HOMBRES1

La menina es una proteína codificada en humanos por el gen MEN1 . ^{[ 5 ]} La menina es un posible supresor tumoral asociado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome MEN-1) y tiene herencia autosómica dominante. ^{[ 6 ]} Las variaciones en el gen MEN1 pueden causar adenomas hipofisarios, hiperparatiroidismo, tumores neuroendocrinos pancreáticos, gastrinoma y cánceres adrenocorticales.

Estudios in vitro han demostrado que la menina se localiza en el núcleo, posee dos señales de localización nuclear funcionales e inhibe la activación transcripcional por JunD . Sin embargo, se desconoce la función de esta proteína. Se han detectado dos ARNm en Northern blots , pero el ARNm más largo no se ha caracterizado. Se han identificado dos variantes del transcrito más corto en las que el empalme alternativo afecta a la secuencia codificante. También se han identificado cinco variantes en las que el empalme alternativo tiene lugar en la región 5' UTR . ^{[ 5 ]}

En 1988, investigadores del Hospital Universitario de Uppsala y del Instituto Karolinska de Estocolmo mapearon el gen MEN1 en el brazo largo del cromosoma 11. [ ^{7 ] El} gen fue finalmente clonado en 1997. ^{[ 8 ]}

El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), entre los pares de bases 64.570.985 y 64.578.765. Posee 10 exones y codifica una proteína de 610 aminoácidos.

Hasta la fecha (2010) se han notificado más de 1300 mutaciones. Se predice que la mayoría (>70%) de estas dan lugar a formas truncadas y se encuentran dispersas a lo largo del gen. Se ha informado que cuatro mutaciones —c.249_252delGTCT (deleción en los codones 83-84), c.1546_1547insC (inserción en el codón 516), c.1378C>T (Arg460Ter) y c.628_631delACAG (deleción en los codones 210-211)— ocurren en el 4,5%, 2,7%, 2,6% y 2,5% de las familias, respectivamente. ^{[ 6 ]}

El fenotipo MEN1 se hereda de forma autosómica dominante y se asocia con neoplasias de la hipófisis, las paratiroides y el páncreas (las tres "P"). Si bien estas neoplasias suelen ser benignas (a diferencia de los tumores que se presentan en el MEN2A ), son adenomas y, por lo tanto, producen fenotipos endocrinos. Las manifestaciones pancreáticas del fenotipo MEN1 pueden presentarse como síndrome de Zollinger-Ellison .

Los tumores hipofisarios asociados al síndrome MEN1 son adenomas de las células anteriores, típicamente prolactinomas o secretores de hormona del crecimiento. Los tumores pancreáticos afectan a las células de los islotes, dando lugar a gastrinomas o insulinomas. En raras ocasiones, también se observan tumores de la corteza suprarrenal.

La mayoría de las mutaciones germinales o somáticas en el gen MEN1 predicen la truncación o ausencia de la menina codificada, lo que resulta en la incapacidad de MEN1 para actuar como un gen supresor de tumores. ^{[ 9 ]} Dichas mutaciones en MEN1 se han asociado con la unión defectuosa de la menina codificada a proteínas implicadas en mecanismos genéticos y epigenéticos. ^{[ 10 ]} La menina es una proteína de 621 aminoácidos asociada con insulinomas ^{[ 11 ]} que actúa como adaptador mientras también interactúa con proteínas asociadas involucradas en actividades celulares vitales como la regulación transcripcional, la división celular, la proliferación celular y la estabilidad del genoma. Los insulinomas son tumores neuroendocrinos del páncreas con una incidencia del 0,4  % que generalmente son tumores solitarios benignos, pero del 5 al 12 % de los casos tienen metástasis a distancia al momento del diagnóstico. ^{[ 12 ]} Estos tumores MEN-1 familiares y esporádicos pueden surgir debido a la pérdida de heterocigosidad o de la región cromosómica 11q13 donde se localiza MEN1, o debido a la presencia de mutaciones en el gen. ^{[ 13 ] [ 14 ]} 

Las mutaciones de MEN1 comprenden principalmente deleciones o inserciones con cambio de marco de lectura, seguidas de mutaciones sin sentido, de sentido erróneo, en el sitio de empalme y deleciones parciales o completas del gen que dan lugar a la patología de la enfermedad . ^{[ 15 ]} Las mutaciones con cambio de marco de lectura y sin sentido dan lugar a una proteína menina supuestamente inactiva y truncada, mientras que las mutaciones en el sitio de empalme dan lugar a un ARNm empalmado incorrectamente. Las mutaciones de sentido erróneo de MEN1 son especialmente importantes, ya que dan lugar a un cambio en aminoácidos cruciales necesarios para unirse e interactuar con otras proteínas y moléculas. Como la menina se localiza predominantemente en el núcleo , ^{[ 16 ]} estas mutaciones pueden afectar la estabilidad de la célula y pueden afectar aún más la actividad funcional o los niveles de expresión de la proteína. Los estudios también han demostrado que los cambios de un solo aminoácido en genes implicados en trastornos oncogénicos pueden dar lugar a la degradación proteolítica, lo que lleva a la pérdida de función y a una menor estabilidad de la proteína mutante; un mecanismo común para inactivar los productos de los genes supresores de tumores. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Las mutaciones y deleciones del gen MEN1 también desempeñan un papel en el desarrollo de adenomas hipofisarios hereditarios y un subgrupo de adenomas hipofisarios esporádicos y se detectaron en aproximadamente el 5% de los adenomas hipofisarios esporádicos. ^{[ 19 ]} En consecuencia, las alteraciones del gen representan un mecanismo patogénico candidato de la tumorigénesis hipofisaria , especialmente cuando se consideran en términos de interacciones con otras proteínas, factores de crecimiento y oncogenes que juegan un papel en la tumorigénesis.

Aunque no se conoce la función exacta de MEN1, la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson proporciona una fuerte evidencia de que es un gen supresor de tumores . La pérdida familiar de una copia de MEN1 se observa en asociación con el síndrome MEN-1 . La carcinogénesis supresora de tumores sigue el modelo de "dos golpes" de Knudson . ^{[ 20 ]} El primer golpe es una mutación germinal heterocigota de MEN1 que se desarrolla en una etapa embrionaria temprana y, por consiguiente, está presente en todas las células al nacer en los casos esporádicos, o se hereda de uno de los padres en un caso familiar. El segundo golpe es una mutación somática de MEN1, a menudo una gran deleción que ocurre en la célula endocrina predispuesta y proporciona a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. ^{[ 21 ]} El síndrome MEN-1 a menudo presenta tumores de las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior, el páncreas endocrino y el duodeno endocrino. Con menor frecuencia, se observan neoplasias neuroendocrinas de pulmón, timo y estómago, o tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas y ependimomas. ^{[ 22 ]}

En un estudio de 12 tumores carcinoides esporádicos de pulmón, cinco casos presentaron inactivación de ambas copias del gen MEN1. De los cinco carcinoides, tres fueron atípicos y dos típicos. Los dos carcinoides típicos se caracterizaron por una rápida tasa de proliferación con un índice mitótico más elevado y una mayor positividad para Ki67 que los demás carcinoides típicos del estudio. En consecuencia, se consideró que los tumores carcinoides con inactivación del gen MEN1 en el estudio presentaban características moleculares e histopatológicas más agresivas que aquellos sin alteraciones del gen MEN1. ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que MEN1 interactúa con:

• FANCD2 , ^{[ 24 ]}
• GFAP , ^{[ 25 ]}
• JunD , ^{[ 26 ]}
• NFKB1 , ^{[ 25 ]}
• MLL , ^{[ 27 ]}
• RPA2 , ^{[ 28 ]} y
• VIM . ^{[ 29 ]}

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la neoplasia endocrina múltiple tipo 1.
• Base de datos de variantes del gen MEN1. Archivada el 10/10/2017 en Wayback Machine.
• MEN1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O00255 (Menin) en el PDBe-KB .