FANCL

La ubiquitina-proteína ligasa E3 FANCL es una enzima que en humanos está codificada por el gen FANCL . ^{[ 5 ]}

La vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi (AF) es esencial para el reconocimiento y la reparación de los entrecruzamientos intercatenarios del ADN (ICL). Un paso crítico en esta vía es la monoubiquitinación de FANCD2 por la ligasa E3 RING FANCL. FANCL comprende tres dominios: un dominio RING que interactúa con las enzimas conjugadoras E2 , un dominio central necesario para la interacción con el sustrato y un dominio N-terminal con pliegue similar a E2 (ELF) que interactúa con FANCB . ^{[ 6 ]} El dominio ELF de FANCL también es necesario para mediar una interacción no covalente entre FANCL y la ubiquitina . El dominio ELF promueve una monoubiquitinación eficiente de FANCD2 inducida por daño en el ADN en células de vertebrados, lo que sugiere una función importante de FANCB y la unión de ubiquitina a FANCL in vivo. ^{[ 7 ]}

Un complejo nuclear que contiene FANCL (así como FANCA , FANCB , FANCC , FANCE , FANCF , FANCG y FANCM ) es esencial para la activación de FANCD2 a la isoforma monoubiquitinada . ^{[ 8 ]} En células normales, no mutantes, FANCD2 se monoubiquitina en respuesta al daño del ADN. La proteína FANCD2 activada se localiza junto con BRCA1 en focos inducidos por radiación ionizante y en complejos sinaptonémicos de cromosomas meióticos .

ATM (ATM) es una proteína quinasa que es reclutada y activada por roturas de doble cadena de ADN . Los daños de doble cadena de ADN también activan el complejo central de la anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). ^{[ 8 ]} El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. ^{[ 9 ]} ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2 . ^{[ 10 ]} CHEK2 fosforila BRCA1. ^{[ 11 ]} FANCD2 ubiquitinado forma complejos con BRCA1 y RAD51 . ^{[ 12 ]}

La proteína PALB2 actúa como un centro, ^{[ 13 ]} reuniendo a BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN, y también se une a RAD51C , un miembro del complejo paralogo de RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios de daño. ^{[ 14 ]} RAD51 juega un papel importante en la reparación recombinacional homóloga del ADN durante la reparación de roturas de doble cadena. En este proceso, tiene lugar un intercambio de cadena de ADN dependiente de ATP en el que una sola cadena invade las cadenas apareadas de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 está involucrado en las etapas de búsqueda de homología y apareamiento de cadenas del proceso.

El fenotipo clínico de los defectos mutacionales en todos los grupos de complementación de la anemia de Fanconi (AF) es similar. Este fenotipo se caracteriza por insuficiencia progresiva de la médula ósea, predisposición al cáncer y defectos congénitos típicos. ^{[ 15 ]} El principal fenotipo celular es la hipersensibilidad al daño del ADN, particularmente a los entrecruzamientos intercatenarios del ADN . ^{[ 16 ]} Las proteínas de AF interactúan a través de una vía multiproteica. Los entrecruzamientos intercatenarios del ADN son daños altamente deletéreos que se reparan mediante recombinación homóloga que implica la coordinación de las proteínas de AF y el gen 1 de susceptibilidad al cáncer de mama ( BRCA1 ).