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Articulo de referencia

FOXA1

La proteína Forkhead box A1 (FOXA1), también conocida como factor nuclear de hepatocitos 3-alfa (HNF-3A), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXA1 . [ 5 ]...

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La proteína Forkhead box A1 (FOXA1), también conocida como factor nuclear de hepatocitos 3-alfa (HNF-3A), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXA1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Estructura

FOXA1 pertenece a la familia de factores de transcripción con dominio de horquilla. El dominio de horquilla es esencial para su función de unión al ADN y consta de tres hélices alfa , tres hebras beta y dos bucles (denominados "alas"). El dominio se une al surco mayor del ADN y las alas entran en contacto directo con él. [ 8 ]

FOXA1 se modifica mediante la modificación postraduccional O-GlcNAc . [ 9 ]

Función

FOXA1 es un factor pionero , un factor de transcripción que se une directamente a la cromatina condensada , facilitando la unión de otros factores de transcripción. [ 10 ] En las células de la próstata, FOXA1 interactúa con el receptor de andrógenos (AR) para impulsar la transcripción de genes específicos de la próstata. [ 10 ]

FOXA1 pertenece a la clase de proteínas de unión al ADN tipo forkhead . En ratones, otros miembros de esta familia desempeñan funciones en la regulación del metabolismo y en la diferenciación del páncreas y el hígado. [ 5 ]

Importancia clínica

Papel en el cáncer

FOXA1 es uno de los genes que se alteran con mayor frecuencia en el cáncer de próstata, con mutaciones en la secuencia codificante en hasta el 9 % de los casos de cáncer de próstata localizado y en el 13 % de los cánceres de próstata metastásicos resistentes al tratamiento. [ 10 ] La mayoría de las mutaciones de FOXA1 asociadas al cáncer son mutaciones de sentido erróneo , que cambian la secuencia de aminoácidos de los sitios de unión al ADN del dominio de cabeza de horquilla . [ 10 ]

La expresión de FOXA1 se correlaciona con dos marcadores de EMT , a saber, Twist1 y E-cadherina en el cáncer de mama. [ 11 ]

El gen FOXA1 está mutado en aproximadamente el 10 % de los cánceres de próstata primarios (CP), y este porcentaje aumenta en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC). Un estudio de 2025 reveló que distintas clases mutacionales de FOXA1 divergen para impulsar la progresión tumoral o la plasticidad celular resistente a la terapia, y que las mutaciones de Clase 1 promueven los adenocarcinomas dependientes de andrógenos mediante la coactivación de mTORC1/2 y la señalización oncogénica del receptor de andrógenos (AR). [ 12 ]

Marcador en el cáncer de mama

FOXA1 en el cáncer de mama está altamente correlacionado con la expresión de proteínas ERα + , GATA3 + y PR + , así como con la señalización endocrina . FOXA1 actúa como un factor pionero para ERα en el cáncer de mama ERα + , y su expresión podría identificar cánceres ERα + que experimentan una rápida reprogramación de la señalización de ERα, la cual se asocia con malos resultados y resistencia al tratamiento. [ 13 ] Por el contrario, en el cáncer de mama ERα−, FOXA1 está altamente correlacionado con una morfología de bajo grado y una mejor supervivencia libre de enfermedad. FOXA1 es un objetivo descendente de GATA3 en la glándula mamaria. [ 14 ] La expresión en cánceres ERα− puede identificar un subconjunto de tumores que responde a otras terapias endocrinas, como el tratamiento con antagonistas del receptor de andrógenos . [ 15 ] [ 16 ]

Desarrollo de sondas químicas

Estructura química de WX-02-23. [ 17 ]

Al ser un factor de transcripción que carece de sitios de unión a moléculas pequeñas con una estructura ordenada, FOXA1 se ha considerado generalmente una proteína inabordable farmacológicamente . Mediante un enfoque de proteómica química dirigido contra las cisteínas , investigadores de Scripps Research identificaron una sonda química de triptolina acrilamida, WX-02-23, que reacciona con FOXA1 C258 de forma específica y estereoselectiva. WX-02-23 se une a FOXA1 de manera dependiente del ADN y, asimismo, potencia la interacción de FOXA1 con el ADN. [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000129514 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000035451 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: caja de cabeza de horquilla A1" .
  6. ↑ Bingle CD, Gowan S (junio de 1996). "Clonación molecular del factor de transcripción forkhead HNF-3 alfa de una línea celular de adenocarcinoma pulmonar humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1307 (1): 17– 20. doi : 10.1016/0167-4781(96)00058-9 . PMID 8652662 . 
  7. ↑ Mincheva A, Lichter P, Schütz G, Kaestner KH (febrero de 1997). "Asignación de los genes humanos para el factor nuclear de hepatocitos 3-alfa, -beta y -gamma (HNF3A, HNF3B, HNF3G) a 14q12-q13, 20p11 y 19q13.2-q13.4". Genomics . 39 (3): 417–419 . doi : 10.1006/geno.1996.4477 . PMID 9119385 . 
  8. ↑ Martin EM, Orlando KA, Yokobori K, Wade PA (diciembre de 2021). "La red transcripcional del receptor de estrógeno/GATA3/FOXA1: lecciones aprendidas del cáncer de mama" . Current Opinion in Structural Biology . 71 : 65–70 . doi : 10.1016/j.sbi.2021.05.015 . PMC 8648900. PMID 34225008 .  
  9. ↑ Liu Y, Yu K, Kong X, Zhang K, Wang L, Zhang N, et al. (agosto de 2023). " El interruptor transcripcional mediado por O-GlcNAcilación de FOXA1 regula la capacidad metastásica en el cáncer de mama" . Science Advances . 9 (33) eadg7112. Bibcode : 2023SciA....9G7112L . doi : 10.1126/sciadv.adg7112 . PMC 10438466. PMID 37595040 .   
  10. 1 2 3 4 Teng M, Zhou S, Cai C, Lupien M, He HH (enero de 2021). "Pionero del cáncer de próstata: pasado, presente y futuro de FOXA1" . Protein & Cell . 12 (1): 29– 38. doi : 10.1007/s13238-020-00786-8 . PMC 7815845. PMID 32946061 .  
  11. ^ BenAyed-Guerfali D, Dabbèche-Bouricha E, Ayadi W, Trifa F, Charfi S, Khabir A, et al. (junio de 2019). "Asociación de marcadores FOXA1 y EMT (Twist1 y E-cadherina) en cáncer de mama". Informes de biología molecular . 46 (3): 3247– 3255. doi : 10.1007/s11033-019-04784-w . PMID 30941644 . S2CID 91190545 .   
  12. ↑ Eyunni S, Mannan R, Zhang Y, Young E, Zhang Q, Luo J, et al. (septiembre de 2025). "Las mutaciones divergentes de FOXA1 impulsan la tumorigénesis prostática y la plasticidad celular resistente a la terapia" . Science . 389 (6764) eadv2367. doi : 10.1126/science.adv2367 . PMC 12326538. PMID 40570057 .   
  13. ↑ Ross-Innes CS, Stark R, Teschendorff AE, Holmes KA, Ali HR, Dunning MJ, et al. (enero de 2012). " La unión diferencial del receptor de estrógeno se asocia con el resultado clínico en el cáncer de mama" . Nature . 481 (7381): 389– 393. Bibcode : 2012Natur.481..389R . doi : 10.1038/nature10730 . PMC 3272464. PMID 22217937 .   
  14. ↑ Kouros-Mehr H, Slorach EM, Sternlicht MD, Werb Z (diciembre de 2006). "GATA-3 mantiene la diferenciación del destino celular luminal en la glándula mamaria" . Cell . 127 ( 5): 1041– 1055. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.048 . PMC 2646406. PMID 17129787 .  
  15. ↑ Albergaria A, Paredes J, Sousa B, Milanezi F, Carneiro V, Bastos J, et al. (2009). " Expresión de FOXA1 y GATA-3 en cáncer de mama: la importancia pronóstica en tumores con receptores hormonales negativos" . Breast Cancer Research . 11 (3) R40. doi : 10.1186/bcr2327 . PMC 2716509. PMID 19549328 .   
  16. ↑ Sanga S, Broom BM, Cristini V, Edgerton ME (septiembre de 2009). "El metaanálisis de la expresión génica respalda la existencia de cáncer de mama apocrino molecular con un papel para el receptor de andrógenos e implica interacciones con la familia ErbB" . BMC Medical Genomics . 2 59. doi : 10.1186/1755-8794-2-59 . PMC 2753593. PMID 19747394 .  
  17. ^ Won SJ, Zhang Y, Reinhardt CJ, Hargis LM, MacRae NS, DeMeester KE, et al. (noviembre de 2024). "Redireccionando la función pionera de FOXA1 con pequeñas moléculas covalentes" . Célula molecular . 84 (21): 4125–4141.e10. doi : 10.1016/j.molcel.2024.09.024 . PMC 11560529 . PMID 39413792 .   

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .