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GATA2

GATA2 o factor de unión a GATA 2 es un factor de transcripción , es decir, una proteína nuclear que regula la expresión de genes . [ 5 ] Regula muchos genes que son cruciales pa...

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GATA2 o factor de unión a GATA 2 es un factor de transcripción , es decir, una proteína nuclear que regula la expresión de genes . [ 5 ] Regula muchos genes que son cruciales para el desarrollo embrionario , la autorrenovación , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre hematopoyéticas , formadoras del sistema linfático y otras células madre formadoras de tejidos . GATA2 está codificado por el gen GATA2 , un gen que a menudo sufre mutaciones germinales y somáticas que dan lugar a una amplia gama de enfermedades familiares y esporádicas, respectivamente. El gen y su producto son objetivos para el tratamiento de estas enfermedades. [ 6 ] [ 7 ]

Las mutaciones inactivadoras del gen GATA2 causan una reducción en los niveles celulares de GATA2 y el desarrollo de una amplia gama de trastornos hematológicos, inmunológicos, linfáticos y/u otros familiares que se agrupan en una enfermedad común denominada deficiencia de GATA2 . Con menor frecuencia, estos trastornos se asocian con mutaciones inactivadoras de GATA no familiares (es decir, esporádicas o adquiridas) . La deficiencia de GATA2 a menudo comienza con anomalías aparentemente benignas, pero si no se trata, progresa a infecciones oportunistas potencialmente mortales , cánceres inducidos por virus , insuficiencia pulmonar , síndrome mielodisplásico (SMD) y/o leucemia mieloide aguda , principalmente leucemia mieloide aguda (LMA), con menor frecuencia leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y, raramente, una leucemia linfoide . [ 6 ] [ 7 ]

La sobreexpresión del factor de transcripción GATA2 que no se debe a mutaciones en el gen GATA2 parece ser un factor secundario que promueve la agresividad de la LMA positiva para EVI1 no familiar , así como la progresión del cáncer de próstata . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

gen GATA2

El gen GATA2 pertenece a la familia de genes del factor de transcripción GATA, conservada evolutivamente . Todas las especies de vertebrados analizadas hasta la fecha, incluyendo humanos y ratones, expresan 6 genes GATA , desde GATA1 hasta GATA6 . [ 12 ] El gen GATA2 humano se localiza en el brazo largo (o "q") del cromosoma 3 en la posición 21.3 (es decir, el locus 3q21.3) y consta de 8 exones . [ 13 ] Dos sitios, denominados C-ZnF y N-ZnF, del gen codifican dos motivos estructurales de dedos de zinc del factor de transcripción GATA2. Estos sitios son cruciales para regular la capacidad del factor de transcripción de estimular sus genes diana. [ 14 ] [ 15 ]

El gen GATA2 tiene al menos cinco sitios separados que se unen a factores nucleares que regulan su expresión. Un sitio particularmente importante se encuentra en el intrón 4. Este sitio, denominado potenciador de 9,5 kb, se encuentra a 9,5 kilobases (es decir, kb) corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción del gen y es un potenciador de importancia crítica de la expresión del gen. [ 14 ] La regulación de la expresión de GATA2 es altamente compleja. Por ejemplo, en las células madre hematológicas, el propio factor de transcripción GATA2 se une a uno de estos sitios y, al hacerlo, forma parte de un circuito de autorregulación de retroalimentación positiva funcionalmente importante en el que el factor de transcripción actúa para promover su propia producción; en un segundo ejemplo de un circuito de retroalimentación positiva, GATA2 estimula la producción de interleucina 1 beta y CXCL2 que actúan indirectamente para estimular la expresión de GATA2 . En un ejemplo de circuito de retroalimentación negativa , el factor de transcripción GATA2 causa indirectamente la activación del receptor acoplado a proteína G , GPR65 , que luego actúa, también indirectamente, para reprimir la expresión del gen GATA2 . [ 14 ] [ 15 ] En un segundo ejemplo de retroalimentación negativa, el factor de transcripción GATA2 estimula la expresión del factor de transcripción GATA1 , que a su vez puede desplazar al factor de transcripción GATA2 de sus sitios de unión estimuladores de genes, limitando así las acciones de GATA2. [ 16 ]

El gen humano GATA2 se expresa en las células hematológicas de la médula ósea en las etapas de células madre y células progenitoras posteriores de su desarrollo . Los aumentos y/o disminuciones en la expresión del gen regulan la autorrenovación , la supervivencia y la progresión de estas células inmaduras hacia sus formas maduras finales, a saber, eritrocitos , ciertos tipos de linfocitos (es decir , células B , células NK y células T colaboradoras ), monocitos , neutrófilos , plaquetas , células dendríticas plasmocitoides , macrófagos y mastocitos. [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] El gen también es fundamental para la formación del sistema linfático , particularmente para el desarrollo de sus válvulas. El gen humano también se expresa en el endotelio , algunas células madre no hematológicas, el sistema nervioso central y, en menor medida, la próstata, el endometrio y ciertos tejidos cancerosos. [ 6 ] [ 12 ] [ 14 ]

El gen Gata2 en ratones tiene una estructura similar a su homólogo humano. La eliminación de ambos genes Gata2 parentales en ratones es letal al décimo día de la embriogénesis debido a una falla total en la formación de células sanguíneas maduras . La inactivación de un gen Gata2 en ratones no es letal ni se asocia con la mayoría de los signos de deficiencia de GATA2 en humanos; sin embargo, estos animales muestran una reducción de aproximadamente el 50 % en sus células madre hematopoyéticas junto con una capacidad reducida para repoblar la médula ósea de los ratones receptores. Estos últimos hallazgos, estudios clínicos en humanos y experimentos en tejidos humanos respaldan la conclusión de que en humanos ambos genes GATA2 parentales son necesarios para que un número suficiente de células madre hematopoyéticas surja del endotelio hemogénico durante la embriogénesis y para que estas células y las células progenitoras subsiguientes sobrevivan, se autorrenueven y se diferencien en células maduras. [ 14 ] [ 17 ] [ 19 ] A medida que los individuos con deficiencia de GATA2 envejecen, su deficiencia en células madre hematopoyéticas empeora, probablemente como resultado de factores como infecciones u otros tipos de estrés. En consecuencia, los signos y síntomas de su enfermedad aparecen y/o se vuelven progresivamente más graves. [ 9 ] No se comprende el papel de la deficiencia de GATA2 en el desarrollo de ninguno de los tipos de leucemia. Asimismo, no se comprende el papel de la sobreexpresión de GATA2 en la LMA no familiar, así como en el desarrollo de la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica y la progresión del cáncer de próstata. [ 9 ] [ 15 ]

Mutaciones

Se han asociado decenas de diferentes tipos de mutaciones inactivadoras de GATA con la deficiencia de GATA2; estas incluyen mutaciones de cambio de marco de lectura , puntuales , de inserción , de sitio de empalme y de deleción dispersas por todo el gen, pero concentradas en la región que codifica los sitios C-ZnF, N-ZnF y de 9,5 kb del factor de transcripción GATA2. Los casos raros de deficiencia de GATA2 implican grandes deleciones mutacionales que incluyen el locus 3q21.3 más genes adyacentes contiguos; estas mutaciones parecen tener más probabilidades que otros tipos de mutaciones de GATA de causar una mayor susceptibilidad a infecciones virales, trastornos linfáticos del desarrollo y alteraciones neurológicas. [ 6 ] [ 17 ]

Una mutación de GATA2 es de tipo ganancia de función , es decir, se asocia con un aumento en la actividad en lugar de en los niveles de GATA2. Esta mutación sustituye la valina por leucina en la posición del aminoácido 359 (es decir, dentro del sitio N-ZnF) del factor de transcripción y se ha detectado en individuos que atraviesan la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica . [ 9 ] [ 20 ]

Inhibición patológica

Los análisis de individuos con LMA han descubierto muchos casos de deficiencia de GATA2 en los que un gen parental GATA2 no estaba mutado, sino silenciado por hipermetilación de su promotor génico . Se requieren más estudios para integrar esta forma de deficiencia de GATA2 inducida por hipermetilación en la categoría diagnóstica de deficiencia de GATA2. [ 19 ]

Estimulación patológica

La estimulación no mutacional de la expresión de GATA2 y la consiguiente agresividad en la LMA EVI1-positiva parece deberse a la capacidad de EVI1 , un factor de transcripción, para estimular directamente la expresión del gen GATA2 . [ 10 ] [ 11 ] La razón de la sobreexpresión de GATA2 que comienza en las primeras etapas del cáncer de próstata no está clara, pero puede implicar la capacidad de FOXA1 para actuar indirectamente y estimular la expresión del gen GATA2 . [ 11 ]

GATA2

El factor de transcripción GATA2, de longitud completa, es una proteína de tamaño moderado compuesta por 480 aminoácidos. De sus dos dedos de zinc, el C-ZnF (situado hacia el extremo C-terminal de la proteína ) se encarga de la unión a sitios específicos del ADN , mientras que el N-ZnF (situado hacia el extremo N-terminal de la proteína ) interactúa con diversas proteínas nucleares que regulan su actividad. El factor de transcripción también contiene dos dominios de transactivación y un dominio regulador negativo que interactúan con otras proteínas nucleares para aumentar y disminuir, respectivamente, su actividad. [ 14 ] [ 21 ] Al promover la hematopoyesis embrionaria y/o de tipo adulto (es decir, la maduración de las células hematológicas e inmunológicas), GATA2 interactúa con otros factores de transcripción (es decir, RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , factor de transcripción PU.1 , LYL1 ) y receptores celulares (es decir, MPL , GPR56 ). [ 15 ] En una amplia gama de tejidos, GATA2 interactúa de manera similar con HDAC3 , [ 22 ] LMO2 , [ 23 ] POU1F1 , [ 24 ] POU5F1 , [ 25 ] PML [ 26 ] SPI1 , [ 27 ] y ZBTB16 . [ 28 ]

GATA2 se une a una secuencia específica de ácido nucleico , (T/A(GATA)A/G), en los sitios promotores y potenciadores de sus genes diana, estimulando o suprimiendo así su expresión. Si bien existen miles de sitios en el ADN humano con esta secuencia de nucleótidos, por razones desconocidas, GATA2 se une a menos del 1% de ellos. Además, todos los miembros de la familia de factores de transcripción GATA se unen a esta misma secuencia de nucleótidos, pudiendo interferir en ciertos casos con la unión de GATA2 o incluso desplazar la molécula de GATA2 ya unida a estos sitios. Por ejemplo, el desplazamiento de la unión de GATA2 a esta secuencia por el factor de transcripción GATA1 parece ser importante para el desarrollo normal de algunos tipos de células madre hematopoyéticas. Este fenómeno de desplazamiento se denomina "interruptor GATA". En definitiva, la acción de GATA2, especialmente en lo que respecta a sus interacciones con otros factores reguladores genéticos, en el control de sus genes diana es extremadamente compleja y aún no se comprende completamente. [ 6 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Mutaciones inactivadoras de GATA2

Las mutaciones inactivadoras familiares y esporádicas en uno de los dos genes parentales GATA2 causan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del factor de transcripción GATA2. En consecuencia, los individuos suelen desarrollar una enfermedad denominada deficiencia de GATA2 . La deficiencia de GATA2 es un conjunto de diversas presentaciones clínicas en las que la haploinsuficiencia de GATA2 da lugar al desarrollo, con el tiempo, de manifestaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas y/u otras que pueden comenzar como anomalías aparentemente benignas, pero que comúnmente progresan a infecciones oportunistas potencialmente mortales , cánceres inducidos por infecciones virales , el síndrome mielodisplásico y/o leucemias , en particular la LMA. [ 6 ] [ 7 ] Las diversas presentaciones de la deficiencia de GATA2 incluyen todos los casos de monocitopenia y deficiencia de monocitos, linfocitos B y NK del complejo Mycobacterium Avium/células dendríticas (es decir, MonoMAC) y el síndrome de Emberger , así como un porcentaje significativo de casos de síndrome mielodisplásico familiar/leucemia mieloide aguda , neutropenia congénita , leucemia mielomonocítica crónica , anemia aplásica y varias otras presentaciones . [ 6 ] [ 7 ] [ 29 ] [ 30 ]

Mutación activadora de GATA2

La mutación de ganancia de función L359V (véase la sección anterior sobre mutaciones) aumenta la actividad del factor de transcripción GATA2. Esta mutación se produce durante la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y se propone que desempeña un papel en la transformación de las fases crónicas y/o aceleradas de esta enfermedad a la fase de crisis blástica. [ 9 ] [ 20 ]

Represión de GATA2

Se ha sugerido que la represión de la expresión de GATA2 debido a la metilación de los sitios promotores en el gen GATA2, en lugar de una mutación en este gen, es una causa alternativa del síndrome de deficiencia de GATA2. [ 19 ] Este silenciamiento génico epigenético también ocurre en ciertos tipos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y se sugiere que tiene un efecto protector contra la progresión de la enfermedad. [ 21 ] [ 31 ]

Sobreexpresión de GATA2

Los niveles elevados del factor de transcripción GATA2 debido a la sobreexpresión de su gen GATA2 son un hallazgo común en la LMA. Se asocia con un mal pronóstico, parece promover la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, se propone como un objetivo para la intervención terapéutica. Esta sobreexpresión no se debe a una mutación, sino que es causada, al menos en parte, por la sobreexpresión de EVI1 , un factor de transcripción que estimula la expresión de GATA2. [ 8 ] La sobreexpresión de GATA2 también ocurre en el cáncer de próstata, donde parece aumentar la metástasis en las etapas tempranas de la enfermedad andrógeno-dependiente y estimular la supervivencia y proliferación de las células de cáncer de próstata mediante la activación, por un mecanismo desconocido, de la vía androgénica en la enfermedad andrógeno-independiente (es decir, resistente a la castración). [ 10 ] [ 11 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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