de susceptibilidad genética para los trastornos afectivos". [ 14 ]

El transportador de serotonina ( SERT) atraviesa la membrana plasmática 12  veces. Pertenece a la familia de transportadores de monoaminas NE, DA, SERT. Los transportadores son sitios importantes para los fármacos que tratan los trastornos psiquiátricos . Los fármacos que reducen la unión de la serotonina a los transportadores ( inhibidores de la recaptación de serotonina o ISRS) se utilizan para tratar los trastornos mentales. La fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), y la clomipramina, un antidepresivo tricíclico (ATC) , son ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina.

Tras la elucidación de las estructuras del transportador bacteriano homólogo, LeuT, cocristalizado con antidepresivos tricíclicos en el vestíbulo que conduce desde el espacio extracelular hasta el sitio central del sustrato, se infirió que este sitio de unión también representaba el sitio de unión relevante para la unión de antidepresivos en SERT. [ 15 ] Sin embargo, estudios sobre SERT mostraron que los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se unen al sitio de unión central que se superpone al sitio de unión del sustrato. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] El transportador de dopamina de Drosophila , que muestra una farmacología similar a la de SERT, se cristalizó con antidepresivos tricíclicos y confirmó el hallazgo anterior de que el sitio de unión del sustrato es también el sitio de unión del antidepresivo. [ 19 ]

12a
4b

Ligandos

  • DASB
  • compuesto 4b: K i = 17 pM; 710 veces y 11.100 veces más selectivo sobre DAT y NET [ 20 ]
  • compuesto ( +)-12a: K i = 180 pM en hSERT; >1000 veces más selectivo que hDAT, hNET, 5-HT 1A y 5-HT 6. [ 21 ] Isósteros [ 22 ]
  • 3- cis- (3-aminociclopentil)indol 8a: K i = 220 pM [ 23 ]
  • Modulador alostérico: 3′-Metoxi-8-metil-espiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,5′(4′H)-isoxazol} (compuesto 7a) [ 24 ]
  • Modulador alostérico: p -trifluorometil- metcatinona [ 25 ]

Genética

Slc6a4 se expresa en el rafe medio y dorsal del mesencéfalo del ratón de 56 días de edad posnatal. [ 26 ] Atlas cerebrales de Allen
Transportador de serotonina 1 (Slc6a4) en verde, tirosina hidroxilasa en rojo y ADN nuclear en azul en una región del tronco encefálico de rata. Tinción con anticuerpos e imágenes obtenidas por EnCor Biotechnology Inc.
Cromosoma 17

El gen que codifica el transportador de serotonina se denomina transportador de solutos de la familia 6 (transportador de neurotransmisores, serotonina), miembro 4 (SLC6A4, véase Familia de transportadores de solutos ). En humanos , el gen se encuentra en el cromosoma 17 , en la región 17q11.1 – q12. [ 27 ]

Las mutaciones asociadas con el gen pueden provocar cambios en la función del transportador de serotonina, y los experimentos con ratones han identificado más de 50 cambios fenotípicos diferentes como resultado de la variación genética. Estos cambios fenotípicos pueden ser, por ejemplo, un aumento de la ansiedad y disfunción intestinal . [ 28 ] Algunas de las variaciones genéticas humanas asociadas con el gen son: [ 28 ]

Variación de longitud en 5-HTTLPR

Según un artículo de 1996 en The Journal of Neurochemistry , la región promotora del gen SLC6A4 contiene un polimorfismo con repeticiones "cortas" y "largas" en una región: región polimórfica ligada a 5-HTT ( 5-HTTLPR o SERTPR ). [ 29 ] La variación corta tiene 14 repeticiones de una secuencia, mientras que la variación larga tiene 16 repeticiones. [ 27 ] Un segundo artículo de 1996 afirmó que la variación corta conduce a una menor transcripción para SLC6A4, y se ha descubierto que puede explicar parcialmente los rasgos de personalidad relacionados con la ansiedad . [ 30 ] Este polimorfismo ha sido investigado extensamente en más de 300 estudios científicos (hasta 2006). [ 31 ] El polimorfismo 5-HTTLPR puede subdividirse aún más: Un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 personas japonesas y caucásicas . [ 27 ]

Además de alterar la expresión de la proteína SERT y las concentraciones de serotonina extracelular en el cerebro, la variación 5-HTTLPR se asocia con cambios en la estructura cerebral. Un estudio de 2005 encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala en los portadores del alelo corto del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con los sujetos con el genotipo largo/largo. [ 32 ]

Por el contrario, un metaanálisis de 2008 no encontró una asociación general significativa entre el polimorfismo 5-HTTLPR y el autismo. [ 33 ] Una interacción gen-ambiente hipotetizada entre el alelo corto/corto del 5-HTTLPR y el estrés vital como predictor de la depresión mayor ha sufrido un destino similar: después de un influyente [ 34 ] informe inicial en 2003 [ 35 ] hubo resultados mixtos en la replicación en 2008, [ 36 ] y un metaanálisis de 2009 fue negativo. [ 37 ] Véase 5-HTTLPR para más información.

rs25532

rs25532 es un SNP (C>T) cercano al sitio de 5-HTTLPR. Se ha estudiado en relación con el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). [ 38 ]

I425V

La mutación I425V es poco frecuente y se localiza en el noveno exón. En 2003, investigadores de Japón y Estados Unidos informaron haber encontrado esta variación genética en familias no emparentadas con TOC , y descubrieron que provoca una alteración en la función y regulación del transportador. Una segunda variante en el mismo gen de algunos pacientes con esta mutación sugiere un "doble impacto" genético, que resulta en mayores efectos bioquímicos y síntomas más graves. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

VNTR en STin2

Otro polimorfismo no codificante es un VNTR en el segundo intrón ( STin2 ). En un estudio de 2005, se encontró con tres alelos : 9, 10 y 12 repeticiones. Un metaanálisis encontró que el alelo de 12 repeticiones del polimorfismo VNTR STin2 tenía una asociación menor (con razón de probabilidades de 1,24), pero estadísticamente significativa, con la esquizofrenia . [ 42 ] Un metaanálisis de 2008 no encontró una asociación general significativa entre el polimorfismo VNTR STin2 y el autismo . [ 33 ] Además, un metaanálisis de 2003 sobre trastornos afectivos , trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar , encontró una asociación menor con el polimorfismo VNTR del intrón 2, pero los resultados del metaanálisis dependían de un gran efecto de un estudio individual. [ 43 ]

El polimorfismo también se ha relacionado con rasgos de personalidad ; un estudio ruso de 2008 encontró que los individuos con el alelo STin2.10 tenían puntuaciones de neuroticismo más bajas , medidas con el Inventario de Personalidad de Eysenck . [ 44 ]

Neuroimagen

La distribución del transportador de serotonina en el cerebro puede visualizarse mediante tomografía por emisión de positrones utilizando radioligandos llamados DASB y DAPP; los primeros estudios de este tipo en el cerebro humano se publicaron en 2000. [ 45 ] DASB y DAPP no son los únicos radioligandos para el transportador de serotonina. Existen muchos otros, siendo probablemente el más popular el radioligando β-CIT con un isótopo de yodo-123 que se utiliza para la exploración cerebral con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) según un artículo de 1993 en el Journal of Neural Transmission . [ 46 ] Los radioligandos se utilizaron en 2006 para examinar si variables como la edad, el sexo o el genotipo están asociadas con la unión diferencial del transportador de serotonina. [ 47 ] Se encontró que los sujetos sanos que tienen una puntuación alta de neuroticismo —un rasgo de personalidad en el Inventario de Personalidad NEO Revisado— tenían una mayor unión del transportador de serotonina en el tálamo en 2007. [ 48 ]

Neuroimagen y genética

Los estudios sobre el transportador de serotonina han combinado métodos de neuroimagen y genética; por ejemplo, un estudio de morfometría basada en vóxeles encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala en los portadores del alelo corto del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con los sujetos con el genotipo largo/largo. [ 32 ]

Referencias

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