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FOXO4

La proteína Forkhead box O4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXO4 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura y función FOXO4 es un miembro de la familia de factores de t...

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La proteína Forkhead box O4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXO4 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura y función

FOXO4 es un miembro de la familia de factores de transcripción Forkhead en la subclase O, que se caracteriza por un dominio de hélice alada utilizado para la unión al ADN. [ 7 ] [ 8 ] Hay 4 miembros de la familia FOXO, incluidos FOXO1 , FOXO3 y FOXO6 . Su actividad se modifica por muchas actividades postraduccionales, como la fosforilación, la ubiquitinación y la acetilación. [ 9 ] Dependiendo de este estado modificado, la afinidad de unión de FOXO4 al ADN se altera, lo que permite que FOXO4 regule muchas vías celulares, incluida la señalización del estrés oxidativo , la longevidad, la señalización de la insulina, la progresión del ciclo celular y la apoptosis. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Dos de los principales reguladores ascendentes de la actividad de FOXO4 son la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y la serina/treonina quinasa AKT/PKB . [ 15 ] [ 16 ] Tanto PI3K como AKT modifican FOXO4 y evitan que se transloque al núcleo, impidiendo efectivamente la transcripción de los objetivos FOXO descendentes.

Importancia clínica

Asociaciones con la longevidad

Se ha demostrado que los factores de transcripción FOXO son las moléculas efectoras descendentes de la vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) . En ausencia de insulina, la PI3K está inactiva, por lo que el homólogo de FOXO, daf-16, puede translocarse al núcleo y activar muchas vías genéticas asociadas con la longevidad en el nematodo Caenorhabditis elegans . [ 17 ] La activación de estas vías por FOXO produce un aumento en la esperanza de vida de gusanos, moscas y ratones; variantes similares de FOXO3a también se han asociado con vidas humanas más largas. [ 18 ] [ 19 ]

FOXO4 puede unirse a la proteína p53 para inducir la senescencia celular . [ 20 ] Un péptido que compite con FOXO4 puede actuar como senolítico al excluir a p53 del núcleo. [ 20 ]

Cáncer

Se ha observado que muchos tipos diferentes de cáncer contienen mutaciones que promueven la fosforilación de AKT y, por lo tanto, la inactivación de FOXO, lo que impide la regulación adecuada del ciclo celular. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] FOXO4 activa el inhibidor de la quinasa dependiente del ciclo celular, P27 , que a su vez impide que los tumores progresen a G1 . [ 24 ] En células tumorales HER-2 positivas, el aumento de la actividad de FOXO4 reduce el tamaño del tumor. [ 24 ] Se ha demostrado que las translocaciones cromosómicas de FOXO4 son una causa de leucemia aguda. [ 25 ] Las proteínas de fusión formadas por estas translocaciones carecen del dominio de unión al ADN, lo que provoca que la proteína pierda su función. [ 25 ]

En los cánceres gástricos (CG), se ha observado que había niveles más bajos de ARNm de FOXO4 en los cánceres que ya habían progresado a la invasión de ganglios linfáticos en comparación con los cánceres que permanecieron in situ. [ 26 ] En comparación con el tejido normal, todos los epitelios de CG tenían niveles más bajos de FOXO4 ubicado en el núcleo, consistente con una menor actividad efectora de FOXO4 y la función de FOXO4 como supresor de propiedades carcinogénicas. Lo hace causando la detención del ciclo celular entre las fases G0 y S, previniendo la proliferación celular, así como inhibiendo la metástasis mediante la regulación negativa de la vimentina . [ 27 ] Estos resultados son consistentes con el papel de FOXO4 en la inhibición de la transición epitelio-mesenquimal (TEM).

En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, se observan diferentes niveles de expresión de FOXO4 que se corresponden con la estadificación del cáncer; los casos más graves presentaban la menor cantidad de FOXO4, mientras que los casos menos graves presentaban niveles más altos. [ 28 ] Al igual que en el cáncer gástrico, estos cánceres con los niveles más bajos de FOXO4 también presentaban los niveles más bajos de E-cadherina y los niveles más altos de vimentina, lo que concuerda con la función de FOXO4 como supresor del fenotipo EMT. [ 28 ]

Interacciones

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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