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MECOM

La proteína del locus complejo MDS1 y EVI1 (MECOM), también conocida como homólogo de la proteína del sitio de integración del virus ecotrópico 1 (EVI-1) o proteína 3 del dedo d...

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La proteína del locus complejo MDS1 y EVI1 (MECOM), también conocida como homólogo de la proteína del sitio de integración del virus ecotrópico 1 (EVI-1) o proteína 3 del dedo de zinc del dominio regulador positivo (PRDM3), es una proteína codificada en humanos por el gen MECOM . MECOM se identificó inicialmente como un sitio común de integración retroviral en tumores mieloides murinos AKXD. Posteriormente, se ha identificado en una gran cantidad de otros organismos y parece desempeñar un papel de desarrollo relativamente conservado en la embriogénesis. MECOM es un factor de transcripción involucrado en numerosas vías de señalización para la coexpresión y coactivación de genes del ciclo celular .

Estructura genética

El gen MECOM se localiza en el genoma humano, en el cromosoma 3 (3q26.2). El gen abarca 60 kilobases y codifica 16 exones, 10 de los cuales codifican proteínas. El primer codón de inicio ATG en fase se encuentra en el exón 3. [ 5 ]

ARNm

Existe un gran número de variaciones de transcripción que codifican diferentes isoformas o proteínas quiméricas. Algunas de las más comunes son:

  • MECOM_1a, MECOM_1b, MECOM_1c, MECOM_1d y MECOM_3L son todas variantes en la región 5' no traducida , y todas excepto MECOM_1a son específicas de las células humanas. [ 6 ]
  • La variante −Rp9 es bastante común en células humanas y de ratón, y carece de 9 aminoácidos en el dominio de represión. [ 6 ]
  • Δ324 encontrado en niveles bajos en células humanas y de ratón: una variante de empalme alternativa que codifica una proteína de 88 kDa que carece de dedos de zinc 6 y 7 [ 6 ] [ 7 ]
  • La variante Δ105 es exclusiva de los ratones y da como resultado una proteína truncada en 105 aminoácidos en el extremo C ácido . [ 6 ]
  • Se han identificado transcripciones de fusión con genes corriente arriba como MDS1/MECOM (ME), AML1/MDS1/MECOM (AME), ETV6/MDS1/MECOM [ 6 ].

Proteína

El MECOM se encuentra principalmente en el núcleo, ya sea soluble o unido al ADN. La isoforma de 145 kDa es la más estudiada, codifica 1051 aminoácidos, [ 7 ] aunque existen muchos productos de fusión de MECOM detectables en células que expresan MECOM.

La proteína MECOM contiene 2 dominios caracterizados por 7 motivos de dedos de zinc seguidos de un dominio de represión de la transcripción rico en prolina , 3 motivos de dedos de zinc más y un extremo C ácido . [ 6 ]

Función biológica

MECOM es un protooncogén conservado en humanos, ratones y ratas, que comparte un 91 % de homología en la secuencia de nucleótidos y un 94 % de homología en la secuencia de aminoácidos entre humanos y ratones. [ 7 ] Es un factor de transcripción localizado en el núcleo que se une al ADN mediante secuencias conservadas específicas de GACAAGATA [ 8 ] con el potencial de interactuar tanto con correpresores como con coactivadores.

Embriogénesis
El papel de MECOM en la embriogénesis y el desarrollo no se comprende completamente, pero se ha demostrado que la deficiencia de MECOM en ratones es una mutación letal embrionaria, caracterizada principalmente por hipocelularidad generalizada y desarrollo deficiente o alterado del sistema cardiovascular y nervioso . [ 7 ] MECOM se expresa en gran medida en el embrión murino, encontrándose en el sistema urinario, los pulmones y el corazón, pero es apenas detectable en la mayoría de los tejidos adultos, [ 7 ] lo que indica un probable papel en el desarrollo tisular. Tanto MECOM como el transcrito de fusión MDS1-MECOM se expresan en el riñón, pulmón, páncreas, cerebro y ovarios humanos adultos. [ 7 ]
Ciclo celular y diferenciación
Experimentos in vitro con líneas celulares humanas y de ratón han demostrado que MECOM previene la diferenciación terminal de las células progenitoras de la médula ósea a granulocitos y células eritroides; sin embargo, favorece la diferenciación de las células hematopoyéticas a megacariocitos. [ 7 ] El gen quimérico AML1-MDS1-MECOM (AME), formado por la translocación cromosómica (3;21)(q26;q22), también ha demostrado in vitro aumentar el ciclo celular y bloquear la diferenciación granulocítica de las células hematopoyéticas murinas, así como retrasar la diferenciación mieloide de los progenitores de la médula ósea. [ 7 ]

Asociación con el cáncer

MECOM ha sido descrito como un protooncogén desde su primer descubrimiento en 1988. [ 9 ] La sobreexpresión y la expresión aberrante de MECOM se han asociado con la leucemia mieloide aguda (LMA), el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide crónica (LMC) en humanos, y más recientemente se ha demostrado que es un indicador de mal pronóstico . Su función en estas células puede estar regulada por la fosforilación de la serina 196, en su dominio de unión al ADN N-terminal . [ 10 ] Todos estos procesos implican un desarrollo y diferenciación celular erráticos en la médula ósea, lo que conduce a alteraciones drásticas en la población normal de células sanguíneas. También se ha descubierto que MECOM desempeña un papel en tumores sólidos de ovario y colon, [ 11 ] aunque aún no está bien caracterizado en este contexto. Se ha planteado la hipótesis de que actúa como un factor de supervivencia en líneas celulares tumorales, previniendo la apoptosis inducida por la terapia y haciendo que las células tumorales sean más resistentes a los tratamientos actuales. [ 12 ]

Función en la señalización de supresores tumorales y prevención de la apoptosis.

TGF-β y progresión del ciclo celular

Se ha demostrado que MECOM participa en la vía de señalización descendente del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) . El TGF-β, junto con otros ligandos de la familia TGF-β, como la proteína morfogenética ósea (BMP) y la activina , participa en la regulación de funciones celulares importantes como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la producción de matriz. [ 13 ] Estas funciones biológicas no solo son importantes para el desarrollo celular, sino también para la comprensión de la oncogénesis.

La señalización de TGF-β induce la transcripción de los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) p15 Ink4B o p21 Cip1 , que, como consecuencia, detienen el ciclo celular y la proliferación. Esta inhibición puede conducir a la diferenciación celular o a la apoptosis, por lo que se cree que cualquier resistencia a TGF-β contribuye de alguna manera a la leucemogénesis humana. [ 14 ] Los efectores posteriores de TGF-β son las proteínas SMAD . SMAD2 y SMAD3 se fosforilan en respuesta a la unión del ligando TGF-β a un receptor de TGF-β y se translocan al núcleo de la célula, donde pueden unirse al ADN y a otros factores de transcripción. [ 13 ] La unión estable a los promotores se produce a través de un dominio MH1 conservado, y la activación de la transcripción se produce a través de un dominio MH2, e implica coactivadores acompañantes como CBP/p300 y Sp1. [ 13 ]

La mayor parte de la literatura analiza la interacción entre MECOM y SMAD3; sin embargo, algunos experimentos han demostrado que MECOM interactúa con todas las proteínas SMAD en distintos niveles, lo que indica una posible implicación en todas las vías que incluyen a las SMAD como efectores posteriores. [ 13 ] La translocación de SMAD3 fosforilado al núcleo permite la interacción directa con MECOM, mediada por el primer dominio de dedo de zinc de MECOM y el dominio MH2 de SMAD3. [ 13 ] [ 14 ] Dado que el dominio MH2 de SMAD3 es necesario para la activación de la transcripción, la unión de MECOM previene eficazmente la transcripción de los genes anti-crecimiento inducidos por TGF-β mediante un bloqueo estructural, y también conduce al reclutamiento de otros represores transcripcionales (véase Epigenética). Al inhibir una importante vía de control para la supresión tumoral y el control del crecimiento, la sobreexpresión o la expresión aberrante de MECOM presenta una actividad oncogénica característica.

Como confirmación adicional del papel de la expresión de MECOM en la progresión del ciclo celular, se ha demostrado que una alta expresión de MECOM se correlaciona con el conocido supresor tumoral y mediador del ciclo celular Retinoblastoma, que permanece en un estado hiperfosforilado, incluso en presencia de TGF-β. [ 15 ]

JNK e inhibición de la apoptosis

La cinasa N-terminal de c-Jun (JNK) es una MAP cinasa activada por señales de estrés extracelular como la radiación gamma, la luz ultravioleta, el ligando Fas, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina-1. [ 16 ] La fosforilación en dos residuos distintos, Thr183 y Tyr185, provoca la activación de JNK y su translocación al núcleo para fosforilar y activar factores de transcripción clave para la respuesta apoptótica. [ 16 ]

Los experimentos de coexpresión de MECOM y JNK han demostrado que los niveles de factores de transcripción fosforilados por JNK (como c-Jun) disminuyen drásticamente en presencia de MECOM. Se ha demostrado que la unión de MECOM y JNK se produce a través del primer motivo de dedo de zinc en MECOM, y que esta interacción no bloquea la fosforilación y activación de JNK, pero sí bloquea la unión de JNK al sustrato en el núcleo. [ 16 ] Ensayos in vitro posteriores demostraron que la muerte celular inducida por estrés debido a diversos estímulos se inhibe significativamente mediante la unión de MECOM y JNK. [ 16 ]

MECOM no se une a otras MAP quinasas como p38 o ERK. [ 16 ]

Oncogénesis y proliferación inducida de células madre hematopoyéticas

Entre los numerosos defectos observados, se ha demostrado que los embriones de ratón MECOM −/− presentan defectos tanto en el desarrollo como en la proliferación de células madre hematopoyéticas (CMH). Se presume que esto se debe a la interacción directa con el factor de transcripción GATA-2, crucial para el desarrollo de las CMH. [ 17 ] Posteriormente, se ha demostrado en numerosas ocasiones in vitro que la sobreexpresión de MECOM puede inducir la proliferación y diferenciación de las CMH y otros tipos celulares, como los fibroblastos de rata. [ 6 ]

Sin embargo, los datos existentes no son concluyentes con respecto al papel absoluto de MECOM en la progresión del ciclo celular. Parece depender del tipo celular específico, la línea celular y las condiciones de cultivo utilizadas para determinar si la expresión de MECOM induce la detención del crecimiento o la diferenciación/proliferación celular, o si tiene algún efecto. [ 6 ] Los datos que muestran la interacción directa de MECOM con los promotores de una amplia gama de genes respaldan la teoría de que se trata de un factor de transcripción complejo asociado con muchas vías de señalización diferentes involucradas en el desarrollo y el crecimiento.

Angiogénesis

Aunque la literatura sobre el tema es limitada, los efectos bien documentados en las HSC implican que existe un posible efecto indirecto de la expresión aberrante de MECOM en la angiogénesis tumoral. Las HSC secretan angiopoyetina, y su molécula receptora Tie2 se ha implicado en la angiogénesis de tumores tanto en humanos como en ratones. [ 18 ] Se ha demostrado que la regulación positiva de Tie2 ocurre en condiciones hipóxicas y aumenta la angiogénesis cuando se coinyecta con células tumorales en ratones. [ 18 ] Las observaciones de que los mutantes MECOM −/− tienen una regulación negativa sustancial de la expresión de Tie2 y Ang-I, por lo tanto, sugieren un papel interesante de la alta expresión de MECOM en la progresión tumoral. Esto es probable, al menos en parte, una razón para la hemorragia generalizada y el desarrollo vascular mínimo en embriones con deleción de MECOM, [ 17 ] y tiene el potencial de indicar otra razón más para el mal pronóstico de los cánceres MECOM positivos.

Epigenética

También se ha demostrado que MECOM interactúa directamente con la proteína de unión al extremo C (CtBP, un represor transcripcional conocido) mediante técnicas in vitro como ensayos de doble híbrido en levadura e inmunoprecipitación . [ 14 ] Se ha demostrado específicamente que esta interacción depende de los aminoácidos 544-607 de la proteína MECOM, un segmento que contiene dos motivos consenso de unión a CtBP. [ 15 ] Esta unión conduce al reclutamiento de histona deacetilasas (HDAC), así como de muchas otras moléculas correpresoras, lo que lleva a la represión de la transcripción mediante la remodelación de la cromatina. [ 14 ]

La interacción de MECOM con Smad3, seguida del reclutamiento de correpresores, puede inhibir la transcripción y desensibilizar una célula a la señalización de TGF-β sin desplazar nunca a Smad3 del promotor de un gen. [ 13 ] La modificación epigenética es claramente suficiente para hacer que el ADN sea inaccesible a la maquinaria de transcripción.

Aunque MECOM se ha asociado principalmente con la función de represor de la transcripción, existen algunos datos que sugieren un posible doble papel para esta proteína. Los estudios indican que MECOM también se une a los coactivadores conocidos proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CBP) y factor asociado a p300/CBP (P/CAF). [ 13 ] Ambos poseen actividad de histona acetiltransferasa y conducen a la activación de la transcripción. Además, se han observado cambios estructurales en el núcleo celular, dependiendo de la presencia de correpresores o coactivadores, lo que lleva a los investigadores a creer que MECOM responde de manera específica a cada molécula. En aproximadamente el 90% de las células, MECOM se encuentra de forma difusa en el núcleo; sin embargo, al añadir CBP y P/CAF, se produce una extensa formación de manchas nucleares. [ 19 ] Aún no se han dilucidado las repercusiones fisiológicas completas de esta compleja función de MECOM; sin embargo, podrían aportar información sobre la amplia variedad de resultados reportados respecto al efecto de MECOM en la proliferación celular in vitro . [ 6 ]

La interacción con correpresores y coactivadores parece ocurrir en dominios distintos, [ 19 ] y existen teorías que sugieren que MECOM existe en un estado acetilado periódico y reversible [ 7 ] dentro de la célula. Otras teorías contrastantes indican que la interacción entre diferentes proteínas de unión a MECOM actúa para estabilizar las interacciones con diferentes factores de transcripción y ADN, lo que conduce a una respuesta de MECOM a un conjunto diverso de estímulos. [ 13 ]

Inestabilidad cromosómica

Desde que se identificó por primera vez en la leucemia mieloide murina como un sitio común de integración retroviral en el cromosoma, MECOM y su ADN circundante han sido un sitio de muchas translocaciones y anomalías cromosómicas identificadas. [ 20 ] Esto puede conducir a una expresión aberrante de MECOM y, como se muestra en la figura siguiente , los puntos de ruptura cromosómica comúnmente involucrados se han mapeado extensamente. Una causa importante de activación de MECOM y la consiguiente sobreexpresión es una condición clínica llamada síndrome 3q21q26 de inv(3)(q21q26) o t(3;3)(q21;q26). [ 7 ] El resultado es la colocación de una región potenciadora fuerte para el gen de mantenimiento Ribophorin 1 ( RPN1 ) [ 21 ] junto a la secuencia codificante de MECOM, lo que resulta en un aumento drástico de los niveles de MECOM en la célula. [ 7 ]

Un resumen de las anomalías cromosómicas comunes que involucran MECOM y sus genes de fusión se puede encontrar en una revisión de Nucifora et al. [ 22 ] .

La circunstancia más común implica translocaciones cromosómicas en LMA o SMD humanos , que conducen a la expresión constitutiva de MECOM y eventualmente al cáncer. [ 22 ] Estas anomalías en la región 3q26 no solo se asocian con un pronóstico muy malo para el paciente, sino que también suelen ir acompañadas de cambios cariotípicos adicionales como la monosomía del cromosoma 7 , la deleción del brazo corto del cromosoma 7 o deleciones parciales del cromosoma 5. [ 23 ] Además, se ha demostrado que el desarrollo de la leucemia mielógena aguda probablemente se deba a varios cambios genéticos secuenciales, y que la expresión de MECOM o sus contrapartes quiméricas ME y AME por sí solas no son suficientes para bloquear completamente la diferenciación mieloide. [ 24 ] Se cree que BCR-Abl , un gen de fusión causado por t(9;22)(q34;q11), tiene un efecto cooperativo con MECOM durante la progresión de la LMA y la LMC. [ 24 ] En conjunto, estos dos sistemas alteran la señalización de la tirosina quinasa y la transcripción de genes hematopoyéticos.

A pesar de las anomalías cromosómicas ampliamente estudiadas en el locus MECOM, en entre el 10 % y el 50 % de los casos identificados, se detecta sobreexpresión de MECOM sin anomalías cromosómicas, lo que indica que existen otros sistemas aún no comprendidos, probablemente epigenéticos, que conducen a la activación del promotor de MECOM. [ 6 ] En muchos de estos casos, se observa que se detectan diversas variantes de transcripción 5' en niveles relativamente altos. Los estudios clínicos han demostrado que estas variantes (MECOM_1a, MECOM_1b, MECOM_1d, MECOM_3L), así como la transcripción de fusión MDS1-MECOM, están asociadas con un mal pronóstico y una mayor probabilidad de remisión rápida en casos de LMA de novo . [ 25 ]

Farmacogenómica y tratamiento del cáncer

Se han realizado muy pocas investigaciones para intentar atacar terapéuticamente a MECOM o a cualquiera de sus contrapartes quiméricas. Sin embargo, dado que se ha establecido que la sobreexpresión de derivados de MECOM es un indicador de mal pronóstico, es probable que la literatura científica comience a examinar la focalización específica en los próximos años.

Un agente terapéutico muy prometedor para la leucemia mielógena y potencialmente otras formas de cáncer es el trióxido de arsénico (ATO). Un estudio ha demostrado que el tratamiento con ATO conduce a la degradación específica de la oncoproteína AML1/MDS1/MECOM e induce tanto apoptosis como diferenciación. [ 11 ] Como un uso atípico de la farmacogenómica tradicional, este conocimiento podría conducir a una mayor capacidad para tratar las leucemias MECOM positivas que normalmente tendrían un mal pronóstico. Si se establece que un caso clínico de cáncer es MECOM positivo, modificar el cóctel quimioterapéutico para incluir un antagonista específico de MECOM podría ayudar a aumentar la esperanza de vida y prevenir una posible recaída. El arsénico es un agente terapéutico humano bastante antiguo, [ 11 ] sin embargo, solo recientemente ha vuelto a la vanguardia del tratamiento del cáncer. Se ha observado que no solo induce apoptosis, sino que también puede inhibir el ciclo celular y tiene marcados efectos antiangiogénicos. [ 26 ] A partir de 2006, se estaban realizando ensayos clínicos de fase I y II para probar este compuesto en una amplia variedad de tipos de cáncer y actualmente (2008) varias publicaciones están mostrando resultados positivos en estudios de casos individuales, tanto pediátricos como de adultos.

Hormonas

El papel fundamental de MECOM en la embriogénesis indica claramente una estrecha relación con las fluctuaciones hormonales en las células en desarrollo. Sin embargo, hasta la fecha, la presencia de MECOM en el cáncer no se ha vinculado con la producción anómala de hormonas o receptores hormonales. Es probable que MECOM se encuentre lo suficientemente alejado de la vía de señalización hormonal como para que, una vez sobreproducido, pueda funcionar de forma independiente.

Investigación futura y actual

Efecto sobre la terapia génica

Las áreas donde se favorece la integración retroviral en el genoma humano, como MECOM, tienen implicaciones muy importantes para el desarrollo de la terapia génica . Inicialmente se pensó que la administración de material genético mediante un vector viral no replicante no supondría un riesgo significativo, ya que la probabilidad de una incorporación aleatoria cerca de un protooncogén era mínima. En 2008 se constató que sitios como MECOM están "altamente sobrerrepresentados" en lo que respecta a las inserciones de vectores. [ 5 ]

Interacciones

Se ha demostrado que MECOM interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Maki K, Yamagata T, Asai T, Yamazaki I, Oda H, Hirai H, Mitani K (septiembre de 2005). "Hematopoyesis definitiva displásica en embriones knock-in AML1/EVI1" . Blood . 106 (6): 2147– 55. doi : 10.1182/blood-2004-11-4330 . PMID 15914564 . 
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q03112 (Histona-lisina N-metiltransferasa MECOM) en el PDBe-KB .