TIGIT

TIGIT ( / ˈ t ɪ dʒ ɪ t / TIJ -it ; ^{[ 5 ]} también llamado inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM ) es un receptor inmunitario presente en algunas células T y células asesinas naturales (NK). ^{[ 6 ]} También se identifica como WUCAM ^{[ 7 ]} y Vstm3. ^{[ 8 ]} TIGIT puede unirse a CD155 (PVR) en células dendríticas (CD), macrófagos , etc. con alta afinidad, y también a CD112 (PVRL2) con menor afinidad. ^{[ 6 ]}

Recientemente se han iniciado numerosos ensayos clínicos sobre el bloqueo de TIGIT en cáncer, predominantemente tratamientos combinados. Los primeros resultados provisionales muestran resultados prometedores para el bloqueo combinado de TIGIT y PD-L1 en pacientes con cáncer sólido. ^{[ 9 ]} Mecánicamente, la investigación ha demostrado que la proteína de fusión TIGIT-Fc podría interactuar con PVR en células dendríticas y aumentar su nivel de secreción de IL-10 /disminuir su nivel de secreción de IL-12 bajo estimulación con LPS , y también inhibir la activación de células T in vivo . ^{[ 6 ]} La inhibición de la citotoxicidad de NK por parte de TIGIT puede bloquearse mediante anticuerpos contra su interacción con PVR y la actividad se dirige a través de su dominio ITIM . ^{[ 10 ]}

TIGIT regula la inmunidad mediada por células T a través de la vía CD226 /TIGIT- PVR . ^{[ 11 ]}

Tiragolumab es la terapia anti-TIGIT más avanzada en desarrollo. En el contexto del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el ensayo clínico de fase II CITYSCAPE ( NCT03563716 ) evaluó la combinación del anticuerpo anti-TIGIT tiragolumab con el anticuerpo anti- PD-L1 atezolizumab en pacientes con CPCNP de diagnóstico reciente cuyos tumores expresaban PD-L1. Tras una mediana de seguimiento de 16,3 meses, la combinación de tiragolumab y atezolizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 38 % en comparación con la monoterapia con atezolizumab. En un subgrupo de pacientes con alta expresión de PD-L1 (al menos el 50 % de las células tumorales expresaban PD-L1), la combinación de tiragolumab con atezolizumab redujo aún más el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 71 % en comparación con la monoterapia con atezolizumab. En general, los pacientes que recibieron la combinación de atezolizumab y tiragolumab vivieron una mediana de 23,2 meses, en comparación con 14,5 meses con la monoterapia de atezolizumab. ^{[ 16 ]} A pesar de este éxito inicial, existía la preocupación de que el beneficio de la SLP en el grupo de tiragolumab + atezolizumab se debiera al rendimiento inferior de atezolizumab en este ensayo. ^{[ 17 ]} Otra preocupación era que no existía un vínculo entre la expresión de TIGIT y la eficacia de tiragolumab en el ensayo. ^{[ 18 ]}

El ensayo SKYSCRAPER-01 de fase III, aleatorizado y doble ciego, que evalúa la eficacia de la combinación de tiragolumab y atezolizumab en pacientes con CPNM cuyos tumores tienen una alta expresión de PD-L1, no logró demostrar una mejora significativa de la SLP en el brazo de combinación en comparación con placebo + atezolizumab, aunque mostró "una mejora numérica" ​​en ambos criterios de valoración de SLP y supervivencia global (SG). ^{[ 19 ]} En agosto de 2023, una presentación interna de PowerPoint que detallaba los datos de SG del segundo análisis se hizo pública por error en Internet y mostró una mejora numérica en términos de SG [supervivencia global estimada después de un seguimiento medio de 15,5 meses: 22,9 meses en el brazo de tiragolumab + atezolizumab frente a 16,7 meses en el brazo de placebo + atezolizumab, HR: 0,81 (IC del 95%: 0,63, 1,03)]. ^{[ 20 ]} No se identificaron nuevas señales de seguridad y el ensayo sigue siendo ciego para los investigadores y los pacientes. ^{[ 21 ]}

Tiragolumab también muestra una eficacia prometedora en el contexto del carcinoma hepatocelular . En el ensayo MORPHEUS-liver, la combinación de tiragolumab + atezolizumab + bevacizumab mejoró significativamente la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión tanto en pacientes con expresión positiva de PD-L1 como en aquellos con expresión negativa de PD-L1. ^{[ 22 ]}

En el cáncer de pulmón de células pequeñas , tiragolumab no mostró ningún beneficio en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión en el ensayo SKYSCRAPER-02, ^{[ 23 ]} pero su desarrollo en el contexto del cáncer de pulmón de células pequeñas continúa como terapia de consolidación para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado que no han progresado durante o después de la quimioterapia y la radioterapia ( NCT04308785 ).

En el ensayo Skyscraper-04, que evaluó la eficacia y seguridad de tiragolumab en pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente PD-L1 positivo, la combinación de tiragolumab y atezolizumab, si bien mejoró la tasa de respuesta tanto en los subgrupos PD-L1 bajo como PD-L1 alto, lo hizo de forma marginal y no significativa. ^{[ 24 ]}

La combinación de tiragolumab, atezolizumab y quimioterapia con platino mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en comparación con los grupos de control en pacientes con cáncer de esófago en el ensayo de fase II MORPHEUS-EC y el ensayo de fase III SKYSCRAPER-08. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

El ensayo Skyscraper-06 finalizó en julio de 2024 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico no escamoso, ya que la combinación de tiragolumab, Tecentriq y quimioterapia no alcanzó los objetivos primarios de supervivencia libre de progresión (SLP) en el análisis primario ni de supervivencia global (SG) en el primer análisis intermedio. ^{[ 27 ]} El cociente de riesgos de SG fue de 1,33 en el primer análisis intermedio, lo que indica que los pacientes viven más tiempo con Keytruda que con tiragolumab. ^{[ 28 ]}

• Vibostolimab
• Ociperlimab

• receptor de células T
• Antígeno