Regulador autoinmune

El regulador autoinmune (AIRE) es una proteína que en humanos está codificada por el gen AIRE . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Es un gen de 13 kbp en el cromosoma 21q22.3 que codifica 545 aminoácidos. ^{[ 7 ]} AIRE es un factor de transcripción que se expresa en la médula (parte interna) del timo . Forma parte del mecanismo que elimina las células T autorreactivas que causarían enfermedades autoinmunes. Expone a las células T a proteínas normales y saludables de todas las partes del cuerpo, y las células T que reaccionan a esas proteínas son destruidas. 

Cada célula T reconoce un antígeno específico cuando este se presenta en complejo con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) por una célula presentadora de antígeno . Este reconocimiento se logra mediante los receptores de células T expresados ​​en la superficie celular. Los receptores de células T se generan mediante segmentos genéticos recombinados aleatoriamente, lo que da como resultado una población muy diversa de células T, cada una con una especificidad antigénica única. Posteriormente, las células T con receptores que reconocen las propias proteínas del cuerpo deben eliminarse mientras aún se encuentran en el timo. Mediante la acción de AIRE, las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) expresan proteínas principales de otras partes del cuerpo (antígenos restringidos a tejidos, TRA) y las células T que responden a esas proteínas se eliminan mediante muerte celular ( apoptosis ). Por lo tanto, AIRE impulsa la selección negativa de las células T autorreconocibles. ^{[ 8 ]} Cuando AIRE es defectuoso, las células T que reconocen antígenos producidos normalmente por el cuerpo pueden salir del timo y entrar en la circulación. Esto puede dar lugar a una variedad de enfermedades autoinmunes .

El gen fue descrito por primera vez por dos grupos de investigación independientes, Aaltonen et al. y Nagamine et al., en 1997, quienes lograron aislar y clonar el gen del cromosoma humano 21q22.3. Su trabajo demostró que las mutaciones en el gen AIRE son responsables de la patogénesis del síndrome poliglandular autoinmune tipo I. [ ^{6 ] [ 5 ] [ 9 ] Posteriormente} , Heino et al. proporcionaron más información sobre la proteína AIRE en 2000. Demostraron que la proteína AIRE se expresa principalmente en las células epiteliales medulares del timo mediante inmunohistoquímica . ^{[ 10 ]}

En el timo, el regulador autoinmune (AIRE) induce la transcripción de una amplia gama de genes específicos de órganos, lo que da como resultado la producción de proteínas que normalmente se encuentran restringidas a los tejidos periféricos. Esta expresión ectópica crea una "auto-sombra inmunológica" que expone a las células T en desarrollo a antígenos periféricos, facilitando así la selección negativa de las células T autorreactivas y promoviendo la tolerancia central . Este descubrimiento se logró gracias al esfuerzo conjunto de investigadores del laboratorio de Diane Mathis —entre ellos Mark Anderson (inmunólogo) — y de los del laboratorio de Christopher Goodnow , donde Adrian Liston lideró este trabajo.

Los estudios han demostrado que AIRE también se expresa en un subconjunto de células estromales en los tejidos linfoides secundarios, aunque estas células expresan un conjunto distinto de antígenos restringidos al tejido en comparación con las células epiteliales tímicas medulares. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Es importante que las células T autorreactivas que se unen fuertemente a autoantígenos sean eliminadas en el timo (a través del proceso de selección negativa ), de lo contrario, podrían posteriormente encontrarse y unirse a sus autoantígenos correspondientes e iniciar una reacción autoinmune. Por lo tanto, la expresión de proteínas no locales por AIRE en el timo reduce la amenaza de autoinmunidad al promover la eliminación de células T autorreactivas que se unen a antígenos que normalmente no se encuentran en el timo. Además, se ha descubierto que AIRE se expresa en una población de células estromales ubicadas en los tejidos linfoides secundarios , sin embargo, estas células parecen expresar un conjunto distinto de TRA en comparación con las mTEC. ^{[ 13 ]}

Las investigaciones en ratones knockout han demostrado que AIRE funciona iniciando la transcripción de un espectro completo de autoantígenos en el timo . ^{[ 11 ]} Esta expresión permite que los timocitos en maduración desarrollen tolerancia hacia los órganos periféricos, evitando así enfermedades autoinmunes. ^{[ 12 ]}

El gen AIRE también se expresa en muchos otros tejidos. ^{[ 14 ]} El gen AIRE también se expresa en el subconjunto 33D1+ de células dendríticas en ratones y en células dendríticas humanas. ^{[ 15 ]}

AIRE está compuesto por una estructura multidominio que puede unirse a la cromatina y actuar como regulador de la transcripción genética. La composición específica de AIRE incluye un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD), una señal de localización nuclear (NLS), un dominio SAND y dos dedos de homeodominio vegetal (PHD) . ^{[ 16 ]} El dominio SAND se encuentra en el medio de la cadena de aminoácidos (aa 180-280) y media la unión de AIRE a los grupos fosfato del ADN. ^{[ 17 ]} Otra función potencial de este dominio es anclar AIRE a proteínas heterólogas. ^{[ 18 ]} Los dos dominios de dedos PHD ricos en cisteína en el extremo C-terminal de AIRE son PHD1 (aa 299-340) y PHD2 (aa 434-475) que están separados por una región de aminoácidos rica en prolina . ^{[ 19 ]} Estos dominios de dedos sirven para leer marcas de cromatina a través del grado de metilación en la cola de la histona H3 . Más específicamente, PHD1 es capaz de reconocer la falta de metilación en la cola de H3 como una marca epigenética. ^{[ 20 ]}

Una característica integral de AIRE es su capacidad de homomerizarse en dímeros y trímeros, lo que le permite unirse a motivos de oligonucleótidos específicos. ^{[ 21 ]} Esta propiedad proviene de la región de tinción homogénea (HSR) ubicada en el extremo N-terminal . Debido a la estructura de haz de cuatro hélices α , las HSR son sensibles a los cambios conformacionales del gen. ^{[ 22 ]} Las variantes y deleciones que involucran este dominio causan una incapacidad para activar la transcripción génica al impedir la formación de oligómeros y pueden resultar en APS-1.

En lugar de unirse a secuencias consenso de promotores de genes diana , como los factores de transcripción convencionales, AIRE participa en secuencias coordinadas que son llevadas a cabo por sus complejos multimoleculares . El primer socio de AIRE que se identificó es la proteína de unión a CREB (CBP), que se localiza en cuerpos nucleares y es un coactivador de muchos factores de transcripción. ^{[ 22 ]} Otros socios de AIRE incluyen el factor de elongación de la transcripción positivo b ( P-TEFb ) y la proteína quinasa activada por ADN (DNA-PK). ^{[ 23 ] [ 24 ]} DNA-PK fosforila a AIRE in vitro en Thr 68 y Ser 156. ^{[ 24 ]} Otro socio es la ADN-topoisomerasa (DNA-TOP) IIα . Esta enzima isomerasa actúa sobre la topología del ADN y elimina los superenrollamientos positivos y negativos del ADN causando roturas transitorias del ADN. A su vez, esto causa la relajación de la cromatina local y ayuda a los eventos de iniciación y post-iniciación de la transcripción génica. ^{[ 25 ]} Al realizar rupturas de ADN de doble cadena, DNA-TOPIIα recluta DNA-PK y la poli-(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ) que participan en la ruptura y reparación del ADN a través de la unión de extremos no homólogos. ^{[ 26 ]}

El gen AIRE está mutado en el síndrome autoinmune raro síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), también conocido como poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED). ^{[ 5 ] [ 6 ]} Diferentes mutaciones son más comunes entre ciertas poblaciones del mundo. ^{[ 27 ]} Las mutaciones exónicas más comunes de AIRE ocurren en los exones 1, 2, 6, 8 y 10. Los exones 1 y 2 codifican el HSR, el exón 6 codifica el dominio SAND, el exón 8 está en el dominio PHD-1 y el exón 10 está ubicado en la región rica en prolina entre los dos dominios de dedo PHD. ^{[ 28 ]} Las mutaciones conocidas en AIRE incluyen Arg 139X, Arg257X y Leu 323SerfsX51. ^{[ 29 ]}

La alteración de AIRE da lugar al desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes; las afecciones clínicas más comunes en este síndrome son el hipoparatiroidismo , la insuficiencia suprarrenal primaria y la candidiasis mucocutánea crónica . ^{[ 30 ]}

La eliminación del gen homólogo murino de Aire ha creado un modelo de ratón transgénico que se utiliza para estudiar el mecanismo de la enfermedad en pacientes humanos. ^{[ 31 ]}

Se ha demostrado que el regulador autoinmune interactúa con la proteína de unión CREB . ^{[ 22 ] [ 32 ]}

• Lista de grupos de diferenciación humana para una lista de moléculas CD
• Sistema inmunitario
• Tolerancia inmunológica

• AIRE+proteína en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del genoma humano AIRE y página de detalles del gen AIRE en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O43918 (regulador autoinmune) en el PDBe-KB .