Hispanopedia WikiEl transductor de señales y activador de la transcripción 5 ( STAT5 ) se refiere a dos proteínas altamente relacionadas , STAT5A y STAT5B , que forman parte de la familia de proteínas STAT de siete miembros . Aunque STAT5A y STAT5B están codificadas por genes separados , las proteínas son 90% idénticas a nivel de aminoácidos . [1] Las proteínas STAT5 están involucradas en la señalización citosólica y en la mediación de la expresión de genes específicos. [2] Se ha demostrado que la actividad aberrante de STAT5 está estrechamente relacionada con una amplia gama de cánceres humanos , [3] y silenciar esta actividad aberrante es un área de investigación activa en la química médica . [4]
Activación y función
Para que las proteínas STAT5 sean funcionales, primero deben ser activadas. Esta activación se lleva a cabo por quinasas asociadas a receptores transmembrana : [3]
- Los ligandos que se unen a estos receptores transmembrana en el exterior de la célula activan las quinasas;
- Las quinasas estimuladas añaden un grupo fosfato a un residuo de tirosina específico en el receptor;
- Luego, STAT5 se une a estas tirosinas fosforiladas utilizando su dominio SH2 (los dominios STAT se ilustran a continuación) ;
- Luego, la STAT5 unida es fosforilada por la quinasa; la fosforilación ocurre en residuos de tirosina específicos en el extremo C de la proteína;
- La fosforilación hace que STAT5 se disocie del receptor;
- La STAT5 fosforilada finalmente pasa a formar homodímeros , STAT5-STAT5, o heterodímeros , STAT5-STATX, con otras proteínas STAT. Los dominios SH2 de las proteínas STAT5 se utilizan una vez más para esta dimerización. STAT5 también puede formar homotetrámeros, generalmente en conjunto con la histona metiltransferasa EZH2 , y actuar como un represor transcripcional. [5]
En la vía de activación ilustrada a la izquierda, el ligando implicado es una citocina y la quinasa específica que participa en la activación es JAK . La STAT5 dimerizada representa la forma activa de la proteína, que está lista para la translocación al núcleo .
Una vez en el núcleo, los dímeros se unen a los elementos de respuesta STAT5 , lo que induce la transcripción de conjuntos específicos de genes. Se ha observado una regulación positiva de la expresión génica por dímeros STAT5 en genes relacionados con: [2]
- Crecimiento y división celular controlados, o proliferación celular
- Muerte celular programada o apoptosis
- Especialización celular o diferenciación y
- Inflamación .
Sin embargo, los dímeros STAT5 activados tienen una vida corta y se desactivan rápidamente. La desactivación puede llevarse a cabo por una vía directa, eliminando los grupos fosfato mediante fosfatasas como PIAS o SHP-2, por ejemplo, o por una vía indirecta, que implica reducir la señalización de las citocinas. [6]
STAT5 y el cáncer
Se ha descubierto que STAT5 está constitutivamente fosforilado en las células cancerosas, [4] lo que implica que la proteína siempre está presente en su forma activa. Esta activación constante se produce ya sea por mutaciones o por expresiones aberrantes de la señalización celular, lo que resulta en una mala regulación, o una falta total de control, de la activación de la transcripción de los genes influenciados por STAT5. Esto conduce a una expresión constante y aumentada de estos genes. Por ejemplo, las mutaciones pueden conducir a una mayor expresión de genes antiapoptóticos, cuyos productos previenen activamente la muerte celular. La presencia constante de estos productos preserva la célula a pesar de que se haya vuelto cancerosa, lo que hace que la célula finalmente se vuelva maligna .
Enfoques de tratamiento
Los intentos de tratamiento de células cancerosas con STAT5 fosforilado de forma constitutiva han incluido la inhibición tanto indirecta como directa de la actividad de STAT5. Si bien se han realizado más trabajos medicinales en materia de inhibición indirecta, este enfoque puede provocar una mayor toxicidad en las células y también puede producir efectos no específicos, que se pueden controlar mejor con la inhibición directa. [4]
La inhibición indirecta se dirige a las quinasas asociadas con STAT5 o a las proteasas que llevan a cabo el truncamiento terminal de las proteínas. Se han diseñado diferentes inhibidores para actuar sobre diferentes quinasas:
- La inhibición de BCR/ABl constituye la base del funcionamiento de fármacos como el imatinib [7]
- La inhibición de FLT3 se lleva a cabo mediante fármacos como lestaurtinib [8]
- La inhibición de JAK2 se lleva a cabo mediante el fármaco CYT387 , que tuvo éxito en ensayos preclínicos y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [9]
La inhibición directa de la actividad de STAT5 hace uso de inhibidores de moléculas pequeñas que impiden que STAT5 se una correctamente al ADN o impiden la dimerización adecuada. La inhibición de la unión al ADN utiliza interferencia de ARN , [10] oligodesoxinucleótidos antisentido, [10] y ARN de horquilla corta . [11] La inhibición de la dimerización adecuada, por otro lado, se produce mediante el uso de moléculas pequeñas que se dirigen al dominio SH2. Los trabajos recientes sobre el desarrollo de fármacos en este último campo han demostrado ser particularmente eficaces. [12]
Referencias
- ^ Grimley PM, Dong F, Rui H (junio de 1999). "Stat5a y Stat5b: gemelos fraternos de la transducción de señales y la activación transcripcional". Cytokine Growth Factor Rev. 10 ( 2): 131–57. doi :10.1016/S1359-6101(99)00011-8. PMID 10743504.
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