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IL2RA

La cadena alfa del receptor de interleucina-2 (también llamada antígeno Tac, P55 y principalmente CD25 ) es una proteína involucrada en el ensamblaje del receptor de alta afinid...

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La cadena alfa del receptor de interleucina-2 (también llamada antígeno Tac, P55 y principalmente CD25 ) es una proteína involucrada en el ensamblaje del receptor de alta afinidad de la interleucina-2 , que consiste en la cadena alfa ( IL2RA ), beta ( IL2RB ) y la cadena gamma común ( IL2RG ). Como su nombre lo indica, este receptor interactúa con la interleucina-2 , una citocina pleiotrópica que juega un papel importante en la homeostasis inmune . [5] [6]

Genética

La subunidad alfa del receptor de interleucina-2 de la proteína humana está codificada por un gen llamado IL2RA con una longitud de alrededor de 51,6 kb. Los nombres alternativos para este gen codificador de proteínas son IL2R , IDDM10 y TCGFR . La ubicación de IL2RA en el genoma humano está en el brazo corto del décimo cromosoma (10p15.1). [7] [8] [9]

Se han identificado varias mutaciones puntuales frecuentes , polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en el gen IL2RA o en sus proximidades en la población. Estos SNP se han vinculado principalmente a la susceptibilidad a trastornos de desregulación inmunitaria, y la mayoría se han encontrado en investigaciones sobre esclerosis múltiple (EM) y diabetes mellitus tipo 1. [10] [11] [12] [13] [14]

Los ortólogos del gen IL2RA con funcionalidad proteica idéntica son relativamente abundantes y constantes entre las especies animales, especialmente en los subgrupos de mamíferos . Además, existen homólogos conservados de este gen en ratones, ratas, perros, vacas, chimpancés y monos Rhesus. [15] [16]

Expresión

CD25 se expresa ampliamente entre los leucocitos . La expresión superficial más alta de esta proteína está en las células T reguladoras (Tregs) , donde CD25 se expresa constitutivamente, especialmente en un subconjunto clasificado como Tregs de origen natural. También se puede encontrar en células B activadas , células NK (asesinas naturales) , timocitos y algunas células de linaje mieloide (p. ej., macrófagos , células dendríticas ). [17] [18] IL2RA se ha utilizado como marcador para identificar células T reguladoras CD4+FoxP3+ en ratones. Sin embargo, existen diferencias entre especies, ya que CD25 se expresa constitutivamente en una gran proporción de células T de memoria en reposo, células T CD4 no reguladoras en humanos que están ausentes en ratones. [19] [20] También se encuentra una alta expresión de CD25 en células T convencionales activadas por TCR (linfocitos T CD8+ y CD4+ ), donde se considera un marcador de activación de células T. [21] Además, la expresión de la subunidad alfa del receptor IL-2 se puede encontrar en tejidos no linfoides como los pulmones ( macrófagos alveolares ), el hígado ( células de Kupffer ) y la piel ( células de Langerhans ). [5] [18]

La proteína IL2RA se puede expresar en muchos tipos de células neoplásicas , como en la mayoría de las neoplasias de células B, linfomas de células T , algunas leucemias no linfocíticas agudas , neuroblastomas , mastocitosis , macroglobulinemia de Waldenström y linfocitos infiltrantes de tumores . [22] [23]

Estructura

La cadena alfa del receptor de interleucina-2 es una proteína integral de membrana , más precisamente, una proteína transmembrana tipo I. Este polipéptido bitópico está construido por una secuencia de 272 aminoácidos y tiene una masa molecular de alrededor de 30,8 kDa. [8] El CD25 consta de tres dominios: extracelular (extremo N), transmembrana (hélice alfa) y citoplasmático (extremo C). Sin embargo, mientras que la parte extracelular puede funcionar como un sitio de unión para la interleucina-2 , el dominio citoplasmático corto carece de la capacidad de inducir la señalización intracelular y, por lo tanto, necesita oligomerizarse con otras subunidades del receptor de IL-2. [8] [9] Las cadenas alfa ( IL2RA ) y beta ( IL2RB ) del receptor de interleucina-2 (IL2) , junto con la cadena gamma común ( IL2RG ), constituyen el complejo del receptor de IL-2 de alta afinidad ( K d ~10−11M). Las cadenas alfa homodiméricas ( IL2RA ) dan como resultado un receptor de baja afinidad ( K d ~10−8M) sin capacidad de señalización, mientras que las cadenas beta diméricas ( IL2RB ) y gamma ( IL2RG ) producen un receptor de afinidad media ( K d ~10−9M). Además, CD25 es una subunidad exclusiva que se une completamente a IL-2, mientras que CD132 se une a las citocinas compartidas de la familia γc ( IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 ), y la subunidad CD122 se une también a IL-15 . [5] [24] [25]

Se ha aislado IL2RA soluble y se ha determinado que resulta de la proteólisis extracelular durante la activación de los linfocitos T. [18] También se han aislado ARNm de IL2RA empalmados alternativamente , pero actualmente se desconoce la importancia de cada uno de ellos. [26]

Cascada de señalización del receptor de interleucina-2

La interleucina-2 puede interactuar con el receptor dimérico de IL-2 de afinidad intermedia, que consta de cadenas beta ( CD122 ) y gamma ( CD132 ) o con un complejo trimérico de alta afinidad, donde también la subunidad alfa (CD25) construye el receptor de IL-2 y proporciona una fuerza de unión específica mejorada. Después de la activación del receptor por su ligando , tiene lugar la heterodimerización de los dominios intracelulares beta y gamma. [5] [24] Este acoplamiento de subunidades reúne a las quinasas Janus JAK1 y JAK3 , considerando su asociación con las respectivas partes citoplasmáticas de las subunidades beta y gamma. La fosforilación descendente conduce al inicio de tres vías de señalización: vía JAK-STAT , vía PI3K/Akt/mTOR y vía Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) . En cuanto a la vía JAK-STAT, en esta cascada de señalización participan transductores de señales y activadores de la transcripción particulares: STAT5 , STAT1 y STAT3 y después de la dimerización , se translocan al núcleo para realizar funciones de factor de transcripción . Las tres vías de señalización son importantes para diversas regulaciones celulares, en términos de aumento de la supervivencia (efecto antiapoptótico ), proliferación y crecimiento celular , regulación transcripcional y diferenciación celular . [25] [6] Los linfocitos T están influenciados por la señalización de IL-2R en caso de diferenciación del subtipo CD4+ T helper : promoviendo Th1 , Th2 , Th9 , Tfr (células T reguladoras foliculares) y suprimiendo Th17 , Tfh (células T helper foliculares). Además, la fuerza de la señalización de IL-2R en los linfocitos T citotóxicos CD8+ puede estar conectada al destino fenotípico de estas células para la formación de células T efectoras y de memoria. [5] [18] [27]

Importancia clínica

El grupo de Roifman fue el primero en identificar las consecuencias inmunológicas de la pérdida de CD25 y el paciente ha sufrido infecciones crónicas y autoinmunidad severa similar al síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía , enteropatía ligada al cromosoma X ( IPEX ), causado por mutaciones en el gen FOXP3 . [24]

CD25 como biomarcador

Los niveles de la forma soluble de CD25, llamada sIL-2Rα , se han relacionado con la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y el cáncer . Dado que sCD25 se produce durante la activación inmunitaria, se utiliza como uno de los biomarcadores para rastrear la progresión de la enfermedad e indicar el resultado de los trastornos clínicos. Especialmente, es un sello distintivo del sistema inmunológico hiperactivado y la tormenta de citocinas , que puede conducir a una falla multiorgánica. [28] En el cáncer, el aumento de los niveles de esta proteína soluble es un marcador diagnóstico de leucemia y linfoma . [29] Además, los niveles de sIL-2Rα también tienen cierta importancia en las enfermedades infecciosas y el trasplante . Los niveles séricos más altos se correlacionaron con la gravedad y la necesidad de hospitalización de los pacientes con COVID-19 . [30] La cantidad de sIL-2Rα en el plasma de pacientes positivos al VIH (virus de inmunodeficiencia humana) tiene una correlación con la carga viral del VIH y, por lo tanto, con la progresión de la enfermedad. De manera similar, en la enfermedad de Chagas , causada por el protozoo Trypanosoma cruzi , los pacientes tienen niveles elevados de sIL-2Rα y autoanticuerpos . [31] En lo que respecta al trasplante , los niveles más elevados de sCD25 pueden utilizarse como predictor del rechazo de órganos y de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) para los trasplantes hematopoyéticos . En lo que respecta a las ECV (enfermedades cardiovasculares), el IL-2Rα soluble tiene una correlación positiva con la hipertensión , la diabetes mellitus tipo 2 , la sarcoidosis cardíaca , el accidente cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca . En el caso de los trastornos neurológicos, los niveles elevados de sIL-2Rα son un signo de mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia . [18]

CD25 como diana terapéutica

Dado que los Tregs expresan la subunidad IL-2Rα de forma constitutiva en la superficie, algunos enfoques inmunoterapéuticos intentan utilizar esta información para la selectividad. [28] El anticuerpo NARA1 se utiliza en enfoques antitumorales para complementar preferentemente la interleucina-2 a las células T CD8+ convencionales . NARA1 se une a la citocina en el sitio de unión de IL-2Rα impidiendo la unión a CD25. Por lo tanto, este complejo debería interactuar con los linfocitos T convencionales sobre las células T reguladoras y, por lo tanto, aumentar la actividad citotóxica sin aumentar la actividad supresora en el entorno tumoral. [32] Los anticuerpos directamente contra CD25 se han alterado para que contengan regiones Fc "activadoras" con el propósito de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos , en este caso el agotamiento de Treg. El anticuerpo marca una célula con la subunidad IL-2Rα en la superficie, que posteriormente es reconocida y eliminada por la célula mieloide con receptor Fc . [5] Además, para el tratamiento de la esclerosis múltiple , el fármaco llamado daclizumab se une a IL2RA y bloquea los receptores de IL-2 de alta afinidad en las células T recientemente activadas para la interacción con IL-2, así como la presentación cruzada de IL-2 por las células dendríticas . [33] [34]

Por otro lado, las estrategias de tratamiento para enfermedades autoinmunes e inflamatorias necesitan selectividad para los Tregs y supresión del sistema inmunológico. La expresión de la subunidad IL-2Rα en los Tregs asegura una mejor sensibilidad a IL-2 . Por lo tanto, la administración de dosis bajas de la citocina estimula preferentemente las células T reguladoras sobre otras. La terapia con IL-2 en dosis bajas se utiliza para la enfermedad de injerto contra huésped , diabetes mellitus tipo 1 , vasculitis inducida por el virus de la hepatitis C y lupus sistémico . [5] [6]

Referencias

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Lectura adicional

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  • Cuadro de antígenos CD de ratón
  • Cuadro de antígenos CD humanos
  • Las células T reguladoras CD4+FoxP3+ se acumulan gradualmente en los gliomas durante el crecimiento del tumor y suprimen eficazmente las respuestas inmunitarias antiglioma in vivo [ enlace muerto ‍ ]
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01589 (subunidad alfa del receptor de interleucina-2) en el PDBe-KB .
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