GPR65

En 2001, se informó que GPR65 era un receptor específico para la psicosina (d-galactosil-β-1,1′ esfingosina), así como para otros glicoesfingolípidos relacionados . ^{[ 8 ]} Sin embargo, la unión específica de la psicosina a GPR65 ha sido cuestionada, ya que la unión del ligando reportada no cumplió con los criterios farmacológicos apropiados. ^{[ 9 ]}

Más recientemente, se descubrió que la 3-[(2,4-diclorofenil)metilsulfanil]-1,6-dimetilpiridazino[4,5-e][1,3,4]tiadiazin-5-ona (denominada BTB09089) es un agonista específico del GPR65. ^{[ 10 ]} Además, se descubrió que el [(S)-fenil(piridin-4-il)metil] 4-metil-2-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxilato (denominado ZINC62678696) actúa como un modulador alostérico negativo del BTB09089 . ^{[ 11 ]}

GPR65 detecta el pH extracelular. ^{[ 12 ]} Se observó que los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un segundo mensajero asociado con la activación de GPCR en la vía dependiente de AMPc , se elevaban en un pH extracelular neutro a ácido (pH 7,0-6,5) en células que expresaban GPR65. En células con GPR65 mutado, este efecto de detección de pH se redujo o eliminó. Sin embargo, en presencia de psicosina , los niveles de AMPc aumentaron en un rango de pH desplazado, más ácido. Por lo tanto, la psicosina mostró un efecto inhibidor como antagonista cuando GPR65 fue estimulado con una concentración creciente de protones (pH cada vez más ácido). Este hallazgo contradijo directamente el informe previo de la psicosina como ligando activador para GPR65.

La capacidad de detección de pH de GPR65 fue probada y confirmada, ya que se encontró que los niveles de cAMP aumentaban cuando GPR65 era estimulado por valores de pH inferiores a pH 7,2. ^{[ 13 ]}

GPR65 detecta el pH mediante la protonación de residuos de histidina en su dominio extracelular y, al activarse, permite la señalización posterior a través de las vías Gq/11, Gs y G12/13. ^{[ 14 ]} La capacidad de GPR65 para detectar el pH puede modular varias funciones celulares en diversos sistemas biológicos, incluidos los sistemas inmunitario, cardiovascular, respiratorio, renal y nervioso. ^{[ 15 ]}

La capacidad de GPR65 para detectar el pH desempeña un papel fundamental en el desarrollo tumoral . ^{[ 16 ]} GPR65 se expresa en altos niveles en diversos tumores humanos. El desarrollo tumoral se asocia con un pH extracelular bajo debido a cambios en el metabolismo de las células que se dividen rápidamente. GPR65 permite el crecimiento tumoral al detectar el ambiente ácido. Se ha observado que la sobreexpresión de GPR65 previene la muerte de las células tumorales en condiciones ácidas in vitro y facilita el crecimiento tumoral in vivo.

GPR65 reduce la inflamación mediada por el sistema inmunitario al regular la producción de citocinas de las células T (incluidas IL-6, TNF-α e IL-1β) y los macrófagos . ^{[ 17 ]}

Tras un infarto de miocardio , se produce respiración anaeróbica e inflamación grave, ambas acompañadas de un ambiente ácido. Los ratones con deficiencia de GPR65 mostraron una disminución en la supervivencia y la función cardíaca después del infarto de miocardio, lo que indica que la detección de pH mediada por GPR65 es fisiológicamente relevante. GPR65 ejerce un efecto cardioprotector contra el infarto de miocardio al reducir la expresión de CCL20 y la migración de células T γδ productoras de IL-17A que expresan CCR6, un receptor para CCL20. ^{[ 18 ]}

La función retiniana es sensible a los cambios de pH. Se descubrió que el GPR65 se sobreexpresa en la retina de modelos murinos de degeneración retiniana y que el receptor favorece la supervivencia de los fotorreceptores en una retina degenerada al detectar el pH y activar la microglía tras una lesión lumínica. ^{[ 19 ]}

Las fibras aferentes vagales que expresan GPR65 inervan las vellosidades intestinales. Estas fibras aferentes vagales que expresan GPR65 detectan nutrientes en la luz intestinal y también ralentizan la motilidad intestinal. ^{[ 20 ]}

Se identificó a GPR65 como un objetivo potencial que vincula la inflamación y la depresión. Los ratones con deficiencia de GPR65 mostraron una reducción significativa de la movilidad en una prueba de natación forzada, así como un mayor consumo de sacarosa; ambos comportamientos están asociados con la depresión. ^{[ 21 ]}