Nutlin

Las nutlinas son una familia de análogos de cis - imidazolina de molécula pequeña que inhiben la interacción entre MDM2 y el supresor tumoral p53 , estabilizando p53 y desencadenando la muerte celular y la senescencia. Se descubrieron tres nutlinas en el cribado inicial de moléculas pequeñas (nutlina-1, nutlina-2 y nutlina-3) ^{[ 1 ]} , pero la nutlina-3 es la más utilizada en estudios anticancerígenos ^{[ 2 ]} . Las nutlinas interrumpen la interacción p53-MDM2 al ocupar un sitio de unión a p53 en MDM2 ^{[ 3 ]} . Muchos tumores que expresan p53 normal y niveles normales o elevados de MDM2 pueden ser atacados con nutlina ^{[ 3 ] . La nutlina-3 actúa rápidamente in vitro, lo que provoca un aumento de los niveles de proteína p53 en cuestión de minutos [ 4 ]} .

El más potente de los dos enantiómeros , nutlin-3a ((–)-nutlin-3), puede sintetizarse de forma altamente enantioselectiva. ^{[ 5 ]} Se han desarrollado varios derivados de nutlin, como RG7112 y RG7388 ( Idasanutlin ), y se han llevado a estudios en humanos, pero aún no han demostrado una mejor supervivencia y pueden causar toxicidad. ^{[ 6 ] [ 7 ]} El núcleo de imidazolina basado en los sustituyentes metoxifenilo también estabiliza p53. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Desde su descubrimiento en 2003, el núcleo de nutlin se ha modificado para obtener moléculas con propiedades adicionales, como mayor solubilidad, inhibidores irreversibles de MDM2, mejor unión a MDMX, la metodología PROTAC, moléculas de doble acción y sondas fluorescentes. ^{[ 11 ]}