TOX

TOX es un miembro de una pequeña subfamilia de proteínas ( TOX2 , TOX3 y TOX4 ) que comparten secuencias de caja HMG casi idénticas. ^{[ 12 ]} Se ha identificado que TOX2 juega un papel en la diferenciación de las células T foliculares auxiliares . ^{[ 13 ]} Se cree que TOX2 es una señal descendente de BCL-6 . ^{[ 13 ]} Se ha identificado a TOX3 como un locus de susceptibilidad al cáncer de mama. ^{[ 14 ] [ 15 ]} TOX se expresa en gran medida en el timo , el sitio de desarrollo de los linfocitos T. [ ^{10 ] Los} ratones knockout que carecen de TOX tienen un defecto grave en el desarrollo de ciertos subconjuntos de linfocitos T. ^{[ 16 ]}

TOX es necesario para la persistencia de las células T, pero también impulsa el agotamiento de las células T. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Un aumento en la expresión de TOX se caracteriza por un debilitamiento de las funciones efectoras de la célula T citotóxica y una regulación positiva de los receptores inhibidores en las células T citotóxicas. ^{[ 20 ] [ 21 ]} TOX promueve el fenotipo de célula T agotada a través de la remodelación epigenética . ^{[ 20 ] [ 22 ]} PD-1 es un marcador inhibidor en las células T que aumenta cuando TOX no está regulado. ^{[ 20 ] [ 23 ] [ 22 ]} Esto permite que las células cancerosas evadan las células T citotóxicas a través de la expresión regulada positiva de PD-L1 . ^{[ 24 ]}

TOX es necesario para la selección positiva en los timocitos en desarrollo . ^{[ 26 ]} Los ratones knock-out TOX muestran un requerimiento de TOX para el linaje de células T CD4, ^{[ 26 ]} sin embargo, las células T CD8 de positividad simple aún pudieron desarrollarse. ^{[ 26 ]}

La toxina es necesaria para el desarrollo de las células linfoides innatas . ^{[ 10 ] [ 11 ]} Las células linfoides innatas incluyen ILC1, ILC2, ILC3 y células NK . ^{[ 26 ]}

La señalización Notch puede contribuir al desarrollo de todas las células linfoides innatas, pero en las células deficientes en TOX, los genes diana de Notch se expresan a niveles bajos, por lo que es posible que TOX sea necesario para la activación posterior de estos genes diana de Notch. ^{[ 10 ]} También se descubrió que TOX se une a Hes1 , un gen diana de Notch, en células de riñón embrionario. ^{[ 10 ]}

Varias poblaciones de ILC3 se reducen en ausencia de TOX, lo que implica el papel de TOX en su desarrollo. ^{[ 10 ]} En el intestino delgado, las principales poblaciones de ILC3 son normales en células deficientes en TOX, lo que sugiere que el desarrollo de ILC3 intestinal puede ocurrir independientemente de TOX. ^{[ 10 ]} Algunas poblaciones de ILC3 en el intestino se expanden en ausencia de TOX. ^{[ 10 ]}

Se ha propuesto que NFIL3 y TOX regulan la transición del progenitor linfoide común al progenitor linfoide innato temprano. ^{[ 11 ]} En ratones deficientes en NFIL3, la expresión de TOX está disminuida, lo que indica que NFIL3 afecta directamente la expresión de TOX, que luego actúa en el desarrollo de las ILC. ^{[ 11 ]} Tanto los ratones deficientes en TOX como los deficientes en NFIL3 carecen de ILC maduras y progenitores de ILC. ^{[ 11 ]}