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Mdm2

El homólogo 2 del ratón double minute ( MDM2 ), también conocido como ubiquitina ligasa E3, es una proteína codificada en humanos por el gen MDM2 . [ 5 ] [ 6 ] Mdm2 es un import...

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El homólogo 2 del ratón double minute ( MDM2 ), también conocido como ubiquitina ligasa E3, es una proteína codificada en humanos por el gen MDM2 . [ 5 ] [ 6 ] Mdm2 es un importante regulador negativo del supresor tumoral p53 . La proteína Mdm2 funciona como una ubiquitina ligasa E3 que reconoce el dominio de transactivación N-terminal (TAD) del supresor tumoral p53 y como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.

Descubrimiento y expresión en células tumorales

El oncogén murino double minute ( mdm2 ) , que codifica la proteína Mdm2, fue clonado originalmente, junto con otros dos genes (mdm1 y mdm3), de la línea celular de ratón transformada 3T3-DM. La sobreexpresión de Mdm2, en cooperación con el oncogén Ras , promueve la transformación de fibroblastos primarios de roedores, y la expresión de mdm2 provocó la formación de tumores en ratones desnudos . Posteriormente se identificó el homólogo humano de esta proteína, a veces denominado Hdm2. Como apoyo adicional al papel de mdm2 como oncogén , se ha demostrado que varios tipos de tumores humanos presentan niveles elevados de Mdm2, incluidos sarcomas de tejidos blandos y osteosarcomas, así como tumores de mama.

Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, Mdm4 (también llamado MdmX), que también es un importante regulador negativo de p53 .

Objetivo de ubiquitinación: p53

El principal objetivo de Mdm2 es el supresor tumoral p53 . Mdm2 se ha identificado como una proteína que interactúa con p53 y reprime su actividad transcripcional. Mdm2 logra esta represión uniéndose al dominio de transactivación N-terminal de p53 y bloqueándolo. Mdm2 es un gen sensible a p53; es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por lo tanto, cuando p53 se estabiliza, también se induce la transcripción de Mdm2, lo que resulta en niveles más altos de la proteína Mdm2.

actividad de la ligasa E3

La ubiquitina ligasa E3 MDM2 es un regulador negativo de la proteína supresora de tumores p53. MDM2 se une a p53 y la ubiquitina, facilitando su degradación. p53 puede inducir la transcripción de MDM2, generando un bucle de retroalimentación negativa . [ 7 ] Mdm2 también actúa como una ubiquitina ligasa E3 , dirigiendo tanto a sí misma como a p53 para su degradación por el proteasoma (véase también ubiquitina ). Se han identificado varios residuos de lisina en el extremo C-terminal de p53 como sitios de ubiquitinación, y se ha demostrado que los niveles de proteína p53 son regulados negativamente por Mdm2 de manera dependiente del proteasoma. Mdm2 es capaz de autopoliubiquitinación y, en complejo con p300, una ubiquitina ligasa E3 cooperativa, es capaz de poliubiquitinar p53. De esta forma, Mdm2 y p53 forman parte de un bucle de retroalimentación negativa que mantiene bajo el nivel de p53 en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este bucle puede verse afectado por quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, incluido el daño al ADN , son elevadas.

Estructura y función

El transcrito completo del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular predicho de 56 kDa. Esta proteína contiene varios dominios estructurales conservados , incluido un dominio de interacción con p53 en el extremo N-terminal, cuya estructura se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. La proteína Mdm2 también contiene un dominio ácido central (residuos 230-300). La fosforilación de los residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de exportación e importación nuclear que son esenciales para el correcto transporte nucleocitoplasmático de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de la proteína Mdm2 es un dominio de dedo de zinc , cuya función aún no se comprende completamente.

Mdm2 también contiene un dominio RING C-terminal (residuos de aminoácidos 430-480), que contiene un consenso Cis3-His2-Cis3 que coordina dos iones de zinc . Estos residuos son necesarios para la unión del zinc, lo cual es esencial para el correcto plegamiento del dominio RING. El dominio RING de Mdm2 confiere actividad de ubiquitina ligasa E3 y es suficiente para la actividad de ligasa E3 en la autoubiquitinación del dominio RING de Mdm2. El dominio RING de Mdm2 es único porque incorpora un motivo Walker A o bucle P conservado , característico de las proteínas de unión a nucleótidos , así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también se une específicamente al ARN , aunque su función no se comprende completamente.

Regulación

Existen varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de ellos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 se fosforila en múltiples sitios celulares. Tras el daño al ADN , la fosforilación de Mdm2 provoca cambios en la función proteica y la estabilización de p53 . Además, la fosforilación en ciertos residuos dentro del dominio ácido central de Mdm2 puede estimular su capacidad para dirigir p53 hacia la degradación. HIPK2 es una proteína que regula Mdm2 de esta manera. La inducción de la proteína p14arf , producto del marco de lectura alternativo del locus p16INK4a , también es un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arf interactúa directamente con Mdm2 y conduce a la regulación positiva de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucléolo , lo que resulta en la inhibición de la exportación nuclear y la activación de p53, ya que la exportación nuclear es esencial para la correcta degradación de p53.

Entre los inhibidores de la interacción MDM2-p53 se encuentra el análogo cis-imidazolina nutlin . [ 8 ]

Los niveles y la estabilidad de Mdm2 también están modulados por la ubiquitinación. Mdm2 se autoubiquitina, lo que permite su degradación por el proteasoma . Mdm2 también interactúa con una proteasa específica de ubiquitina, USP7 , que puede revertir la ubiquitinación de Mdm2 e impedir su degradación por el proteasoma. USP7 también protege de la degradación a la proteína p53, que es un objetivo principal de Mdm2. De este modo, Mdm2 y USP7 forman un circuito complejo que regula con precisión la estabilidad y la actividad de p53, cuyos niveles son cruciales para su función.

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Se ha demostrado que Mdm2 interactúa con:

Función independiente de p53 de Mdm2

Se demostró que la sobreexpresión de Mdm2 inhibe la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediante una interacción directa y novedosa entre Mdm2 y Nbs1, independientemente de p53. Sin importar el estado de p53, los niveles elevados de Mdm2, pero no de Mdm2 sin su dominio de unión a Nbs1, provocaron retrasos en la reparación de roturas del ADN, anomalías cromosómicas e inestabilidad genómica. Estos datos demostraron que la inestabilidad genómica inducida por Mdm2 puede estar mediada por interacciones Mdm2:Nbs1 e independientemente de su asociación con p53. [ 56 ]

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  • NCBI-Gene
  • Nextbio
  • Tarjetas genéticas
  • Atlas de Genética
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