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USP7

La proteasa 7 de procesamiento específico de ubiquitina ( USP7 ), también conocida como hidrolasa carboxilo-terminal de ubiquitina 7 o proteasa específica de ubiquitina asociada...

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La proteasa 7 de procesamiento específico de ubiquitina ( USP7 ), también conocida como hidrolasa carboxilo-terminal de ubiquitina 7 o proteasa específica de ubiquitina asociada al herpesvirus ( HAUSP ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen USP7 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Función

Regulación del supresor tumoral p53

USP7 o HAUSP es una proteasa específica de ubiquitina o una enzima desubiquitinante que escinde la ubiquitina de sus sustratos. [ 9 ] Dado que la ubiquitinación ( poliubiquitinación ) se asocia comúnmente con la estabilidad y la degradación de las proteínas celulares, la actividad de HAUSP generalmente estabiliza sus proteínas sustrato.

HAUSP es conocido principalmente como un antagonista directo de Mdm2 , la ubiquitina ligasa E3 de la proteína supresora de tumores p53 . [ 10 ] Normalmente, los niveles de p53 se mantienen bajos en parte debido a la ubiquitinación y degradación de p53 mediada por Mdm2. En respuesta a estímulos oncogénicos, HAUSP puede desubiquitinar p53 y protegerla de la degradación mediada por Mdm2, lo que indica que podría tener una función supresora de tumores para la estabilización inmediata de p53 en respuesta al estrés.

Otra función importante de HAUSP es la estabilización oncogénica de p53. Se cree que oncogenes como Myc y E1A activan p53 a través de una vía dependiente del marco de lectura alternativo p19 (p19ARF, también llamado ARF), aunque algunas evidencias sugieren que ARF no es esencial en este proceso. Es posible que HAUSP proporcione una vía alternativa para proteger la célula contra las agresiones oncogénicas.

Función en la regulación transcripcional

USP7 puede desubiquitinar la histona H2B y esta actividad está asociada con el silenciamiento génico en Drosophila . [ 11 ] USP7 se asocia con una enzima metabólica, la GMP sintetasa (GMPS), y esta asociación estimula la actividad desubiquitinasa de USP7 hacia H2B. [ 11 ] El complejo USP7-GMPS es reclutado a la región de Polycomb (Pc) en Drosophila y contribuye al silenciamiento epigenético de genes homeóticos . [ 12 ] USP7 también controla la monoubiquitinación de la histona H2A (H2AK119ub1), conocida por reprimir la expresión génica, mediante complejos represores de Polycomb no canónicos (ncPRC1). [ 13 ]

Papel en la adicción a las drogas

USP7, junto con la proteína andamiaje Maged1, media la monoubiquitinación de la histona H2A en el tálamo paraventricular, una región de recompensa no canónica del cerebro. [ 14 ] [ 15 ] Esta modificación aumenta significativamente en respuesta al consumo crónico de cocaína, contribuyendo a comportamientos adaptativos a la cocaína y a la represión transcripcional en ratones. [ 14 ] Además, las variaciones genéticas en MAGED1 y USP7 se asocian con una susceptibilidad alterada a la adicción a la cocaína y a comportamientos inducidos por la cocaína en humanos. [ 14 ] Estos hallazgos revelan un importante mecanismo epigenético que involucra a USP7 y que regula el riesgo y la respuesta conductual a la adicción a la cocaína, posicionando a USP7 como una posible diana terapéutica para el trastorno por consumo de cocaína. [ 14 ]

Asociación con herpesvirus

La USP7 se identificó originalmente como una proteína asociada a la proteína ICP0 del virus del herpes simple (HSV), de ahí su nombre: USP asociada al virus del herpes (HAUSP). La ICP0 es una ubiquitina ligasa E3 que participa en la ubiquitinación y posterior degradación de sí misma y de ciertas proteínas celulares. Se ha demostrado que la USP7 regula la autoubiquitinación y degradación de la ICP0.

Más recientemente, también se descubrió una interacción entre USP7 y la proteína EBNA1 del virus de Epstein-Barr (VEB) (otro herpesvirus ). [ 16 ] Esta interacción es particularmente interesante dado el potencial oncogénico (potencial para causar cáncer) del VEB, que está asociado con varios cánceres humanos. EBNA1 puede competir con p53 por la unión a USP7. La estabilización por USP7 es importante para la función supresora de tumores de p53. En las células, EBNA1 puede secuestrar USP7 de p53 y, por lo tanto, atenuar la estabilización de p53, predisponiendo a las células a volverse cancerosas. Comprometer la función de p53 al secuestrar USP7 es una forma en que EBNA1 puede contribuir al potencial oncogénico del VEB. Además, también se demostró que la USP7 humana forma un complejo con GMPS y este complejo es reclutado a secuencias del genoma del VEB. [ 17 ] Se demostró que USP7 es importante para la desubiquitinación de la histona H2B en células humanas y para la desubiquitinación de la histona H2B incorporada en el genoma del EBV. Por lo tanto, USP7 también podría ser importante para la regulación de la expresión génica viral.

El hecho de que las proteínas virales hayan evolucionado para atacar a la USP7 subraya la importancia de esta proteína en la supresión de tumores y otros procesos celulares.

Socios vinculantes

A continuación se presenta una lista de algunos de los socios de unión celular conocidos de USP7/HAUSP:

Interacciones

Se ha demostrado que USP7 interactúa con Ataxina 1 , [ 20 ] CLSPN , [ 21 ] P53 , [ 10 ] y más recientemente con MAGED1 y la histona H2A a través de su función en el complejo represor de policomb. [ 14 ] Un análisis proteómico realizado para identificar socios de interacción de 75 enzimas desubiquitinantes humanas (DUBs) ha revelado varios socios de unión nuevos de USP7. [ 22 ]

Importancia clínica

Las mutaciones con pérdida de función de USP7 están asociadas con un trastorno del neurodesarrollo llamado síndrome de Hao-Fountain , cuyos síntomas incluyen retraso del desarrollo/discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista , mayor prevalencia de epilepsia , resonancias magnéticas cerebrales anormales y deficiencias del habla/motoras, y algunos pacientes son completamente no verbales. [ 23 ] [ 24 ]

USP7 puede utilizarse como agente senolítico debido a la ubiquitinación y posterior degradación por el proteasoma de mdm2 , aumentando así la actividad de p53 . [ 18 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022710 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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