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En el campo de la biología celular , el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL) es una proteína que funciona como un ligando que induce el proceso de muerte...

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En el campo de la biología celular , el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL) es una proteína que funciona como un ligando que induce el proceso de muerte celular llamado apoptosis . [ 5 ] [ 6 ]

TRAIL es una citocina producida y secretada por la mayoría de las células de los tejidos normales. Causa apoptosis principalmente en células tumorales , [ 7 ] al unirse a ciertos receptores de muerte . TRAIL y sus receptores se han utilizado como dianas de diversas terapias contra el cáncer desde mediados de la década de 1990, como el mapatumumab . Sin embargo, hasta 2013, estas no habían demostrado un beneficio significativo en la supervivencia. [ 8 ] TRAIL también se ha implicado como factor patogénico o protector en diversas enfermedades pulmonares, en particular la hipertensión arterial pulmonar . [ 9 ]

TRAIL también ha sido designado CD253 ( grupo de diferenciación 253) y TNFSF10 ( superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10). [ 7 ]

Gene

En los humanos, el gen que codifica TRAIL se encuentra en el cromosoma 3q26 , que no está cerca de otros miembros de la familia TNF. [ 5 ] La estructura genómica del gen TRAIL abarca aproximadamente 20 kb y está compuesta por cinco segmentos exónicos de 222, 138, 42, 106 y 1245 nucleótidos y cuatro intrones de aproximadamente 8,2, 3,2, 2,3 y 2,3 kb.

El gen TRAIL carece de cajas TATA y CAAT , y la región promotora contiene elementos de respuesta putativos para los factores de transcripción GATA , AP-1, C/EBP, SP-1, OCT-1 , AP3, PEA3, CF-1 e ISRE.

El gen TRAIL como diana farmacológica

Se investigó TIC10 (que causa la expresión de TRAIL) en ratones con varios tipos de tumores. [ 8 ]

La molécula pequeña ONC201 provoca la expresión de TRAIL, que mata algunas células cancerosas. [ 10 ]

Estructura

TRAIL muestra homología con otros miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral . Está compuesto por 281 aminoácidos y presenta características de una proteína transmembrana de tipo II . El dominio citoplasmático N-terminal no se conserva entre los miembros de la familia; sin embargo, el dominio extracelular C-terminal sí se conserva y puede ser escindido proteolíticamente de la superficie celular. TRAIL forma un homotrímero que se une a tres moléculas receptoras.

Función

TRAIL se une a los receptores de muerte DR4 (TRAIL-RI) y DR5 (TRAIL-RII). El proceso de apoptosis depende de la caspasa-8 . La caspasa-8 activa caspasas efectoras posteriores, incluidas la procaspasa-3, -6 y -7, lo que conduce a la activación de quinasas específicas. [ 11 ] TRAIL también se une a los receptores DcR1 y DcR2, que no contienen un dominio citoplasmático (DcR1) o contienen un dominio de muerte truncado (DcR2). DcR1 funciona como un receptor señuelo neutralizador de TRAIL. El dominio citoplasmático de DcR2 es funcional y activa NFkappaB . En células que expresan DcR2, la unión de TRAIL activa NFkappaB, lo que conduce a la transcripción de genes conocidos por antagonizar la vía de señalización de muerte y/o promover la inflamación. La aplicación de ligandos diseñados que tienen afinidad variable por diferentes receptores de muerte (DR4 y DR5) y receptores señuelo (DCR1 y DCR2) puede permitir la focalización selectiva de células cancerosas mediante el control de la activación de las vías de muerte celular de tipo 1/tipo 2 y las fluctuaciones de células individuales. Recientemente se han sintetizado in vitro híbridos de complejos de iridio luminiscentes-péptido, que imitan a TRAIL . Estos imitadores artificiales de TRAIL se unen a DR4/DR5 en las células cancerosas e inducen la muerte celular a través de apoptosis y necrosis, lo que los convierte en un candidato potencial para el desarrollo de fármacos anticancerígenos. [ 12 ] [ 13 ] Estudios recientes muestran que en células cancerosas tratadas con TRAIL, la ralentización abrupta del transporte en diferentes escalas de longitud marca la muerte celular. [ 14 ]

Los receptores TRAIL como diana farmacológica

En los ensayos clínicos, solo una pequeña proporción de pacientes con cáncer respondió a diversos fármacos dirigidos a los receptores de muerte TRAIL. Muchas líneas celulares cancerosas desarrollan resistencia a TRAIL, lo que limita la eficacia de las terapias basadas en TRAIL. [ 15 ]

Interacciones

Se ha demostrado que TRAIL interactúa con TNFRSF10B . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000121858 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039304 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, et al. (diciembre de 1995). "Identificación y caracterización de un nuevo miembro de la familia TNF que induce apoptosis" . Immunity . 3 (6): 673– 682. doi : 10.1016/1074-7613(95)90057-8 . PMID 8777713 .  
  6. ↑ Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A (mayo de 1996). "Inducción de apoptosis por el ligando Apo-2, un nuevo miembro de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (22): 12687– 12690. Bibcode : 1996JBiCh.27112687P . doi : 10.1074/jbc.271.22.12687 . PMID 8663110 . 
  7. 1 2 "TNFSF10" . Gen NCBI .
  8. 1 2 Cormier Z (febrero de 2013 ) . "Un fármaco de molécula pequeña induce el suicidio de las células cancerosas". Nature . 494. doi : 10.1038/nature.2013.12385 . S2CID 76236123 . 
  9. ↑ Braithwaite AT, Marriott HM, Lawrie A (2018). "Funciones divergentes de TRAIL en las enfermedades pulmonares" . Frontiers in Medicine . 5 212. doi : 10.3389/fmed.2018.00212 . PMC 6072839. PMID 30101145 .  
  10. ↑ ONC201: Estrés hasta la muerte de los tumores. Febrero de 2016
  11. ↑ Song JJ, Lee YJ (mayo de 2008). "La escisión diferencial de Mst1 por la caspasa-7/-3 es responsable de la activación de la superfamilia MAPK inducida por TRAIL" . Cellular Signalling . 20 (5): 892– 906. doi : 10.1016/j.cellsig.2008.01.001 . PMC 2483832. PMID 18276109 .  
  12. ↑ Masum AA, Yokoi K, Hisamatsu Y, Naito K, Shashni B, Aoki S (septiembre de 2018). "Diseño y síntesis de un híbrido péptido-complejo de iridio luminiscente (IPH) que detecta células cancerosas e induce su apoptosis". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 26 (17): 4804– 4816. doi : 10.1016/j.bmc.2018.08.016 . PMID 30177492. S2CID 52149418 .  
  13. ↑ Masum AA, Hisamatsu Y, Yokoi K, Aoki S (2018-08-01). "Híbridos luminiscentes de complejo de iridio-péptido (IPH) para la terapéutica del cáncer: diseño y síntesis de IPH para la detección de células cancerosas e inducción de su muerte celular por necrosis" . Bioinorganic Chemistry and Applications . 2018 7578965. doi : 10.1155/2018/7578965 . PMC 6092981. PMID 30154833 .  
  14. ↑ Zgorzelska A, Magiera A, Pilz M, Kwapiszewska K, Hołyst R (noviembre de 2025). "Cambios de nanoviscosidad durante la apoptosis inducida por TRAIL en células HeLa" . Cell Reports Physical Science . 6 (11) 102927. doi : 10.1016/j.xcrp.2025.102927 .
  15. ↑ Dimberg LY, Anderson CK, Camidge R, Behbakht K, Thorburn A, Ford HL (marzo de 2013). "¿En el camino hacia una terapia exitosa contra el cáncer? Predicción y contrarrestación de la resistencia a las terapias basadas en TRAIL" . Oncogene . 32 (11): 1341– 1350. doi : 10.1038/onc.2012.164 . PMC 4502956. PMID 22580613 .  
  16. ↑ Kaptein A, Jansen M, Dilaver G, Kitson J, Dash L, Wang E, et al. (noviembre de 2000). "Estudios sobre la interacción entre TWEAK y el receptor de muerte WSL-1/TRAMP (DR3)" . FEBS Letters . 485 ( 2–3 ): 135–141 . Bibcode : 2000FEBSL.485..135K . doi : 10.1016 / S0014-5793(00)02219-5 . PMID 11094155. S2CID 38403545 .   
  17. ↑ Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, et al. (septiembre de 1997). "TRAIL-R2: un nuevo receptor mediador de apoptosis para TRAIL" . The EMBO Journal . 16 (17): 5386– 5397. doi : 10.1093/ emboj /16.17.5386 . PMC 1170170. PMID 9311998 .   
  18. ↑ Hymowitz SG, Christinger HW, Fuh G, Ultsch M, O'Connell M, Kelley RF, et al. (octubre de 1999). "Desencadenando la muerte celular: la estructura cristalina de Apo2L/TRAIL en un complejo con el receptor de muerte 5" . Molecular Cell . 4 (4): 563– 571. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80207-5 . PMID 10549288 .  

Lecturas adicionales

  • Almasan A, Ashkenazi A (2004). "Apo2L/TRAIL: señalización de la apoptosis, biología y potencial para la terapia del cáncer". Cytokine & Growth Factor Reviews . 14 ( 3– 4): 337– 348. doi : 10.1016/S1359-6101(03)00029-7 . PMID 12787570 . 
  • Cha SS, Song YL, Oh BH (2004). "Especificidad del reconocimiento molecular aprendida a partir de las estructuras cristalinas de TRAIL y el complejo TRAIL:sDR5". TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF) . Vitaminas y hormonas. Vol.  67. págs. 1–17 . doi : 10.1016/S0083-6729(04)67001-4 . ISBN  978-0-12-709867-8. PMID 15110168 . 
  • Song C, Jin B (2005). "TRAIL (CD253), un nuevo miembro de la superfamilia TNF". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 19 ( 1– 2): 73– 77. PMID 16178278 . 
  • Bucur O, Ray S, Bucur MC, Almasan A (mayo de 2006). "Ligando APO2/ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral en la terapia del cáncer de próstata" . Frontiers in Bioscience . 11 : 1549–1568 . doi : 10.2741/1903 . PMID 16368536 . 
  • Strandberg J, Louie AD, Lee S (junio de 2023). "Los agonistas de TRAIL rescatan a los ratones de la lesión pulmonar inducida por radiación". bioRxiv 10.1101/2023.06.12.544681 .