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FANCD2

La proteína del grupo D2 de la anemia de Fanconi (FANCD2) es una proteína nuclear que en humanos está codificada por el gen FANCD2 y desempeña un papel central en la vía de la a...

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La proteína del grupo D2 de la anemia de Fanconi (FANCD2) es una proteína nuclear que en humanos está codificada por el gen FANCD2 y desempeña un papel central en la vía de la anemia de Fanconi (AF)/ BRCA , la cual salvaguarda la estabilidad del genoma coordinando la reparación de los entrecruzamientos intercatenarios del ADN y otras lesiones que bloquean la replicación del ADN . En respuesta al daño del ADN o a la progresión de la fase S , FANCD2 se activa mediante ubiquitinación por el complejo central de la AF y forma un complejo heterodimérico con FANCI . Este complejo se localiza en focos de cromatina junto con BRCA1 y otros factores de reparación del ADN , donde ayuda a orquestar el procesamiento nucleolítico y los eventos de reparación posteriores. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Las mutaciones germinales con pérdida de función en FANCD2 causan el subtipo D2 del grupo de complementación de FA, caracterizado por insuficiencia de la médula ósea, anomalías congénitas, inestabilidad cromosómica y un riesgo significativamente mayor de neoplasias hematológicas y tumores sólidos. La expresión y actividad desreguladas de FANCD2 también se han relacionado con el desarrollo y la progresión de cánceres esporádicos.

Las proteínas de la anemia de Fanconi, incluida FANCD2, son un objetivo terapéutico emergente en el cáncer [ 7 ].

Función

Reparación recombinacional del daño de doble cadena del ADN: algunos pasos clave. ATM (ATM) es una proteína quinasa que es reclutada y activada por roturas de doble cadena del ADN . Los daños de doble cadena del ADN también activan el complejo central de la anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [ 8 ] El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. [ 9 ] ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2. [ 10 ] CHEK2 fosforila BRCA1. [ 11 ] FANCD2 ubiquitinado forma complejos con BRCA1 y RAD51 . [ 12 ] La proteína PALB2 actúa como un centro, [ 13 ] reuniendo a BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN, y también se une a RAD51C, un miembro del complejo paralogo de RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios de daño. [ 14 ] RAD51 juega un papel importante en la reparación recombinacional homóloga del ADN durante la reparación de roturas de doble cadena. En este proceso, tiene lugar un intercambio de cadena de ADN dependiente de ATP en el que una sola cadena invade las cadenas apareadas de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 está involucrado en las etapas de búsqueda de homología y apareamiento de cadenas del proceso.

Este gen codifica la proteína FANCD2 (grupo de complementación D2 de la anemia de Fanconi), un componente central de la vía de reparación del ADN en la anemia de Fanconi. FANCD2 se monoubiquitina en respuesta al daño del ADN, lo que resulta en su localización en focos nucleares junto con otras proteínas, incluidas BRCA1 y BRCA2, implicadas en la reparación del ADN dirigida por homología. [ 15 ] Se requiere un complejo nuclear que contiene las proteínas FANCA , FANCB , FANCC , FANCE , FANCF , FANCL y FANCG para la activación de FANCD2 a la isoforma monoubiquitinada . [ 15 ]

La monoubiquitinación de FANCD2 es esencial para reparar los entrecruzamientos intercatenarios del ADN y fija la proteína al ADN junto con su proteína asociada FANCI . El complejo FANCD2:FANCI monoubiquitinado recubre el ADN en una estructura filamentosa, protegiendo potencialmente el ADN asociado a las horquillas de replicación detenidas. [ 16 ]

La monoubiquitinación también es necesaria para la interacción con la nucleasa FAN1 . El reclutamiento de FAN1 por FANCD2 ubiquitinada restringe la progresión de la horquilla de replicación del ADN y ayuda a prevenir anomalías cromosómicas cuando las horquillas de replicación se detienen. [ 17 ]

Importancia clínica

Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es un trastorno con un patrón de herencia mendeliana recesiva caracterizado por inestabilidad cromosómica , hipersensibilidad a los agentes de entrecruzamiento del ADN, aumento de la rotura cromosómica y reparación defectuosa del ADN . Las mutaciones en FANCD2 causan el grupo de complementación D2 de la anemia de Fanconi. Los miembros de este grupo no comparten similitud de secuencia, pero están relacionados por su ensamblaje en un complejo proteico nuclear común implicado en la reparación del ADN. [ 15 ]

Cáncer

Los ratones mutantes FANCD2 tienen una incidencia significativamente mayor de tumores, incluidos adenomas ováricos, gástricos y hepáticos, así como carcinomas hepatocelulares, pulmonares, ováricos y mamarios. [ 18 ] [ 19 ] Los humanos con deficiencia de FANCD2 tienen mayor incidencia de leucemia mieloide aguda y carcinomas de células escamosas (carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y carcinomas anogenitales). [ 18 ] Los tumores escamosos de pulmón expresan altos niveles de FANCD2 y miembros de la vía de la anemia de Fanconia. [ 20 ]

La monoubiquitinación de FANCD2 también es un objetivo terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer. [ 21 ]

De fumar

El humo del tabaco suprime la expresión de FANCD2, que codifica un "cuidador" o mecanismo de reparación del daño del ADN. [ 22 ]

Esterilidad

Los humanos con deficiencia de FANCD presentan hipogonadismo, infertilidad masculina, espermatogénesis alterada y fertilidad femenina reducida. De manera similar, los ratones con deficiencia de FANCD2 muestran hipogonadismo, fertilidad alterada y gametogénesis alterada. [ 18 ]

En el ratón no mutante, FANCD2 se expresa en espermatogonias , espermatocitos preleptoténicos y en espermatocitos en las etapas leptoténica, zigoténica y paquiténica temprana de la meiosis . [ 23 ] En los complejos sinaptonémicos de los cromosomas meióticos, la proteína FANCD2 activada se localiza junto con BRCA1 (proteína de susceptibilidad al cáncer de mama). [ 15 ] Los ratones mutantes de FANCD2 presentan apareamiento incorrecto de cromosomas durante la etapa paquiténica de la meiosis y pérdida de células germinales . [ 19 ] La proteína FANCD2 activada puede funcionar normalmente antes del inicio de la recombinación meiótica, tal vez para preparar los cromosomas para la sinapsis o para regular eventos de recombinación posteriores. [ 15 ]

Interacciones

Se ha demostrado que FANCD2 interactúa con:

Referencias

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