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célula linfoide innata

Las células linfoides innatas ( CLI ) constituyen la familia de células inmunitarias innatas descubierta más recientemente , derivadas de progenitores linfoides comunes (PLC). E...

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Las células linfoides innatas ( CLI ) constituyen la familia de células inmunitarias innatas descubierta más recientemente , derivadas de progenitores linfoides comunes (PLC). En respuesta al daño tisular patógeno, las CLI contribuyen a la inmunidad mediante la secreción de moléculas de señalización y la regulación de las células inmunitarias innatas y adaptativas. Las CLI son principalmente células residentes en los tejidos, presentes tanto en tejidos linfoides (asociados al sistema inmunitario) como en tejidos no linfoides, y raramente en la sangre. Son particularmente abundantes en las superficies mucosas, donde desempeñan un papel fundamental en la inmunidad y la homeostasis de las mucosas . Las características que permiten diferenciarlas de otras células inmunitarias incluyen la morfología linfoide regular , la ausencia de receptores de antígeno reordenados presentes en las células T y B (debido a la falta del gen RAG ) y marcadores fenotípicos que suelen estar presentes en las células mieloides o dendríticas . [ 1 ]

Basándose en la diferencia en las vías de desarrollo, el fenotipo y las moléculas de señalización producidas, en 2013, las ILC se dividieron en tres grupos: 1, 2 y 3; sin embargo, tras una investigación más exhaustiva, ahora se dividen en cinco grupos: células NK , ILC1 , ILC2 , ILC3 y células inductoras de tejido linfoide (LTi). [ 2 ] Las ILC están implicadas en múltiples funciones fisiológicas, incluyendo la homeostasis tisular , la morfogénesis , el metabolismo , la reparación y la regeneración. Muchas de sus funciones son similares a las de las células T , por lo que se ha sugerido que son las contrapartes innatas de las células T. [ 3 ] La desregulación de las ILC puede conducir a patologías inmunitarias como alergias , asma bronquial y enfermedades autoinmunes . [ 4 ]

Clasificación

El desarrollo de las ILC se inicia en respuesta a la presencia de factores de transcripción que se activan debido a la presencia de factores microambientales circundantes, tales como: citocinas , ligandos Notch y ritmo circadiano (cambios de comportamiento intrínsecos que siguen un ciclo diario). Una vez maduras, las ILC liberan citocinas. Por lo tanto, la clasificación de las ILC se basa en las diferencias en los perfiles de factores de transcripción y citocinas asociados con el desarrollo y la función de los diferentes subtipos de ILC. [ 5 ]

Centros de aprendizaje integrados del grupo 1

Los linajes de células ILC1 y NK divergen tempranamente en sus vías de desarrollo y pueden distinguirse por su dependencia de factores de transcripción , su citotoxicidad y la expresión de marcadores residentes. Las células NK son células citotóxicas que circulan en el torrente sanguíneo y eliminan células tumorales y infectadas por virus . Las ILC1 son células residentes en los tejidos, no citotóxicas o con baja citotoxicidad, que participan en la defensa contra infecciones virales y bacterianas .

Debido a que las ILC1 y las células NK comparten características tanto comunes como diferentes, la clasificación de las ILC1 humanas ha sido problemática. Ambos tipos celulares producen IFN-γ como su principal citocina y requieren el factor de transcripción T-bet para ello. [ 6 ] Ambas células también pueden producir IFN-γ cuando las citocinas IL-15 o IL-12 se regulan positivamente en los tejidos después de una infección o lesión, y secretan TGFβ1 junto con IFN-γ cuando se estimulan. Esto impulsa la remodelación del epitelio intestinal y la matriz extracelular. [ 7 ] La coestimulación con IL-18 también aumenta significativamente los niveles de IFN-γ. [ 8 ] La liberación de IFN-γ estimula a los macrófagos y otros fagocitos mononucleares para inducir un efecto antimicrobiano que erradique las infecciones intracelulares. Los radicales de oxígeno producidos por ambos tipos celulares también contribuyen a la erradicación de la infección. Las células ILC1 y las células NK también pueden producir TNF-α , lo que contribuye aún más a la respuesta inflamatoria, dependiendo de la expresión molecular.

Existen diferencias en la dependencia de factores de transcripción entre las células NK y las ILC1. Si bien ambos tipos celulares utilizan T-bet para su desarrollo, se ha observado la presencia de células NK en huéspedes deficientes en T-bet, mientras que las ILC1 dependen completamente de su presencia. [ 6 ] Sin embargo, el desarrollo de las células NK depende completamente de la presencia del factor de transcripción Eomes, mientras que las ILC1 pueden desarrollarse independientemente de su presencia. [ 6 ] Esto significa que Eomes puede utilizarse generalmente como marcador de células NK, lo que sugiere que las células NK maduras son Tbet + Eomes + y las ILC1 son Tbet + Eomes -. [ 9 ]

Las ILC1 y las células NK tienen algunos marcadores fenotípicos en común, incluyendo: NK1.1 en ratones, y receptores de células NK (NCR) como NKp44 y NKp46 tanto en humanos como en ratones. [ 10 ] [ 6 ] También tienen diferencias en marcadores fenotípicos, incluyendo la expresión de CD127 en las ILC1 humanas, que no está presente en todas las células NK. Además, NKp80, un marcador para las células NK humanas, no se expresa en las ILC1. En ratones, se ha demostrado que CD200R distingue las células NK de las ILC1. [ 11 ] La relación entre los linajes de células ILC1 y NK sigue siendo difusa debido a la falta de estos marcadores característicos presentes en algunas células NK/ILC1 en ciertos tejidos, o después de ciertos eventos de infección/inflamación. Esto apoya la teoría de la función específica del tejido. [ 10 ] Por ejemplo, CD127 , aunque expresado por la mayoría de las ILC1, está ausente en las ILC1 residentes de las glándulas salivales, que también tienen la capacidad de expresar Eomes , una característica fundamental de las células NK. [ 12 ]

Debido a la producción de granzimas y perforina , las células NK se consideran las contrapartes innatas de las células T CD8+ citotóxicas , mientras que las ILC1 se consideran la contraparte innata de las células Th1 , debido a la producción exclusiva de IFN-γ sin actividad citotóxica. [ 13 ]

Centros de aprendizaje integrados del grupo 2

Las ILC2 son residentes en los tejidos y participan en la respuesta innata a los parásitos, como la infección por helmintos, al ayudar a reparar el daño tisular. Son abundantes en los tejidos de la piel, [ 14 ] [ 15 ] pulmón, hígado e intestino. [ 6 ] [ 16 ] Se caracterizan por la producción de anfirregulina y citocinas de tipo 2, incluyendo IL-4 , IL-5 e IL-13 , en respuesta a IL-25 , TSLP e IL-33 . [ 6 ] Debido a su firma de citocinas, se consideran las contrapartes innatas de las células Th2 .

Expresan marcadores de superficie característicos y receptores para quimiocinas , que participan en la distribución de las células linfoides a sitios orgánicos específicos. En humanos, las ILC2 expresan CRTH2 , KLRG1 , SST2 , CD161 y CD25 . [ 3 ] En ratones, las ILC2 expresan CD44 , pero no CD161 . [ 3 ]

Las ILC2 requieren IL-7 para su desarrollo, ya que esta activa los factores de transcripción fundamentales RORα y GATA3 . GATA3 también es necesario para el mantenimiento de la función de las ILC2; la privación de GATA3 inhibe el desarrollo y la función de estas células.

Aunque consideradas homogéneas, las ILC2 se pueden clasificar en subpoblaciones de ILC2 naturales (nILC2) e ILC2 inflamatorias (iILC2), dependiendo de su respuesta a IL-33 e IL-25. [ 3 ] Las nILC2 son aquellas que responden a IL-33 en tejidos en un estado inmunitario natural, mientras que las iILC2 responden a IL-25 o al parásito helminto . [ 3 ] Las nILC2 expresan más Thy1 y ST2 , y KLRG1 reducido . [ 3 ] Las iILC2 expresan más KLRG1 y Thy1 y ST2 reducidos. [ 3 ] Además de estas subpoblaciones, otra población, denominada célula ILC210, se caracteriza por su capacidad de producir IL-10 . [ 3 ]

Grupo 3 ILC

Las ILC3 participan en la respuesta inmunitaria innata a bacterias y hongos extracelulares. Desempeñan un papel clave en la homeostasis de la microbiota intestinal y en la regulación de las respuestas de las células Th17 . [ 17 ] Las ILC3 humanas adultas se encuentran principalmente en la lámina propia del intestino y las amígdalas; sin embargo, también se hallan en el bazo , el endometrio , la decidua y la piel. [ 18 ]

Las ILC3 dependen del factor de transcripción RORγt para su desarrollo y función. [ 19 ] Expresan RORγt en respuesta a IL-1β e IL-23, o a señales patógenas. [ 20 ] La IL-22 es la principal citocina producida por las ILC3 y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis intestinal. Sin embargo, las ILC3 producen una variedad de otras citocinas, incluyendo IL-17, IL-22, IFN-γ y GM-CSF , dependiendo de los estímulos ambientales. [ 21 ]

Hay dos subconjuntos de ILC3, ILC3 NCR- e ILC3 NCR+, con el NCR mostrado en las ILC3 de ratones siendo NKp46, en comparación con NKp44 mostrado en las ILC3 humanas. [ 21 ] Las ILC3 NKp44+ están altamente enriquecidas en las amígdalas y los intestinos, como fuente exclusiva de IL-22. [ 21 ] Algunas ILC3 también pueden expresar otros marcadores de células NK, incluyendo NKp30 y CD56 . [ 22 ] Las ILC3 NCR- producen principalmente IL-17A e IL-17F, y bajo ciertas circunstancias, IL-22. [ 23 ] Las ILC3 NCR- pueden diferenciarse en NCR+ cuando aumentan los niveles de expresión de T-bet. [ 5 ] A pesar de expresar marcadores de células NK, las ILC3 difieren mucho de las células NK, con diferentes vías de desarrollo y funciones efectoras.

Células inductoras de tejido linfoide (LTi)

Diagrama que muestra dos células LTi, una procedente de un embrión y otra de un adulto, con sus marcadores fenotípicos característicos individuales presentes en la superficie de las células.
Los diferentes marcadores fenotípicos presentes en las células LTi presentes en un embrión y un adulto. [ 24 ]

Las células LTi se consideran un linaje separado debido a su vía de desarrollo única; sin embargo, a menudo se las considera parte del grupo ILC3 debido a sus muchas características similares. Al igual que las ILC3, las células LTi dependen de RORγt. Participan en la formación de ganglios linfáticos secundarios y placas de Peyer al promover el desarrollo del tejido linfoide, lo cual hacen a través de la acción de la linfotoxina , un miembro de la superfamilia TNF . [ 6 ] Son cruciales durante las etapas embrionaria y adulta del desarrollo del sistema inmunitario, por lo que las células LTi están presentes en órganos y tejidos desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. [ 6 ] Tienen un papel fundamental en la organización del tejido linfoide primario y secundario y en el tejido linfoide adulto, regulando la respuesta inmunitaria adaptativa y manteniendo las estructuras del tejido linfoide secundario. [ 25 ]

Su producción es estimulada por el ácido retinoico , CXCL13, RANK-L y las citocinas IL-1B, IL-23 e IL-6. [ 26 ] Expresan c- Kit , CCR6 , CD25 , CD127 y CD90 , sin embargo, no NCR. [ 6 ] La expresión de OX40L es otro buen marcador para las células LTi en ratones y humanos adultos. [ 24 ] Pueden ser CD4+/-. Al igual que las ILC3, tras la activación, las células LTi producen principalmente IL-17A , IL-17F e IL-22. [ 23 ] Están mediadas por RANK, TNF , IL-17 e IL-22.

Las células LTi inducen la expresión de AIRE , el gen regulador autoinmune, al permitir el desarrollo de células epiteliales tímicas embrionarias. [ 24 ] Lo hacen a través de la señalización de la linfotoxina α4β7 y RANK-L. [ 24 ] Las células LTi también permiten la supervivencia de las células T CD4+ de memoria y, por lo tanto, las respuestas inmunitarias de memoria, dentro de los ganglios linfáticos recién formados. [ 24 ] Lo hacen a través de los miembros de la superfamilia TNF, OX40L y CD30L , que envían señales a las células T CD4+. [ 24 ] Esta función podría utilizarse para prevenir la autoinmunidad y para mejorar las respuestas de memoria después de la vacunación. [ 24 ]

Desarrollo

Nuestra comprensión de las vías implicadas en el desarrollo de las ILC solo se ha esclarecido en los últimos años, y nuestro conocimiento se basa principalmente en vías de ratón. [ 6 ] Las CLP tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos celulares diferentes, incluyendo células T, células B e ILC, dependiendo de las señales celulares presentes. Con la excepción de las células NK, todas las ILC requieren la señalización de IL-7 para sobrevivir. El represor transcripcional ID2 parece antagonizar la diferenciación de células B y T , produciendo un precursor dependiente de ID2 que puede diferenciarse aún más con factores de transcripción específicos de linaje. [ 4 ]

Las ILC son independientes del gen activador de la recombinación (RAG); en cambio, dependen de la señalización de citocinas a través de la cadena gamma del receptor común de citocinas y la vía de la quinasa JAK3 para su desarrollo. [ 27 ]

Desarrollo temprano

Diagrama de flujo de las diferentes vías de desarrollo para los 5 subconjuntos de células ILC, partiendo del progenitor linfoide común, incluyendo los diferentes factores de transcripción que cada uno requiere para su desarrollo.
Diagrama esquemático del desarrollo de las ILC, basado principalmente en las vías de diferenciación del ratón. [ 6 ]

Las ILC se derivan de progenitores linfoides innatos comunes (CILP), que a su vez se derivan de CLP, los cuales tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células linfoides , incluyendo células T y B. [ 6 ] Los CILP pueden diferenciarse en precursores de células NK (NKP) o en los progenitores linfoides innatos auxiliares comunes (CHILP), descritos más recientemente. [ 6 ] Los CHILP pueden diferenciarse en progenitores inductores de tejido linfoide (LTiP) y precursores de células linfoides innatas (ILCP). Los factores presentes en el microambiente determinan la progresión de los CLP hacia subtipos específicos de ILC, incluyendo ligandos Notch, citocinas, ritmo circadiano y la expresión de factores de transcripción.

Identificación de la célula progenitora ILC (ILCP)

El desarrollo de CLP a CILP y luego a ILC requiere el factor de transcripción ID2 , para mediar la supresión de los destinos de las células linfoides que generan células T y B. [ 27 ] Lo hace reduciendo la actividad de los factores de transcripción E-box ( E2A , E2-2 y HEB ), críticos en el desarrollo de las células B y T. [ 27 ] Inicialmente se asumió que ID2 era necesario para que las CLP se diferenciaran en todos los subconjuntos de ILC, sin embargo, la investigación mostró que la eliminación de ID2 durante el desarrollo de CLP, perjudica el desarrollo de todos los subconjuntos de ILC excepto los progenitores de células NK, que no dependen de la presencia de Id2. [ 28 ] Debido a esta constatación, se identificó un grupo de células negativas para linaje (requisito de cualquier célula precursora verdadera), que dependían completamente de la presencia de ID2 y expresaban otros marcadores clave de ILC, con el fenotipo: Lin-ID2+IL7Ra+CD25-α4β7+, que ahora se conocen como progenitores linfoides innatos tipo ayudante común (CHILP). [ 28 ] Se les llama "tipo ayudante común" debido a su similitud con los destinos de las células efectoras T ayudantes.

Dependencia del factor de transcripción

Cada etapa de diferenciación depende de la expresión de diferentes factores de transcripción, incluidos: NFIL3 , TCF-1 , ETS1 , GATA3, PLZF, T-bet, Eomes, RUNX3 , RORα, Bcl11b , Gfi1 , RORγt y AhR . [ 6 ] La expresión coordinada de estos factores de transcripción específicos activa o reprime genes diana críticos en la diferenciación de los subconjuntos de linfocitos. [ 27 ] En particular, Nfil3, cuya expresión está regulada por citocinas, controla la diferenciación de las ILC a través de los factores de transcripción Id2, RORγt, Eomes y Tox . [ 29 ] Esto proporciona evidencia de que las señales tisulares juegan un papel clave en las decisiones de destino hacia los linajes de ILC.

Origen y migración

Los estudios sugieren que el sitio primario de desarrollo de las ILC es el hígado en el feto y la médula ósea en los adultos, ya que es allí donde se han encontrado CLP, NKP y CHILP. [ 27 ] Luego, las células salen y circulan en la sangre hasta que llegan a sus tejidos designados, codificados por moléculas de adhesión y quimiocinas . [ 27 ] Sin embargo, también se ha demostrado que la maduración de las ILC puede tener lugar fuera de los tejidos linfoides primarios, de manera similar a la maduración de las células T helper vírgenes.

Se han encontrado precursores de células NK y precursores de ILC3 en la amígdala humana, y ILCP fetales presentes en el intestino del ratón, acumulándose en las placas de Peyer. [ 30 ] [ 31 ] El ácido retinoico, producido por muchos tipos de células, como células nerviosas, células dendríticas y células estromales , favorece la diferenciación de ILC3, en lugar de ILC2, y es necesario para su maduración completa. [ 27 ] Además, el AhR, que puede activarse a través de ligandos producidos después del catabolismo de los alimentos, es necesario para el mantenimiento de la función y la expresión de las ILC3 intestinales. [ 30 ]

Función

Las ILC participan en nuestra respuesta inmunitaria a los patógenos en todos los órganos, en particular en las superficies mucosas. [ 13 ] Son clave en la respuesta inmunitaria innata debido a su capacidad para secretar rápidamente citocinas inmunorreguladoras; sin embargo, también desempeñan un papel en la configuración de la respuesta adaptativa al interactuar con otras células inmunitarias. El microambiente del tejido en el que residen determina y ajusta la expresión de los diversos perfiles de ILC, facilitando su interacción en múltiples funciones efectoras.

El posicionamiento estratégico y el arraigo profundo de las ILC dentro de los tejidos les permiten mantener la homeostasis y, por lo tanto, el funcionamiento saludable del tejido. Sin embargo, las ILC también desempeñan funciones perjudiciales en diferentes sitios de la mucosa. [ 32 ]

Dado que la función de las ILC está ligada a su localización tisular específica, la determinación de las señales implicadas en sus patrones de localización y migración será importante para la identificación de nuevas vías para el tratamiento de enfermedades. [ 21 ]

Infección por helmintos y reparación de tejidos

Una propiedad fundamental de la inmunidad de tipo 2, y por lo tanto de las células ILC2, es lidiar con organismos de gran tamaño que no pueden ser digeridos, como los helmintos . [ 33 ] En el intestino, en respuesta a una infección por helmintos, las células epiteliales secretan altos niveles de IL-25, activando las células ILC2. Las ILC2 producen IL-13, que impulsa la diferenciación de células epiteliales adicionales, a través de las vías de señalización Notch. Esta instrucción permite que el tejido se remodele para permitir la expulsión del parásito helminto y otros patógenos de gran tamaño.

La IL-13 también activa las células T, induciendo respuestas fisiológicas adicionales para expulsar al parásito. [ 34 ] Las células T estimulan la secreción de moco de las células caliciformes, la contracción del músculo liso y secretan señales que reclutan mastocitos y eosinófilos al sitio, estimulando la proliferación de células B. [ 34 ]

La infección puede provocar daño tisular debido a la migración del helminto. Las ILC2 desempeñan un papel fundamental en la reparación del daño tisular tras la infección, al producir ligandos como AREG , para los receptores del factor de crecimiento epidérmico, lo que facilita la diferenciación de las células epiteliales para la reparación tisular. [ 6 ] Esto puede contribuir a mejorar la función de barrera del epitelio y ralentizar la entrada de patógenos. [ 34 ]

Diagrama de flujo con imágenes de las células ILC de los grupos 1, 2 y 3, y sus funciones individuales en la reparación y regeneración de los tejidos.
Los diferentes subtipos de ILC y cómo están implicados en la reparación y regeneración de tejidos después de una infección con órganos de gran tamaño, como los helmintos. [ 6 ]

En múltiples nichos tisulares, las ILC se relacionan con células no hematopoyéticas, como las células estromales. En el pulmón, las ILC2 presentan una localización específica en las células estromales, las cuales liberan IL-33 y TSLP, promoviendo la homeostasis de las ILC2, tanto en condiciones basales como en respuesta a la infección por helmintos, una vez que el helminto se ha desarrollado en el intestino y ha migrado al pulmón a través de la sangre. [ 35 ]

Las ILC2 pulmonares se ubican cerca de los vasos sanguíneos para permitir el reclutamiento de eosinófilos de la sangre. También se ubican dentro de las vías respiratorias, donde pueden acumularse patógenos potenciales. Esto significa que están en contacto cercano con células neuroendocrinas , que activan las ILC2 mediante la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [ 36 ] Otros estudios también confirman la regulación de la función de las ILC a través de circuitos neuronales .

Además, las ILC1 e ILC3 liberan radicales de oxígeno y enzimas altamente dañinas en respuesta a infecciones patógenas, lo que provoca daños en el tejido del huésped. La respuesta inmunitaria de tipo 2 coordina los mecanismos de reparación del tejido, una vez que las ILC3 e ILC1 han limpiado el tejido de microbios y residuos.

Mucosa intestinal

Las células ILC intestinales están expuestas a metabolitos dietéticos, microbianos y endógenos. La migración de las ILC al intestino delgado está mediada por la integrina α4β7 y el receptor CCR9. Las ILC2 expresan CCR9 en la médula ósea, por lo que pueden migrar directamente al intestino; sin embargo, se requiere ácido retinoico para permitir la expresión de CCR9 en las ILC1 y las ILC3.

Las ILC facilitan el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, protegiendo contra diversas infecciones bacterianas y virales. Las ILC3 son el subconjunto más abundante presente tanto en el intestino adulto como en el fetal. [ 37 ] La distribución de las ILC en el intestino cambia durante el desarrollo y se distribuyen de forma desigual a lo largo de los segmentos del tracto gastrointestinal. Esta distribución a diferentes nichos dentro del intestino está mediada por distintas cascadas de señalización. [ 38 ] En humanos, aproximadamente el 70% de las ILC intestinales son NCR+ y el 15% son NCR-. [ 39 ]

Diagrama de los diferentes subtipos de ILC presentes en la mucosa intestinal y cómo interactúan entre sí y con distintas células efectoras para mantener la homeostasis intestinal. La imagen incluye las citocinas implicadas en la señalización entre los diferentes ILC y el epitelio intestinal.
Las células linfoides innatas (ILC) y algunas de sus funciones clave en la mucosa intestinal, que permiten el mantenimiento de la homeostasis intestinal, a través de sus citocinas y células efectoras asociadas.

Las ILC3 interactúan directamente con la flora bacteriana , creando una red entre la microbiota y el huésped, favoreciendo la homeostasis. Las ILC3 restringen la colonización de múltiples bacterias no beneficiosas en el intestino, a través de la secreción de IL-22, estimulando a las células epiteliales para producir péptidos antimicrobianos. [ 40 ] La producción de IL-22 se induce debido a la producción de IL-23 e IL-1β por macrófagos y DC, y promueve la curación de la capa mucosa. [ 3 ] Por ejemplo, la IL-22 puede promover la reparación del daño intestinal después de la quimioterapia o la radioterapia . Las ILC3 regulan la contención de bacterias comensales en el lumen, permitiendo que se expongan a los fagocitos de la lámina propia, lo que conduce a la activación de las células T. Aunque pueden presentar antígenos, a través de receptores MHC de clase II , las ILC carecen de moléculas coestimuladoras y, por lo tanto, desempeñan un papel en la anergia de las células T , promoviendo la tolerancia a los comensales beneficiosos. [ 39 ] La relación entre las ILC3 y las células T en el intestino es, por lo tanto, crucial para mantener la homeostasis, ya que en ausencia de ILC3 podría producirse una activación incontrolada de las células T. Además, la microbiota desempeña un papel en el ajuste fino de la producción de IL-22 por las ILC3; por ejemplo, las bacterias filamentosas segmentadas en el íleon regulan la producción de IL-22 y permiten la diferenciación de las células Th17. [ 41 ] [ 42 ]

Las ILC3 interactúan con el sistema nervioso entérico para mantener la homeostasis intestinal, ya que, en respuesta a las bacterias, las células gliales de la lámina propia secretan factores neurotróficos que, a través del receptor neurorregulador RET , inducen la producción de IL-22 por las ILC3. [ 43 ] Las células dendríticas también pueden producir IL-23 durante el estrés inducido por patógenos, activando también las ILC3 y permitiendo la producción de IL-22. Uno de los mecanismos por los que la IL-22 regula la microbiota presente en el intestino es a través de los patrones de glicosilación de las células epiteliales. [ 44 ] La expresión de IL-22 y linfotoxina por las ILC3 controla la expresión de la fucosiltransferasa 2, que permite la fucosilación de las células epiteliales, proporcionando una fuente de nutrientes para las bacterias luminales. [ 44 ]

Los ligandos AHR de la dieta o la microbiota son reconocidos por las células inmunitarias, regulando el desarrollo de ILC y las funciones de las células NK en el intestino. En respuesta a los metabolitos del triptófano, la señalización AhR mantiene la expresión de IL-22 y la homeostasis intestinal. [ 6 ] El ácido retinoico, producido por las células dendríticas, promueve la expresión de receptores de migración intestinal en ILC1 e ILC3, y mejora la función de ILC3, mediante la regulación positiva de RORγt e IL-22. [ 6 ] También existe una comunicación cruzada entre macrófagos e ILC3, a través de la producción de GM-CSF impulsada por RORγt, que depende de la señalización microbiana y la producción de IL-1β por los macrófagos. [ 39 ] Una deficiencia de vitamina A en la dieta produce un número anormalmente pequeño de ILC3 y, por lo tanto, una reducción de la producción de IL-22 y una mayor susceptibilidad a la infección. Por el contrario, el ácido retinoico suprime la proliferación de ILC2 mediante la regulación negativa de IL-7Ra , y se ha demostrado que la privación de vitamina A aumenta la resistencia mediada por ILC2 a la infección por helmintos en ratones. [ 39 ] Por lo tanto, las ILC3 forman una red de interacciones para mantener la homeostasis intestinal, entre el microbioma , el epitelio intestinal, las células neurogliales y otras células inmunitarias.

Las células LTi están presentes en las placas de Peyer y los folículos linfoides , interactuando con las células B facilitando la producción de IgA , que promueve el comensalismo del huésped con la microbiota local. [ 45 ] Las ILC1 y las células NK producen IFN-γ para combatir los patógenos intracelulares. Ante la infección por C. difficile , las ILC1 y las ILC3 cooperan para combatir la infección. [ 46 ] Las ILC2 inducen la diferenciación de células caliciformes y la producción de moco en el intestino para proteger del daño tisular ante la infección parasitaria.

Microambiente tumoral

Diferentes grupos de células linfoides innatas tienen la capacidad de influir en la tumorigénesis de varias maneras. [ 47 ] [ 48 ]

Las ILC del grupo 1 son la población de ILC con el potencial antitumoral más significativo, ya que las células NK poseen la capacidad de reconocer la ausencia de MHC de clase I en la superficie de las células tumorales. [ 49 ] De esta manera, actúan de forma complementaria con las células T citotóxicas que reconocen y destruyen las células tumorales que presentan un antígeno extraño en el MHC de clase I. [ 50 ] [ 51 ] Las células NK expresan varios receptores activadores de células NK en la superficie celular con especificidad para ligandos inducidos por estrés sobreexpresados ​​en las células tumorales. Consulte la página de células asesinas naturales para obtener más información sobre las células NK en la vigilancia tumoral.

Las ILC1 influyen en el microambiente tumoral mediante la producción de las citocinas IFN-γ y TNF-α, que al inicio de la respuesta inmune polarizan otras células inmunes, como macrófagos M1 , células dendríticas y células T citotóxicas , hacia el sitio, creando un ambiente inflamatorio. [ 52 ] Si tiene éxito, el reclutamiento de estas células matará a las células tumorigénicas; sin embargo, en algunos casos, el IFN-γ y el TNF-α pueden desempeñar un papel en la inducción de células inmunes inmunosupresoras, como las MDSC , y por lo tanto, de citocinas antiinflamatorias, lo que permite un ambiente inmune del que las células tumorales pueden escapar . [ 53 ] [ 54 ] [ 48 ]

El papel de las ILC2 e ILC3 en la vigilancia tumoral depende del microambiente que encuentren en los tejidos donde residen.

Las ILC2 producen citocinas que promueven una respuesta inmune antiinflamatoria, por ejemplo, IL-13, IL-4, anfirregulina, favoreciendo el crecimiento tumoral. [ 55 ] Sin embargo, en algunos casos, las ILC2 pueden producir IL-5, promoviendo una respuesta citotóxica de los eosinófilos y, por lo tanto, una respuesta antitumoral. [ 56 ] [ 57 ]

Las ILC3 también pueden estar involucradas en entornos pro o antitumorales. La producción de IL-17 puede favorecer el crecimiento de tumores y metástasis, ya que induce la permeabilidad de los vasos sanguíneos; sin embargo, la sobreexpresión de MHC de clase II en su superficie puede activar las células T CD4+, ejerciendo un efecto antitumoral. [ 58 ] Además, se ha informado que las ILC3 promueven la formación de estructuras linfoides terciarias en el cáncer de pulmón, desempeñando un papel protector. [ 59 ]

Hígado y metabolismo

Un diagrama de flujo que muestra las células ILC1/2/3, sus funciones individuales durante el metabolismo y cómo interactúan entre sí.
Los diferentes subtipos de ILC y cómo están implicados en el metabolismo. [ 6 ]

Todos los subtipos de ILC están presentes en el hígado y regulan la respuesta inmune para proteger el tejido de infecciones virales y bacterianas. [ 60 ] Las ILC1 son el subtipo de ILC dominante presente en el hígado. Su producción de IFN-γ promueve la supervivencia de los hepatocitos . [ 61 ] La producción de IFN-γ por las ILC1 depende de la expresión del receptor de células NK CD226 . [ 61 ] La producción de IFN-γ impulsada por IL-12 por las ILC1 se acelera por el ATP extracelular , y el IFN-γ regula positivamente las moléculas de supervivencia Bcl-2 y Bcl-xL en los hepatocitos. [ 61 ]

Las células NK desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria contra la hepatitis viral B y C , limitando la fibrosis hepática y el cáncer de hígado . Eliminan las células hepáticas en el hígado fibrótico a través de TRAIL y/o NKG2D .

Las ILC desempeñan un papel importante en el mantenimiento del estrés dietético y la homeostasis metabólica. La producción de metabolitos de triptófano hace que el factor de transcripción AhR induzca la expresión de IL-22, manteniendo el número de ILC3 presentes y, por lo tanto, la homeostasis intestinal. [ 6 ] El metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico, también regula positivamente la expresión de IL-22 y, por lo tanto, la ausencia de la vía de señalización AhR y del ácido retinoico, resulta en una inmunidad reducida a las infecciones bacterianas, como la infección gastrointestinal por Citrobacter rodentium . [ 6 ] El ácido retinoico también mejora la expresión de marcadores de migración intestinal en las ILC1 e ILC3. Por lo tanto, la disponibilidad de nutrientes en la dieta modifica la respuesta inmune de las ILC a la infección y la inflamación, lo que destaca la importancia de una dieta equilibrada y saludable.

Las ILC2 apoyan un entorno inmunitario de tipo 2 en el tejido adiposo , a través de la producción de IL-5, IL-4 e IL-13. Esto regula la adiposidad, la resistencia a la insulina y el gasto calórico. [ 6 ] La desregulación de esto causa inflamación persistente de tipo 1, lo que lleva a la obesidad . Las ILC2 promueven el pardeamiento de los adipocitos y, por lo tanto, un mayor gasto energético. Por lo tanto, la disminución de las respuestas de las ILC2 en el tejido es una característica de la obesidad, ya que esto interrumpe su papel crucial en la homeostasis energética, lo que resulta en un gasto energético reducido y un aumento de la adiposidad. [ 62 ] Además de las ILC2, las ILC1 contribuyen a la homeostasis de los macrófagos del tejido adiposo tanto en condiciones delgadas como obesas, constituyendo el 5-10% de la población de linfocitos residentes, en los depósitos adiposos delgados humanos. [ 10 ] Una dieta alta en grasas aumenta el número de ILC1 y la activación del tejido adiposo, aumentando los niveles de IFN-γ y TNF-α. Las ILC1 producen el quimioatrayente de macrófagos CCL2, y por lo tanto la señalización ILC1-macrófago es un regulador clave del tejido adiposo. [ 63 ] Esta vía podría ser un objetivo potencial para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática .

Infección respiratoria

Las ILC2 promueven la proliferación de células epiteliales y caliciformes , y por lo tanto la producción de moco en el tracto respiratorio. Estas funciones contribuyen a la restauración y el mantenimiento de la integridad epitelial. Las ILC2 brindan defensa contra las infecciones por helmintos en el pulmón, a través de la producción de AhR, IL-9 e IL-13. [ 64 ] Se cree que estas ILC2 se originan en el intestino y migran al pulmón para combatir la infección por helmintos. [ 65 ]

Las células ILC1 y las células NK secretan IFN-γ en respuesta a infecciones virales en los pulmones, incluyendo rinovirus y virus respiratorio sincitial (VRS). [ 3 ]

Las ILC3 también están implicadas en infecciones pulmonares, a través de la secreción de IL-17 e IL-22, por ejemplo, en la infección por S. pneumoniae . Se requieren más estudios para descifrar el papel de las ILC en las infecciones respiratorias humanas. [ 66 ]

Reparación de la piel

Una imagen que muestra una herida en la piel y la señalización implicada en la atracción de las células ILC2 e ILC3 a la zona, para ayudar en el proceso de curación.
Las ILC3 y las ILC2 son reclutadas a la dermis lesionada tanto en ratones como en humanos para ayudar en el proceso de curación, reclutando células efectoras a la epidermis dañada. [ 39 ]

La evidencia muestra que las ILC3 e ILC2 son reclutadas a la dermis lesionada tanto en ratones como en humanos, a través de la señalización epidérmica de Notch1. [ 39 ] Las ILC3 secretan IL-17F, que participa en las respuestas celulares inmunitarias y epiteliales durante la cicatrización de heridas, reclutando macrófagos al sitio. La expresión de TNF también participa en la cicatrización de heridas, ya que dirige la localización de las ILC3 a la epidermis cutánea dañada. [ 39 ] En respuesta a la liberación de IL-33 por la epidermis, las ILC2 secretan altos niveles de anfirregulina, un factor de crecimiento epidérmico crítico, contribuyendo así a la cicatrización de heridas cutáneas . [ 39 ]

mucosa oral

La mucosa oral está colonizada por comensales y expuesta a antígenos y patógenos dietéticos. Las ILC en la mucosa oral ayudan a mantener la barrera y protegen contra las infecciones. Las ILC3 y las ILC1 intraepiteliales se identificaron inicialmente en las amígdalas y se encontraron en la encía humana. Aproximadamente el 10-15% de los linfocitos se identificaron como ILC, la mayoría de ellas productoras de IFN-γ (ILC1). Las ILC3 en la orofaringe protegen contra la infección por Candida albicans, produciendo IL-17A e IL-17F inducidas por IL-23. Los ratones que carecían de ILC3 debido a la deleción de RORγt o a su depleción sufrieron infecciones graves por Candida albicans. [ 67 ]

Vías aéreas

Se ha demostrado que las ILC pueden secretar neurotransmisores y neuropéptidos en los pulmones. Las ILC2 interactúan con las neuronas del tracto respiratorio debido a su proximidad a las fibras nerviosas, y las ILC2 productoras de IL-5 residentes en el pulmón se encuentran en regiones ricas en colágeno cerca de la confluencia de vasos sanguíneos de tamaño mediano y vías respiratorias. Además, las ILC2 productoras de IL-5 se encuentran en las células neuroendocrinas pulmonares en las uniones de las ramificaciones de las vías respiratorias, donde se concentran las partículas que ingresan a ellas. La localización de las ILC2 en las vías respiratorias sugiere que su residencia está definida por microambientes en diferentes zonas del tejido. [ 68 ]

Circuitos circadianos

Las interacciones entre el reloj circadiano y las ILC se han demostrado mediante el estudio de la regulación del gen maestro Arntl. Su deleción provocó la desregulación de las ILC3 debido a cambios epigenéticos, lo que impulsó la expresión de IL-22 y contribuyó a la alteración del microbioma, las células epiteliales y una absorción deficiente de lípidos en el intestino. Por otro lado, la deleción de Nr1d1, una proteína implicada en la regulación de las respuestas metabólicas circadianas, resultó en la reducción de las ILC3 NCR+ y el aumento de la producción de IL-17, sin afectar a las ILC3 tipo LTi. [ 69 ]

Patología

Asma

Diagrama de flujo de las diferentes células inmunitarias implicadas en la generación de la respuesta alérgica a desencadenantes como los alérgenos en los pulmones de pacientes asmáticos. El diagrama muestra flechas que conectan las células que interactúan entre sí y se centra en la célula ILC2, responsable de la respuesta Th2.
Las ILC presentes en los pulmones de pacientes con asma, y ​​las citocinas y células efectoras implicadas contribuyen a la fisiopatología del trastorno, al promover una respuesta inmune Th2. [ 39 ]

Se ha confirmado que las ILC2 desempeñan un papel patogénico durante la inflamación pulmonar. Las células epiteliales del pulmón expresan las citocinas IL-33 e IL-25, o TSLP, en respuesta a diversos alérgenos , hongos y virus. Estas citocinas activan las ILC2 y, por lo tanto, se observa un mayor número de ILC2 y de citocinas de tipo 2 (IL-4/5/13) en pacientes con asma alérgica. [ 3 ] Estas células secretan IL-13, lo que inicia la inflamación alérgica pulmonar y, además, promueve la diferenciación de Th2, aumentando la producción de IL-13 y, por consiguiente, amplificando la respuesta alérgica. [ 70 ]

La producción de IL-5 por las ILC2 en el pulmón conduce al reclutamiento de eosinófilos, y se sabe que otras poblaciones celulares interactúan y modulan la presencia de ILC2 pulmonares en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. Además, también promueven la proliferación de células B. Se cree que el aumento de ILC2 presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y la evidencia confirma que algunas ILC2 "experimentadas con alérgenos" persisten después de la resolución de la inflamación inicial, mostrando similitudes con las células T de memoria. La presencia de las ILC2 "experimentadas con alérgenos" podría ser la razón por la que los pacientes asmáticos suelen estar sensibilizados a diversos alérgenos. [ 39 ]

Esta respuesta inmune alérgica parece ser independiente de las células T y B, y la evidencia confirma que se pueden inducir respuestas alérgicas que se asemejan a síntomas similares al asma en ratones que carecen de células T y B, utilizando IL-33. [ 71 ] [ 72 ]

No está del todo claro cómo otras ILC influyen en el asma; sin embargo, algunos estudios muestran una correlación entre el número de ILC3 productoras de IL-17 y la gravedad de la enfermedad. En ratones, se ha demostrado que las células NK y las ILC1 inhiben la expansión de las ILC2 debido a la producción de IFN-γ, lo que podría contribuir al control de la enfermedad. Se requiere más investigación en pacientes humanos para determinar cómo el equilibrio entre los diferentes subconjuntos afecta al asma. [ 73 ]

Enfermedad autoinmune

Las células NK expresan numerosos receptores de superficie celular que pueden ser activadores, inhibidores, de adhesión, de citocinas o quimiotácticos. La integración de la información recopilada a través de estas múltiples señales permite a las células NK mantener la autotolerancia y reconocer las señales de estrés de las células propias. [ 74 ] Si la regulación dinámica y matizada de la activación de las células NK se desequilibra a favor del ataque a las células propias, se produce una patología autoinmune. La desregulación de las células NK se ha relacionado con varios trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico y la diabetes mellitus tipo 1. [ 75 ]

La evidencia sugiere que la modulación de las ILC podría ser beneficiosa en el diseño de terapias para trastornos autoinmunes. Dado que las ILC y las células T tienen muchas funciones redundantes, la modulación y neutralización de sus citocinas efectoras podría ser una mejor opción. Alternativamente, la modulación de sus mediadores activadores (IL-23, IL-1β o IL-6) o de sus factores de supervivencia (IL-7) podría utilizarse como estrategia para tratar enfermedades inflamatorias. [ 21 ]

Rinitis alérgica

Diagrama de la mucosa nasal, una célula ILC2 y un eosinófilo, con flechas que muestran sus interacciones entre sí y cómo estas interacciones provocan la rinitis alérgica.
Las ILC presentes en los pólipos nasales de pacientes con rinitis alérgica forman un bucle de retroalimentación positiva que promueve la inflamación y, por lo tanto, contribuye a la fisiopatología de la enfermedad. [ 39 ]

También se ha observado que la frecuencia de ILC2 está elevada en otros tejidos con síntomas alérgicos, como los pólipos nasales de pacientes con rinosinusitis crónica y en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina . [ 3 ] La concentración de ILC2 se correlaciona positivamente con la gravedad de las enfermedades.

Las ILC2 se activan debido a la presencia de TSLP e IL-4, producidas por las células epiteliales y los eosinófilos, respectivamente. Posteriormente, producen IL-4, IL-5 e IL-13, activando aún más a los eosinófilos en un ciclo de retroalimentación positiva que promueve la inflamación. Interrumpir este ciclo podría ser una terapia potencial para la rinitis. Las células NK parecen desempeñar un papel beneficioso, observándose una menor presencia en personas con rinitis alérgica. [ 76 ]

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y cáncer intestinal

Diagrama del epitelio intestinal que muestra las células ILC presentes en el entorno y cómo interactúan entre sí y con el epitelio, provocando inflamación y, por consiguiente, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El diagrama ilustra la plasticidad de las ILC1, transformándose en ILC3 y viceversa, así como la plasticidad de las ILC2, que pueden convertirse en células ILC1 en presencia de ciertas citocinas y células efectoras.
Las ILC presentes en el intestino de pacientes con EII, y las citocinas y células efectoras que contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad. [ 39 ]

La investigación sugiere que las ILC3 NCR productoras de IL-17 contribuyen a la fisiopatología de la EII debido a su mayor abundancia en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn . [ 39 ] Además, el número de ILC1 en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn aumenta de aproximadamente el 10% al 40% del total de ILC presentes. [ 39 ] El aumento en las ILC presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La evidencia sugiere que la plasticidad entre ILC3 e ILC1 en el intestino es un factor importante de la enfermedad de Crohn, con ILC3 diferenciándose en ILC1 cuando se exponen a IL-12 producida por células dendríticas. [ 39 ] Sin embargo, IL-23, IL-1β y el ácido retinoico presentes en el intestino pueden impulsar la diferenciación de ILC1 de nuevo a ILC3. [ 39 ] La evidencia también sugiere la capacidad de las ILC2 para adquirir el fenotipo proinflamatorio, con ILC2 que producen IFN-γ presente en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn, en respuesta a ciertos factores ambientales como las citoquinas. [ 39 ]

Los pacientes con EII tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer intestinal debido a la inflamación crónica, cuando las ILC3 adquieren el fenotipo proinflamatorio ILC1 durante la inflamación crónica. Dado que las ILC se acumulan en el intestino de los pacientes con EII, se cree que pueden tener un papel protumoral. En apoyo de esto, los estudios muestran un aumento en la cantidad de las citocinas efectoras IL-23, IL-17 e IL-22 en el microambiente tumoral del cáncer intestinal. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]

Las células NK secretan IFN-γ, que posee efectos antitumorales. Diversos estudios muestran una menor frecuencia de células NK e IFN-γ en el intestino o la sangre periférica de pacientes con cáncer intestinal. [ 80 ] [ 81 ] Se requieren más estudios para determinar su función exacta en el microambiente del cáncer intestinal.

Cáncer de hígado y obesidad

Las ILC1 hepáticas contribuyen a la patogénesis de la hepatitis B crónica debido a la producción de IFN-γ y TNF-α. La alteración del epitelio que recubre los conductos biliares hepáticos se observa con frecuencia en respuesta a la inflamación hepática crónica, y el aumento de la proliferación de estos conductos se asocia con el cáncer de hígado. [ 60 ] La evidencia sugiere que la proliferación aumentada es desencadenada por la IL-13, que es producida por la producción de células ILC2 inducida por la IL-33. También se ha demostrado que las ILC2 potencian la progresión de la fibrosis hepática, promoviendo a su vez el desarrollo de cáncer de hígado. [ 60 ]

La disponibilidad de nutrientes dietéticos específicos puede afectar la homeostasis inmunitaria de las ILC al alterar la energía almacenada en el tejido adiposo. El tejido adiposo mantiene la homeostasis metabólica y ahora se considera un órgano completamente inmunocompetente. La malnutrición y la glotonería pueden desregular las respuestas de las ILC a través de cambios en los nutrientes dietéticos, teniendo efectos directos sobre la energía almacenada en el tejido adiposo. [ 10 ] La obesidad se asocia con cambios en la flora gastrointestinal, un mayor flujo de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo hacia el hígado y una mayor permeabilidad intestinal. [ 10 ] La estrecha proximidad anatómica del tracto gastrointestinal y el hígado significa que el transporte de metabolitos bacterianos a través de la vena porta desencadena inflamación, actuando sobre las células inmunitarias innatas, incluidas las ILC1, por lo que desempeñan un papel importante en la activación de un estado inflamatorio en el hígado. Por lo tanto, la inflamación asociada con la obesidad puede influir en la progresión de la enfermedad hepática, debido al desarrollo de resistencia a la insulina y desregulación metabólica. [ 10 ] Las ILC1, como reguladores clave de la inflamación del tejido adiposo, son, por lo tanto, un objetivo terapéutico potencial para tratar a personas con enfermedad hepática o síndrome metabólico .

También se han identificado ILC2 en el tejido adiposo blanco humano y de ratón , contribuyendo al desarrollo de la obesidad. Ante una desregulación de la homeostasis en el tejido adiposo, la disminución de la respuesta de las ILC2 es una característica de la obesidad, ya que esto interrumpe su función crucial en la homeostasis energética, lo que resulta en una reducción del gasto energético y un aumento de la adiposidad. [ 62 ]

inflamación de la piel

La frecuencia de ILC2 es mayor en la piel inflamada de pacientes con dermatitis atópica que en pacientes sanos. [ 39 ] Las ILC2 de la piel de los pacientes mostraron una regulación positiva de los receptores de IL-25, IL-33, TSLP y PGD2, lo que sugiere su papel en la activación de las ILC2. Los basófilos y los mastocitos también están presentes en estas lesiones cutáneas, produciendo IL-4 y PGD2 , lo que activa aún más las ILC2.

La psoriasis , otra enfermedad inflamatoria de la piel, causa engrosamiento epidérmico, formando placas compuestas principalmente por linfocitos T y células dendríticas. Los linfocitos T generan una respuesta inmunitaria de tipo 1; sin embargo, se cree que el engrosamiento e inflamación de la epidermis se deben a la producción de IL-22, IL-17A e IL-17F por otros linfocitos T, como los Th17 o los linfocitos T γδ . [ 39 ] No obstante, datos más recientes sugieren que las ILC3 producen una gran cantidad de estas citocinas, observándose un aumento en el número de ILC3 en la sangre periférica de pacientes con psoriasis. [ 39 ]

Artritis

Las ILC se han estudiado en las barreras mucosas y su interacción con la inmunidad adaptativa, lo que las implica en enfermedades autoinmunes. En la artritis caracterizada por la presencia de autoanticuerpos, la comunicación cruzada desregulada entre las células Tfh y las células B se ha relacionado con la generación de dichos anticuerpos. Curiosamente, se ha sugerido que las respuestas inflamatorias Th17 y Tfh se generan en el tracto gastrointestinal y que la microbiota puede aumentar esta respuesta. Por lo tanto, el desarrollo de ILC implicadas en la regulación de la respuesta inmune contra la microbiota en el intestino se ha asociado con la artritis. En el caso de las ILC2, desempeñan un papel importante en la regulación de las respuestas inflamatorias mediante la producción de IL-4, IL-9 e IL-13. [ 82 ]

Esclerosis múltiple

En el caso de las ILC3 en la esclerosis múltiple, estas células se han relacionado con agregados linfoides terciarios en el cerebro de pacientes con enfermedad progresiva. Además, el aumento de ILC3 tipo LTi se correlacionó con los autoanticuerpos en el líquido cefalorraquídeo. [ 82 ]

Plasticidad

Nuestra clasificación de las ILC en subconjuntos proporciona un marco simplificado; sin embargo, a pesar del sistema de clasificación anterior , varios estudios sugieren que su desarrollo y mantenimiento fenotípico es mucho más complejo, con un alto grado de plasticidad entre los subconjuntos. Los estudios han confirmado la capacidad de algunos subconjuntos de ILC para convertirse en un subconjunto diferente en presencia de citocinas específicas. [ 13 ] [ 47 ] Esta también es una característica común en las células T, y se cree que esta plasticidad es fundamental para permitir que nuestro sistema inmunitario ajuste con precisión las respuestas a tantos patógenos diferentes. [ 13 ] La plasticidad de las ILC requiere receptores de citocinas, sus factores de transcripción y el acceso de regiones de cromatina definidas a los factores de transcripción; sin embargo, aún no está claro dónde se producen estas citocinas y dónde ocurre la diferenciación in vivo. [ 6 ]

El epitelio pulmonar tras ser estimulado por el humo del cigarrillo y el efecto resultante sobre las células ILC en el microambiente de pacientes con EPOC. Este diagrama muestra la plasticidad entre las células ILC2 e ILC1 en presencia de este estímulo y de la citocina IL-1β, lo que provoca un aumento de las células ILC1, incrementando la inflamación y, por lo tanto, contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad.
Las ILC presentes en los pulmones de pacientes con EPOC, que tienen la capacidad de convertirse en diferentes fenotipos de ILC, dependiendo del microambiente, lo que puede aumentar la inflamación, contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad. [ 39 ]

Las ILC presentes en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son un ejemplo prototípico de plasticidad de las ILC. Estudios tanto en humanos como en ratones han demostrado que las ILC2 residentes en el pulmón adquieren un fenotipo ILC1 durante la EPOC, aumentando la secreción de IFN-γ y, por lo tanto, la inflamación. [ 83 ] Diversos desencadenantes, incluido el humo del cigarrillo, provocan la secreción de IL-12 e IL-18, causando la diferenciación de las ILC2 en ILC1. La expresión de GATA3 disminuye y la de T-bet aumenta. [ 83 ] Por consiguiente, los pacientes presentan una mayor proporción de ILC1:ILC2 en sangre, y la abundancia de ILC1 presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [ 83 ]

Se ha demostrado in vitro e in vivo la capacidad de las ILC3 para convertirse en células similares a las ILC1 . [ 84 ] [ 85 ] [ 47 ] Cuando las ILC3 se cultivan con IL-2 e IL-15, se produce una regulación positiva de T-bet y del receptor de IL-12 (IL-12R) β2, lo que permite la conversión de las ILC3 en ILC1. Además, algunos estudios sugieren que la IL-23 puede promover la conversión de las ILC1 en ILC3. [ 85 ]

Cada vez hay más evidencia que indica que las ILC2 también tienen cierto grado de plasticidad, y los estudios confirman su capacidad de convertirse en ILC1 e ILC3 al exponerse a estímulos ambientales específicos como citocinas o ligandos Notch. [ 86 ] [ 47 ]

La señalización inducida por las citocinas regula la plasticidad entre ILC3 e ILC1, induciendo la expresión de T-bet. En pacientes con enfermedad de Crohn, el aumento de ILC1 a expensas de ILC3 posiblemente se deba a la producción de IL-2 por parte de las células T reguladoras, lo que conduce a un estado patogénico y eventos inflamatorios. Si bien la plasticidad es reversible, durante la diferenciación de ILC3 NKp46+ a ILC1, la modulación de la expresión de T-bet depende de IL-23, IL-2 e IL-1β y se ve potenciada por el ácido retinoico. Por lo tanto, la plasticidad de ILC3 a ILC1 depende de las células dendríticas que producen estas citocinas. Aunque la interconversión de ILC1 e ILC3 está modulada por la expresión diferencial de RORγt y T-bet, aún quedan interrogantes por dilucidar para comprender la inflamación causada por estas células. [ 87 ]

En el caso de las ILC2, la expresión de Gata3 puede disminuir debido a la exposición a agentes infecciosos como el virus de la influenza, el virus sincitial respiratorio y Staphylococcus aureus, lo que aumenta la expresión de IL12Rb2, IL-18Ra y T-bet. La diferenciación de ILC2 a ILC1 también puede ser reversible, aunque el mecanismo aún no se comprende. [ 87 ]

En ciertos entornos, como la inflamación, las enfermedades crónicas o los microambientes tumorales, las células NK activadas pueden comenzar a expresar CD49a y CXCR6 , marcadores comunes de ILC1, fortaleciendo sus propiedades plásticas. [ 88 ] [ 89 ]

Determinar el grado de plasticidad de las ILC durante la enfermedad podría ser útil para permitirnos prevenir o mejorar su conversión en otros subconjuntos que pueden estar contribuyendo a la patogenicidad. [ 47 ] [ 90 ]

Innato o adaptativo

Históricamente, la distinción entre el sistema inmunitario innato y el adaptativo se centraba en la naturaleza inespecífica del sistema innato y su falta de memoria. [ 91 ] A medida que ha surgido información sobre las funciones de las células NK y otras ILC como efectoras y orquestadoras de la respuesta inmunitaria adaptativa, esta distinción se ha vuelto menos clara. Algunos investigadores sugieren que la definición debería centrarse más en la codificación de la línea germinal de los receptores en el sistema inmunitario innato frente a los receptores reordenados del sistema inmunitario adaptativo. [ 74 ]

Véase también

Referencias

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