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HIPK2

La proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio es una enzima que en humanos está codificada por el gen HIPK2 . [ 5 ] HIPK2 puede clasificarse como una proteína quinasa...

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La proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio es una enzima que en humanos está codificada por el gen HIPK2 . [ 5 ] HIPK2 puede clasificarse como una proteína quinasa de serina / treonina , específicamente una que interactúa con factores de transcripción del homeodominio . [ 6 ] Pertenece a una familia de proteínas quinasas conocidas como quinasas DYRK. [ 7 ] Dentro de esta familia, HIPK2 pertenece a un grupo de proteínas quinasas que interactúan con el homeodominio (HIPK), incluyendo HIPK1 y HIPK3 . [ 8 ] HIPK2 puede encontrarse en una amplia variedad de especies y sus funciones en la expresión génica y la apoptosis están reguladas por varios mecanismos diferentes.

Descubrimiento

HIPK2 fue descubierto simultáneamente con HIPK1 y HIPK3 en 1998. Los HIPK fueron descubiertos durante un experimento que buscaba identificar genes que, al expresarse, produjeran productos que interactuaran con factores de transcripción relacionados con el homeodominio NK . [ 8 ] Los HIPK fueron descubiertos mediante una técnica llamada cribado de doble híbrido . [ 8 ] El cribado de doble híbrido se realiza junto con la clonación de ADNc , en la que se utilizaron bibliotecas de ADNc de ratón embrionario con la homeoproteína de ratón Nkx-1.2 para encontrar genes involucrados con factores de transcripción del homeodominio. [ 8 ] Los investigadores encontraron dos clones que eran similares en secuencia de proteína, demostraban una fuerte interacción con la homeoproteína y un sitio activo característico de las quinasas de proteínas. [ 8 ] Estas características llevaron al nombre "HIPK". En 2000, se descubrió que la ubicación del gen HIPK2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (humano) en el genoma humano. [ 7 ] En ratones, se descubrió que HIPK2 se encuentra en el cromosoma 6. [ 7 ]

Homología

Hay evidencia que sugiere que las HIPK, incluyendo HIPK2, son proteínas conservadas evolutivamente en una amplia gama de especies. La secuencia humana comparte una gran similitud con una secuencia del genoma de Caenorhabditis elegans . [ 8 ] Las HIPK también comparten una gran similitud con YAK1 en levaduras y pertenecen a la misma familia que una quinasa de Dictyostelium . [ 7 ] [ 8 ] Además, las HIPK pueden interactuar con homeoproteínas de otras especies, como NK-1 y NK-3 en Drosophila , así como Nkx-2.5 en ratones. [ 8 ] HIPK2 también se puede encontrar en perros , [ 9 ] gatos , [ 10 ] ovejas , [ 11 ] y pez cebra [ 12 ] así como en muchas otras especies.

Localización

Expresión en los tejidos

HIPK2 se expresa en casi todos los tipos de tejido, pero su expresión es elevada en el corazón, el músculo y los riñones. [ 13 ] Se ha demostrado que HIPK2 se expresa en los niveles más altos en el cerebro y los tejidos neuronales. [ 5 ] Además de en los tejidos adultos, HIPK2 también se expresa en etapas tardías del desarrollo del embrión humano , específicamente en la retina, los músculos y los tejidos nerviosos. [ 5 ]

Localización subcelular

HIPK2 se encuentra en el núcleo dentro de estructuras llamadas manchas nucleares. [ 7 ] [ 14 ] También está asociada con los cuerpos PML, que también son estructuras que se encuentran en el núcleo. [ 15 ] A pesar de encontrarse predominantemente en el núcleo, HIPK2 también puede ser citoplasmática . [ 16 ]

Estructura

Gene

El gen HIPK2 contiene 13 exones y 13 intrones dentro de la secuencia completa de 59,1 kilobases . [ 17 ] [ 18 ] Junto con otros HIPK, contiene tres secuencias conservadas: un dominio de proteína quinasa, un dominio de interacción, una secuencia PEST y un dominio YH. [ 8 ] El empalme alternativo produce tres ARN mensajeros diferentes , que posteriormente conducen a la producción de tres isoformas de proteína . [ 19 ]

Proteína

La proteína HIPK2 tiene una longitud de 1198 aminoácidos y un peso molecular de 130,97 kilodaltons . [ 20 ] [ 21 ] Los aminoácidos más abundantes en la proteína son serina, treonina y alanina, que constituyen aproximadamente el 30 por ciento del recuento total de aminoácidos de la proteína. [ 20 ] La estructura de la proteína en su forma nativa es inestable. [ 20 ] La proteína está compuesta por varias regiones que se relacionan directamente con su función, regulación y localización. El dominio de proteína quinasa tiene una longitud de 330 aminoácidos y se encuentra cerca del extremo N-terminal de la proteína. [ 22 ] [ 23 ] Además de su dominio quinasa, HIPK2 tiene dos señales de localización nuclear, [ 24 ] un motivo de interacción SUMO , [ 24 ] un dominio autoinhibitorio [ 22 ] un dominio de correpresión transcripcional, [ 13 ] y varios dominios de interacción, incluyendo uno para p53 . [ 25 ] Si bien hay señales que dirigen HIPK2 a las manchas nucleares, también hay una secuencia de retención de manchas que hace que HIPK2 permanezca en las manchas nucleares. [ 16 ] El dominio autoinhibitorio, que contiene un sitio de ubiquitinación en el residuo K1182, se encuentra en el extremo C . [ 23 ]

Función

HIPK2 tiene dos funciones principales. Actúa como correpresor de los factores de transcripción homeodominio NK, aumentando su afinidad de unión al ADN y su efecto represor sobre la transcripción. [ 8 ] HIPK2 participa en la regulación de la expresión génica a través de su contribución a la regulación de los genes homeobox . Estos genes codifican factores de transcripción que actúan para regular los genes diana. [ 8 ] HIPK2 también actúa en la transducción de señales , específicamente en la vía que conduce a la muerte celular programada (apoptosis). HIPK2 puede promover la apoptosis ya sea en asociación con p53 o por un mecanismo separado. HIPK2 fosforila el residuo S 46 de p53, lo que conduce a su activación, que a su vez conduce a la transcripción de factores que inducen la apoptosis . [ 26 ] La fosforilación de p53 por HIPK2 impide la asociación del regulador negativo Mdm2 a p53 y es necesaria para la acetilación del residuo K 382 en p53, que también sirve como una modificación funcionalmente importante. [ 26 ] El plegamiento adecuado de p53 es esencial para la función de p53. El plegamiento de p53 depende de la presencia de zinc , y HIPK2 desempeña un papel en la regulación del zinc. [ 27 ] En consecuencia, la ausencia de HIPK2 conduce al plegamiento incorrecto de p53. [ 26 ] HIPK2 mejora indirectamente la actividad de p53 fosforilando reguladores negativos de p53, como CtBP 1 y Mdm2, lo que conduce a su degradación por el proteasoma . [ 26 ] [ 28 ] HIPK2 también tiene la capacidad de regular la respuesta celular a las especies reactivas de oxígeno regulando la expresión de genes tanto oxidantes como antioxidantes . [ 29 ]

Regulación

HIPK2 está regulada por otras proteínas, así como por las condiciones celulares y las modificaciones postraduccionales. [ 30 ] [ 29 ] [ 31 ] [ 32 ]

Positivo

En condiciones de daño al ADN, HIPK2 se estabiliza y está sujeto a regulación positiva. La actividad de HIPK2 aumenta a través de la acción de la caspasa 6. [ 16 ] La caspasa 6 escinde HIPK2 en los residuos D 916 y D977. [ 16 ] Como resultado, se elimina el dominio autoinhibitorio y aumenta la actividad de HIPK2. La actividad de HIPK2 también puede aumentar a través de la acción de las quinasas de punto de control . Estas quinasas fosforilan las ubiquitina ligasas asociadas a HIPK2 y evitan su unión a HIPK2. Como resultado, se inhibe la degradación de HIPK2 a través de la vía del proteasoma de ubiquitina . [ 16 ] [ 30 ] En condiciones de estrés oxidativo , la sumoilación de HIPK2 evita la acetilación y, como resultado, mantiene su función en la facilitación de la apoptosis. [ 29 ] Sin embargo, en condiciones fisiológicas normales, la acetilación de HIPK2 por una proteína llamada p300 estabiliza nuevamente HIPK2, pero aumenta su capacidad para inducir apoptosis. [ 31 ] La fosforilación de HIPK2 en los residuos T 880 y S 882, a través de otra quinasa o mediante autofosforilación, conduce al reclutamiento de PIN1 y a la estabilización de HIPK2. [ 32 ] Esto resulta en una mayor función apoptótica de HIPK2. [ 32 ]

Negativo

En condiciones normales, HIPK2 es inestable y está sujeta a regulación negativa. HIPK2 está sujeta a regulación por la vía del proteasoma-ubiquitina, en la que las ubiquitina ligasas se unen a HIPK2, lo que conduce a la poliubiquitinación en el residuo K1182, la localización en el proteasoma y la posterior degradación de la proteína. [ 16 ] [ 30 ] La secuencia PEST encontrada en HIPK2 también está relacionada con la degradación de la proteína. [ 33 ] La actividad de HIPK2 también puede ser regulada negativamente por la proteína HMGA1 , que la transporta de vuelta al citoplasma. [ 16 ] En condiciones de estrés oxidativo, la sumoilación de HIPK2 se ve inhibida y se promueve la acetilación, lo que resulta en su estabilización y la inhibición de su capacidad para facilitar la apoptosis. [ 29 ]

P53

p53 regula HIPK2 mediante mecanismos tanto positivos como negativos. [ 16 ] p53 se une al tercer intrón del gen de la caspasa 6 y promueve su activación. [ 34 ] La caspasa 6, a su vez, activa HIPK2. Por el contrario, p53 regula negativamente HIPK2 activando la ubiquitina ligasa mdm2. La interacción entre mdm2 y HIPK2 conduce a la ubiquitinación y posterior degradación de HIPK2. [ 16 ]

Mutaciones

Se han descubierto dos mutaciones en la secuencia de retención de manchas nucleares, ambas de cambio de sentido . [ 35 ] Una de ellas se denominó R868W, lo que significa que en el residuo 868, donde la secuencia de aminoácidos de tipo silvestre habría contenido un residuo de arginina , ahora contiene un residuo de triptófano . La otra mutación se denominó N958I, lo que significa que en el residuo 958, donde la secuencia de aminoácidos de tipo silvestre habría contenido un residuo de asparagina , ahora contiene un residuo de isoleucina . La mutación R868W es el resultado de una mutación puntual de citosina a timina y la mutación N985I resultó de una mutación puntual de adenina a timina. [ 35 ] La mutación R868W se encontró en el exón 12 y la mutación N985I se encontró en el exón 13. [ 35 ] Estas mutaciones dan lugar a formas de HIPK2 que son menos activas y muestran una localización anómala en las manchas nucleares. [ 35 ] La secuencia de retención de manchas es necesaria para la función de HIPK2 en la activación de la transcripción, ya que la eliminación de esta secuencia inhibe la función. [ 35 ]

Interacciones

HIPK2 interactúa con varias otras proteínas:

Importancia clínica

La función inadecuada de HIPK2 se ha relacionado con la patología de enfermedades como la leucemia mieloide aguda , [ 35 ] el síndrome mielodisplásico [ 35 ] a través de mutaciones en la secuencia de retención de manchas y la enfermedad de Alzheimer a través de la hiperdegradación de HIPK2. [ 39 ] De acuerdo con sus patrones de expresión tisular, la pérdida de la función de HIPK2 también se ha relacionado con la fibrosis renal [ 40 ] y la enfermedad cardiovascular . [ 41 ]

Referencias

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