FANCB

La proteína del grupo B de la anemia de Fanconi es una proteína que en humanos está codificada por el gen FANCB . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

El grupo de complementación de la anemia de Fanconi (FANC) actualmente incluye FANCA , FANCB, FANCC , FANCD1 (también llamado BRCA2), FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG y FANCL . La anemia de Fanconi es un trastorno recesivo genéticamente heterogéneo caracterizado por inestabilidad citogenética, hipersensibilidad a los agentes de entrecruzamiento del ADN, aumento de roturas cromosómicas y reparación defectuosa del ADN . Los miembros del grupo de complementación de la anemia de Fanconi no comparten similitud de secuencia; están relacionados por su ensamblaje en un complejo proteico nuclear común. Este gen codifica la proteína del grupo de complementación B. El empalme alternativo da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. ^{[ 7 ]}

FANCB es el único gen conocido que causa anemia de Fanconi ligada al cromosoma X. En las mujeres portadoras de mutaciones en FANCB (un alelo FANCB de tipo silvestre y un alelo FANCB mutante), existe una fuerte selección, a través de la inactivación del cromosoma X, para la expresión únicamente del alelo de tipo silvestre . ^{[ 8 ]} En cambio, los hombres solo tienen un alelo FANCB. Solo se han asociado mutaciones en FANCB a pacientes varones con anemia de Fanconi, que representan aproximadamente el 4% de los casos. ^{[ 9 ]}

Las mutaciones en el gen FANCB están altamente asociadas con el desarrollo de la constelación de defectos congénitos VACTERL-H . ^{[ 10 ]} En un estudio de cohorte de 19 niños con variantes de FANCB, aquellos con deleción del gen FANCB o truncamiento de la proteína FANCB demostraron un inicio más temprano que el promedio de insuficiencia de la médula ósea y anomalías congénitas más graves en comparación con una gran serie de individuos con anemia de Fanconi en informes publicados. Esto refleja el papel indispensable del gen FANCB en las células. Para las variantes de cambio de sentido de FANCB , la gravedad más variable se asocia con el grado de actividad residual. ^{[ 11 ]}

El producto del gen FANCB es la proteína FANCB. FANCB es un componente de un "complejo central" de nueve proteínas de la anemia de Fanconi: FANCA , FANCB, FANCC , FANCE , FANCF , FANCG , FANCL , FAAP100 y FAAP20. El complejo central se localiza en los sitios de daño del ADN durante la replicación del ADN , donde cataliza la transferencia de ubiquitina a FANCD2 y FANCI . ^{[ 12 ]} En particular, esta reacción es necesaria para la reparación de los entrecruzamientos intercatenarios del ADN, como los formados por los fármacos quimioterapéuticos cisplatino , mitomicina C y melfalán . ^{[ 13 ]}

Dentro del complejo central de la anemia de Fanconi, FANCB tiene una interacción obligada con FAAP100 y FANCL, para formar una enzima ligasa E3 RING catalítica. FANCB crea una interfaz de dímero dentro de este subcomplejo que es necesaria para la ubiquitinación simultánea de FANCD2 y FANCI. ^{[ 14 ]} La microscopía electrónica del complejo FANCB-FANCL-FAAP100 reveló una simetría centrada en FANCB, y la investigación bioquímica confirmó que todo el complejo es un dímero que contiene dos de cada subunidad. ^{[ 15 ]} Imágenes adicionales revelan que la arquitectura general del complejo central de la anemia de Fanconi se centra en la proteína FANCB. ^{[ 15 ]}

Los ratones mutantes FANCB son infértiles y presentan defectos en las células germinales primordiales durante la embriogénesis . Las células germinales y el tamaño testicular se ven gravemente comprometidos en los ratones mutantes FANCB. ^{[ 16 ]} La proteína FANCB es esencial para la espermatogénesis y probablemente desempeña un papel en la activación de la vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi durante la meiosis . ^{[ 16 ]}