FANCM

La recombinación durante la meiosis suele iniciarse por una rotura de doble cadena de ADN (DSB). Durante la recombinación, se cortan secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura en un proceso llamado resección. En la etapa de invasión de la cadena que sigue, un extremo 3' sobresaliente de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto, formando un bucle de desplazamiento ( bucle D ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia de eventos puede seguir una de dos vías principales que conducen a un recombinante con entrecruzamiento (CO) o sin entrecruzamiento (NCO) (véase Recombinación genética y Recombinación homóloga ). La vía que conduce a un NCO se denomina recocido de cadena dependiente de la síntesis (SDSA).

FANCM actúa como un factor anticruzamiento meiótico en mamíferos, limitando el número de entrecruzamientos durante la recombinación meiótica. La deleción del gen Fancm en ratones produce un aumento en las frecuencias de entrecruzamiento en todo el genoma y una gametogénesis alterada, lo que concuerda con los defectos reproductivos observados en humanos con mutaciones bialélicas de FANCM. ^{[ 13 ]}

En la planta Arabidopsis thaliana, la helicasa FANCM antagoniza la formación de recombinantes CO durante la meiosis, favoreciendo así los recombinantes NCO. ^{[ 14 ]} La helicasa FANCM es necesaria para la estabilidad del genoma en humanos y levaduras, y es un factor importante que limita la formación de CO meiótico en A. thaliana . ^{[ 15 ]} Una vía que involucra a otra helicasa, RECQ4A/B, también actúa independientemente de FANCM para reducir la recombinación CO. ^{[ 14 ]} Es probable que estas dos vías actúen desenrollando diferentes sustratos de moléculas conjuntas (por ejemplo, bucles D nacientes versus extendidos; ver Figura).

Solo alrededor del 4% de las DSB en A. thaliana se reparan mediante recombinación CO; ^{[ 15 ]} el 96% restante probablemente se repara principalmente mediante recombinación NCO. Sequela-Arnaud et al. ^{[ 14 ]} sugirieron que los números de CO están restringidos debido a los costos a largo plazo de la recombinación CO, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidas por la selección natural pasada.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la helicasa FANCM también dirige la recombinación NCO durante la meiosis. ^{[ 16 ]}

Las mutaciones bialélicas en el gen FANCM se asociaron originalmente con la anemia de Fanconi , aunque varios individuos con deficiencia de FANCM no parecen tener el trastorno. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Las mutaciones monoalélicas de FANCM se asocian con el riesgo de cáncer de mama y especialmente con el riesgo de desarrollar subtipos de enfermedad ER-negativos y TNBC. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} Una mutación fundadora en la población escandinava también se asocia con una frecuencia superior a la media de cáncer de mama triple negativo en portadores heterocigotos. ^{[ 23 ]} Los portadores de FANCM también tienen niveles elevados de cáncer de ovario y otros tumores sólidos. ^{[ 24 ]}

La expresión y actividad de FANCM es esencial para la viabilidad de los cánceres que utilizan el alargamiento alternativo de telómeros (cánceres asociados a ALT). ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} Se han observado varias otras interacciones letales sintéticas para FANCM que pueden ampliar la capacidad de la proteína para su uso terapéutico. ^{[ 25 ] [ 8 ]}

Hay varias formas potenciales en las que la actividad de FANCM podría ser un objetivo para un agente anticancerígeno. En el contexto de ALT, uno de los mejores objetivos podría ser un dominio peptídico de FANCM llamado MM2. El péptido MM2 ectópico (que actúa como un señuelo dominante) fue suficiente para inhibir la formación de colonias de células cancerosas asociadas a ALT, pero no de células cancerosas telomerasa -positivas. ^{[ 26 ]} Este péptido funciona como un ligando interferente dominante para RMI1:RMI2, y secuestra otro complejo de reparación del ADN llamado complejo del síndrome de Bloom lejos de FANCM. ^{[ 11 ]} Al igual que con el agotamiento de FANCM, esto induce la muerte a través de un fenotipo "hiper-ALT". Un cribado in vitro de alto rendimiento para inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción MM2-RMI1:2 condujo al descubrimiento de PIP-199. ^{[ 28 ]} Este fármaco experimental también mostró cierta actividad discriminatoria en la eliminación de células ALT, en comparación con las células telomerasa-positivas. ^{[ 26 ]}