CD226

CD226 ( Clúster de Diferenciación 226), PTA1 (término obsoleto, 'antígeno de activación de plaquetas y células T 1') ^{[ 5 ]} o DNAM-1 ( Molécula accesoria de ADN - 1 ) ^{[ 5 ]} es una glicoproteína  transmembrana similar a la inmunoglobulina de ~ 65 kDa expresada en la superficie de células asesinas naturales , células NK T , células B , células dendríticas , células precursoras hematopoyéticas , plaquetas , monocitos y células T. ^{[ 6 ]}

El gen DNAM-1 CD226 se conserva entre humanos y ratones. En humanos, el gen CD226 se encuentra en el cromosoma 18q22.3. ^{[ 7 ]} En ratones, el gen CD226 se encuentra en el cromosoma 18E4.

DNAM-1 está compuesto por tres dominios: un dominio extracelular de 230 aminoácidos con dos dominios V-set similares a inmunoglobulinas y ocho sitios de N-glicosilación, un dominio transmembrana de 28 aminoácidos y un dominio citosólico de 60 aminoácidos que contiene cuatro residuos putativos de tirosina y un residuo de serina para fosforilación . ^{[ 8 ]}

Tras unirse a su ligando , DNAM-1 es fosforilada por la proteína quinasa C. Posteriormente, la molécula adhesiva LFA-1 se une a DNAM-1 mediante enlaces cruzados, lo que resulta en el reclutamiento de DNAM-1 a las balsas lipídicas y promueve su asociación con el citoesqueleto de actina . El entrecruzamiento con LFA-1 también induce la fosforilación de Tyr ¹²⁸ y Tyr ¹¹³ por la quinasa Fyn Src . ^{[ 9 ]}

DNAM-1 y CD244 promueven conjuntamente la fosforilación del dominio SH2 de SLP-76 . Esto conduce a la activación de la fosfolipasa Cγ2 , la entrada de Ca2 ⁺ , la reorganización del citoesqueleto, la desgranulación y la secreción . ^{[ 8 ]}

DNAM-1 media la adhesión celular a otras células que portan sus ligandos, la molécula de nectina CD112 y la proteína similar a la nectina CD155 , ^{[ 10 ] [ 11 ]} que se distribuyen ampliamente en células neuronales, epiteliales, fibroblásticas, dendríticas, monocitos y en células infectadas o transformadas normales .

DNAM-1 promueve la señalización de linfocitos , la secreción de linfocinas y la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos T CD8+ citotóxicos . ^{[ 6 ]} La reticulación de DNAM-1 con anticuerpos provoca la activación celular. ^{[ 7 ]}

DNAM-1 participa en la activación y agregación de plaquetas . ^{[ 8 ]}

Es posible que DNAM-1 desempeñe un papel en la migración transendotelial de las células NK, ya que se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra DNAM-1 o CD155 inhiben este proceso. ^{[ 9 ]}

La interacción de DNAM-1 con sus ligandos promueve la eliminación de células dendríticas inmaduras y maduras, participa en la comunicación entre las células NK y los linfocitos T y puede lisar los linfocitos T activados durante la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

DNAM-1 también participa en la sinapsis inmunológica donde se colocaliza con LFA-1. ^{[ 9 ]}

La expresión de DNAM-1 en las células NK puede ser regulada por la interacción célula-célula y por factores solubles. En humanos, la IL-2 y la IL-15 regulan positivamente la expresión de DNAM-1, mientras que el TGF-β , la indolamina 2,3-dioxigenasa y la exposición crónica a CD155 pueden regular negativamente la expresión de DNAM-1 en las células NK. ^{[ 9 ]}

DNAM participa en la educación, diferenciación, producción de citocinas y formación de la sinapsis inmunológica de las células NK. DNAM-1 ejerce funciones sinérgicas en la regulación de las células NK con tres moléculas: TIGIT , CD96 y CRTAM. ^{[ 9 ]}  

La respuesta citotóxica de las células NK podría requerir la activación sinérgica de pares específicos de receptores. DNAM-1 podría actuar en sinergia con el miembro 2B4 de la familia SLAM ( CD244 ) o con otros receptores para inducir la activación completa de las células NK. ^{[ 8 ]}

El papel de DNAM-1 en el microambiente tumoral se describió por primera vez in vivo utilizando el modelo de linfoma RMA . En este modelo, la sobreexpresión de los ligandos de DNAM-1, CD155 y CD112, aumentó el rechazo tumoral. CD155 y CD112 se expresan en la superficie de un gran número de células tumorales en neoplasias malignas sólidas y linfoides, como el carcinoma de pulmón , la leucemia humana primaria , el mieloma , el melanoma , el neuroblastoma , el cáncer de ovario , el carcinoma colorrectal y las células del sarcoma de Ewing . ^{[ 9 ]}

El papel de DNAM-1 en la eliminación de células tumorales se confirmó con un modelo de ratones DNAM-/- que era más susceptible a la formación de fibrosarcoma espontáneo . ^{[ 8 ]}  

Se demostró que las células NK pueden matar células de leucemia y neuroblastoma que expresan CD155 y que el bloqueo de CD155 o DNAM-1 produce la inhibición de la lisis de las células tumorales . ^{[ 9 ]}

In vivo, las células tumorales son capaces de evadir los mecanismos supresores de tumores de DNAM-1. Las células tumorales pueden disminuir la expresión de CD155 o CD112 para impedir el reconocimiento de estos ligandos de DNAM-1. El otro mecanismo consiste en la disminución de la expresión de DNAM-1 en la superficie de las células NK efectoras debido a la exposición crónica al ligando (CD155). ^{[ 9 ]}

DNAM-1 también se utilizó en linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) para el tratamiento del cáncer. ^{[ 12 ]}

DNAM-1 desempeña un papel relevante en el proceso de reconocimiento de células infectadas por virus durante la fase inicial de la infección, por ejemplo, en el caso de la infección por citomegalovirus mediada por células NK. Los ligandos de DNAM-1 también se expresan en células presentadoras de antígenos activadas por receptores tipo Toll , y CD155 podría activarse por la respuesta al daño del ADN, como se demostró para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . ^{[ 8 ]}

La funcionalidad de DNAM-1 durante las infecciones puede verse afectada por mecanismos de evasión inmunitaria viral . Los virus pueden disminuir la producción de CD112 y CD155 en la superficie celular y, por lo tanto, evitar el reconocimiento de DNAM-1 expresado en las células NK. Otra posibilidad es la disminución de la expresión de DNAM-1 que puede ocurrir durante infecciones crónicas. ^{[ 8 ]}

Las células NK activadas con interferón α pueden matar células infectadas por VHC de manera dependiente de DNAM-1. ^{[ 13 ]}

Durante la infección bacteriana, la interacción entre DNAM-1 y sus ligandos ayuda a mediar la migración de leucocitos desde la sangre a los órganos linfoides secundarios o a los tejidos inflamados . ^{[ 9 ]}

Se sugiere que el DNAM-1 soluble es un marcador pronóstico en algunos tipos de cáncer y en la enfermedad de injerto contra huésped, y que el DNAM-1 soluble podría desempeñar un papel en la patogénesis de algunas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico , la esclerosis sistémica y la artritis reumatoide . ^{[ 14 ]}

• Grupo de diferenciación
• Nectina

• CD226+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Localización del genoma humano CD226 y página de detalles del gen CD226 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .