Hipercalcemia

Una crisis hipercalcémica es una situación de emergencia con hipercalcemia grave, generalmente superior a aproximadamente 14  mg/dL (o 3,5  mmol/L). ^{[ 13 ]}

Los principales síntomas de una crisis hipercalcémica son oliguria o anuria , así como somnolencia o coma . ^{[ 14 ]} Tras su reconocimiento, debe confirmarse o descartarse el hiperparatiroidismo primario. ^{[ 14 ]}

En casos extremos de hiperparatiroidismo primario, la extirpación de la glándula paratiroides tras la exploración quirúrgica del cuello es la única forma de evitar la muerte. ^{[ 14 ]} El programa diagnóstico debe realizarse en cuestión de horas, en paralelo con medidas para reducir el calcio sérico. ^{[ 14 ]} El tratamiento de elección para la reducción aguda del calcio es la hidratación intensiva y la calcitonina , así como los bisfosfonatos (que tienen efecto sobre los niveles de calcio después de uno o dos días). ^{[ 15 ]}

• Hiperparatiroidismo primario
  • Adenoma paratiroideo solitario ^{[ 18 ]}
  • Hiperplasia paratiroidea primaria ^{[ 19 ]}
  • Carcinoma de paratiroides ^{[ 20 ]}
  • Neoplasia endocrina múltiple (MEN1 y MEN2A) ^{[ 21 ]}
  • Hiperparatiroidismo aislado familiar ^{[ 22 ]}
• Uso de litio
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar / hipercalcemia benigna familiar ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

La hipercalcemia maligna (cáncer) se debe a diversos mecanismos. Los dos más comunes son la hipercalcemia humoral maligna y la hipercalcemia osteolítica local debida a metástasis óseas. La hipercalcemia humoral maligna implica que el tumor libera una hormona que aumenta la movilización de calcio (generalmente la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP)) hacia la circulación. ^{[ 26 ]} La PTHrP actúa de forma similar a la hormona paratiroidea, ya que se une a los receptores de la hormona paratiroidea 1 en los riñones y los huesos, provocando un aumento de la reabsorción tubular de calcio y la activación de la actividad osteoclástica , respectivamente. ^{[ 26 ]} Los osteoclastos son un tipo de célula ósea que causa la resorción ósea, liberando calcio al torrente sanguíneo. La PTHrP también actúa activando el ligando RANK e inhibiendo la osteoprotegerina , lo que activa el factor nuclear kappa B , provocando una mayor activación de la actividad osteoclástica. ^{[ 26 ]} La combinación de la activación de osteoclastos mediada por PTHrP y la reabsorción de calcio por los riñones causa hipercalcemia asociada con malignidad (tipo humoral). ^{[ 26 ]}

Otro mecanismo por el cual el cáncer causa hipercalcemia es a través de la osteólisis local debida a metástasis óseas. ^{[ 26 ]} La metástasis ósea tumoral libera citocinas locales, incluyendo IL-6 , IL-8 , IL-11 , interleucina-1 beta , TNF alfa y proteína inflamatoria de macrófagos . Estas citocinas activan los osteoclastos e inhiben los osteoblastos (el tipo de célula responsable de la formación de hueso nuevo) a través de la vía del ligando RANK, lo que conduce a la resorción ósea y la liberación de calcio al torrente sanguíneo. ^{[ 26 ]} La liberación masiva de calcio por la metástasis ósea y la activación de los osteoclastos generalmente supera la capacidad del riñón para secretar calcio, lo que conduce a la hipercalcemia. ^{[ 26 ]}

La hipercalcemia maligna también puede ocurrir debido a la producción tumoral de vitamina D u hormona paratiroidea . Estas causas son raras y constituyen aproximadamente el 1% de todas las causas de hipercalcemia maligna. ^{[ 26 ]}

La hipercalcemia maligna suele indicar un mal pronóstico, y la supervivencia media es de 25 a 52 días desde su aparición. ^{[ 26 ]} Tiene una incidencia del 30 % en personas con cáncer, y se estima que su prevalencia es de alrededor del 2-3 % en Estados Unidos. ^{[ 26 ]}

Los tipos de cáncer comunes que se asocian con hipercalcemia maligna incluyen:

• Tumor sólido con metástasis a través de hipercalcemia osteolítica local: que puede deberse a cualquier tumor que haga metástasis en el hueso. Pero las causas comunes incluyen cáncer de mama , cáncer de pulmón , cáncer de riñón y mieloma o linfoma del hueso ^{[ 26 ].}
• Tumor sólido con mediación humoral de hipercalcemia: cáncer de pulmón (especialmente tumores de células escamosas, un tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas ), cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de riñón u otros cánceres uroteliales y cáncer de mama. ^{[ 26 ]}
• Cánceres hematológicos : incluyendo mieloma múltiple , linfoma , leucemia.
• Carcinoma ovárico de células pequeñas de tipo hipercalcémico

• Hipervitaminosis D (intoxicación por vitamina D)
• Niveles elevados de 1,25(OH) ₂ D (ver calcitriol en Vitamina D ) (por ejemplo, sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas como tuberculosis , beriliosis , histoplasmosis , enfermedad de Crohn y granulomatosis con poliangitis )
• Hipercalcemia idiopática de la infancia ^{[ 27 ]}
• Hipercalcemia de rebote tras rabdomiólisis

• Hipertiroidismo
• Mieloma múltiple
• Inmovilización prolongada
• enfermedad de Paget
• Uso de tiazidas
• Intoxicación por vitamina A ^{[ 19 ]}

• Hiperparatiroidismo terciario
• intoxicación por aluminio
• Síndrome de leche y álcalis ^{[ 19 ]}

• Acromegalia
• Insuficiencia suprarrenal
• Síndrome de Zollinger-Ellison
• Síndrome de Williams
• Consumo excesivo de calcio

También pueden producirse arritmias cardíacas , y los hallazgos electrocardiográficos de un intervalo QT corto ^{[ 30 ]} sugieren hipercalcemia. Una hipercalcemia significativa puede causar cambios en el electrocardiograma que simulan un infarto agudo de miocardio ^{[ 31 ]} . Se sabe que la hipercalcemia también puede causar un hallazgo electrocardiográfico que simula hipotermia, conocido como onda de Osborn ^{[ 32 ]} .

Terapia inicial:

• • La administración de líquidos intravenosos es el tratamiento inicial. ^{[ 26 ]} La hipercalcemia suele causar síntomas que conducen a la deshidratación crónica, como náuseas, vómitos, anorexia y diabetes insípida nefrogénica (incapacidad del riñón para concentrar la orina). La rehidratación con líquidos intravenosos permite que los riñones excreten más calcio y, por lo general, reduce el nivel de calcio en 1-2  mg/dL. ^{[ 26 ]}
  • El aumento de la ingesta de sal también puede incrementar el volumen de líquidos corporales, así como la excreción de sodio en la orina, lo que a su vez incrementa la excreción de calcio en la orina.
  • Tras la rehidratación, se puede administrar un diurético de asa como la furosemida para permitir la reposición intravenosa continua de grandes volúmenes de sal y agua, minimizando al mismo tiempo el riesgo de sobrecarga de volumen sanguíneo y edema pulmonar . Además, los diuréticos de asa tienden a disminuir la reabsorción de calcio por el riñón, lo que ayuda a reducir los niveles de calcio en sangre.
  • Se debe tener precaución para evitar el agotamiento de potasio o magnesio.

Terapia adicional:

• Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato con alta afinidad por el hueso, especialmente en áreas de alta renovación ósea.
  • Son absorbidos por los osteoclastos e inhiben la resorción ósea osteoclástica, inhibiendo así la liberación de calcio por parte de los osteoclastos.
  • Los fármacos disponibles actualmente incluyen: (1.ª generación) etidronato , (2.ª generación) tiludronato , pamidronato intravenoso , alendronato (3.ª generación) zoledronato y risedronato.
  • Los bisfosfonatos se utilizan como tratamiento de primera línea para quienes padecen hipercalcemia maligna. Se emplean tanto en el tratamiento agudo como, por lo general, a largo plazo para prevenir la hipercalcemia. ^{[ 26 ]}
  • Los bisfosfonatos no se recomiendan en personas con enfermedad renal crónica o deshidratación grave, ya que pueden empeorar o causar enfermedad renal. ^{[ 26 ]}
  • Los bisfosfonatos provocaron la normalización de los niveles de calcio en el 60-90% de los pacientes que fueron tratados por hipercalcemia maligna. ^{[ 26 ]}
• El denosumab es un agente antirresortivo óseo que puede utilizarse para tratar la hipercalcemia en pacientes con contraindicación para los bisfosfonatos, como insuficiencia renal grave o alergia.
  • El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe los osteoclastos. Actúa uniéndose al ligando RANK, impidiendo que active los osteoclastos a través de NFKB . ^{[ 26 ]}
  • El denosumab provocó la normalización de los niveles de calcio en el 70% de los pacientes con hipercalcemia maligna. ^{[ 26 ]}
• La calcitonina bloquea la resorción ósea al inhibir los osteoclastos y también aumenta la excreción urinaria de calcio por los riñones. ^{[ 26 ]}
  • Generalmente se utiliza en casos de hipercalcemia potencialmente mortal junto con rehidratación, diuresis y bisfosfonatos.
  • Debido a su limitada duración de acción (funciona durante 48-96 horas, luego la eficacia disminuye a medida que los receptores de calcitonina se regulan a la baja), su uso se limita a la hipercalcemia aguda como terapia puente hasta que se puedan iniciar tratamientos a más largo plazo. ^{[ 26 ]}

• Se usa raramente o en circunstancias especiales:
  • La plicamicina inhibe la resorción ósea (se usa raramente).
  • El nitrato de galio inhibe la resorción ósea y modifica la estructura de los cristales óseos (se usa raramente).
  • Los glucocorticoides aumentan la excreción urinaria de calcio y disminuyen la absorción intestinal de calcio.
    • no tiene efecto sobre el nivel de calcio en el hiperparatiroidismo normal o primario.
    • eficaz en la hipercalcemia debida a neoplasias malignas con niveles elevados de vitamina D (muchos tipos de neoplasias malignas elevan el nivel de vitamina D). ^{[ 26 ]}
    • También eficaz en la hipervitaminosis D y la sarcoidosis.
  • La diálisis se suele utilizar en casos de hipercalcemia grave complicada con insuficiencia renal . Se debe controlar la suplementación con fosfato y añadirla si es necesario.
  • La terapia con fosfato puede corregir la hipofosfatemia en presencia de hipercalcemia y niveles bajos de calcio sérico, pero esto puede aumentar aún más el riesgo de cálculos renales y nefrocalcinosis.

Se ha observado que las mascotas domésticas, como perros y gatos, desarrollan hipercalcemia. Es menos común en gatos, y muchos casos felinos son idiopáticos . ^{[ 33 ]} En perros, el linfosarcoma , la enfermedad de Addison , el hiperparatiroidismo primario y la insuficiencia renal crónica son las principales causas de hipercalcemia, pero también existen causas ambientales generalmente exclusivas de las mascotas de interior. ^{[ 33 ]} La ingestión de pequeñas cantidades de calcipotrieno que se encuentra en la crema para la psoriasis puede ser fatal para una mascota. ^{[ 35 ]} El calcipotrieno causa un rápido aumento en los niveles de iones de calcio. ^{[ 35 ]} Los niveles de iones de calcio pueden permanecer altos durante semanas si no se tratan y provocar una serie de problemas médicos. ^{[ 35 ]} También se han reportado casos de hipercalcemia debido a que los perros ingirieron rodenticidas que contienen una sustancia química similar al calcipotrieno que se encuentra en la crema para la psoriasis. ^{[ 35 ]} Además, la ingestión de plantas domésticas es una causa de hipercalcemia. Plantas como Cestrum diurnum y Solanum malacoxylon contienen ergocalciferol o colecalciferol, que provocan hipercalcemia. ^{[ 33 ]} El consumo de pequeñas cantidades de estas plantas puede ser fatal para las mascotas. Pueden desarrollarse síntomas observables como polidipsia , poliuria , fatiga extrema o estreñimiento. ^{[ 33 ]}

En ciertos entornos al aire libre, animales como caballos, cerdos, vacas y ovejas experimentan hipercalcemia comúnmente. En el sur de Brasil y Mattewara, India , aproximadamente el 17% de las ovejas están afectadas, siendo el 60% de estos casos fatales. ^{[ 34 ]} Muchos casos también están documentados en Argentina , Papúa Nueva Guinea , Jamaica , Hawái y Baviera . ^{[ 34 ]} Estos casos de hipercalcemia generalmente son causados ​​por la ingestión de Trisetum flavescens antes de que se haya secado. ^{[ 34 ]} Una vez que Trisetum flavescens se seca, su toxicidad disminuye. ^{[ 34 ]} Otras plantas que causan hipercalcemia son Cestrum diurnum , Nierembergia veitchii , Solanum esuriale , Solanum torvum y Solanum malacoxylon . ^{[ 34 ]} Estas plantas contienen calcitriol o sustancias similares que causan aumentos en los niveles de iones de calcio. ^{[ 34 ]} La hipercalcemia es más común en pastizales a altitudes superiores a 1500 metros, donde el crecimiento de plantas como Trisetum flavescens es favorable. ^{[ 34 ]} Incluso si se ingieren pequeñas cantidades durante largos períodos de tiempo, los niveles elevados y prolongados de iones de calcio tienen grandes efectos negativos en los animales. ^{[ 34 ]} Los problemas que experimentan estos animales son debilidad muscular y calcificación de vasos sanguíneos, válvulas cardíacas, hígado, riñones y otros tejidos blandos, lo que eventualmente puede provocar la muerte. ^{[ 34 ]}