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Articulo de referencia

Potenciador (genética)

Aquí se muestra un diagrama de cuatro pasos que ilustra el uso de un potenciador. Dentro de esta secuencia de ADN, una o varias proteínas, conocidas como factores de transcripci...

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Aquí se muestra un diagrama de cuatro pasos que ilustra el uso de un potenciador. Dentro de esta secuencia de ADN, una o varias proteínas, conocidas como factores de transcripción, se unen al potenciador e incrementan la actividad del promotor.
  1. ADN
  2. Potenciador
  3. Promotor
  4. Gene
  5. Proteína activadora de la transcripción
  6. Proteína mediadora
  7. ARN polimerasa

En genética , un potenciador es una región corta (50–1500 pb ) de ADN que puede ser unida por proteínas ( activadores ) para aumentar la probabilidad de que ocurra la transcripción de un gen en particular. [ 1 ] [ 2 ] Estas proteínas generalmente se denominan factores de transcripción . Los potenciadores son cis -activos . Pueden estar ubicados hasta a 1 Mbp (1.000.000 pb) del gen, aguas arriba o aguas abajo del sitio de inicio. [ 2 ] [ 3 ] Hay cientos de miles de potenciadores en el genoma humano. [ 2 ] Se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. [ 4 ] Los potenciadores activos generalmente se transcriben como ARN no codificante potenciador o regulador, cuyos niveles de expresión se correlacionan con los niveles de ARNm de los genes diana. [ 5 ]

El primer descubrimiento de un potenciador eucariota fue en el gen de la cadena pesada de inmunoglobulina en 1983. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Este potenciador, ubicado en el intrón grande , proporcionó una explicación para la activación transcripcional de los promotores del gen Vh reordenados mientras que los promotores Vh no reordenados permanecían inactivos. [ 9 ] Últimamente, se ha demostrado que los potenciadores están involucrados en ciertas afecciones médicas, por ejemplo, la mielosupresión . [ 10 ] Desde 2022, los científicos han utilizado inteligencia artificial para diseñar potenciadores sintéticos y los han aplicado en sistemas animales, primero en una línea celular, [ 11 ] y un año después también in vivo. [ 12 ] [ 13 ]

Ubicaciones

En las células eucariotas , la estructura del complejo de cromatina del ADN se pliega de forma que imita funcionalmente el estado superenrollado característico del ADN procariota , por lo que, aunque el ADN potenciador pueda estar lejos del gen linealmente, está espacialmente cerca del promotor y del gen. Esto le permite interactuar con los factores de transcripción generales y la ARN polimerasa II . [ 14 ] El mismo mecanismo se aplica a los silenciadores en el genoma eucariota. Los silenciadores son antagonistas de los potenciadores que, al unirse a sus factores de transcripción adecuados, llamados represores , reprimen la transcripción del gen. Los silenciadores y los potenciadores pueden estar muy próximos entre sí o incluso en la misma región, diferenciándose únicamente por el factor de transcripción al que se une dicha región.

Un potenciador puede estar ubicado corriente arriba o corriente abajo del gen que regula. Además, un potenciador no necesita estar ubicado cerca del sitio de inicio de la transcripción para afectar la transcripción, ya que algunos se han encontrado ubicados a varios cientos de miles de pares de bases corriente arriba o corriente abajo del sitio de inicio. [ 15 ] Los potenciadores no actúan sobre la región promotora en sí, sino que se unen a proteínas activadoras como se demostró por primera vez en experimentos de competencia in vivo. [ 16 ] [ 17 ] Posteriormente, estudios moleculares mostraron interacciones directas con factores de transcripción y cofactores, incluido el complejo mediador , que recluta la polimerasa II y los factores de transcripción generales que luego comienzan a transcribir los genes. [ 18 ] [ 19 ] Los potenciadores también pueden encontrarse dentro de los intrones. La orientación de un potenciador puede incluso invertirse sin afectar su función; además, un potenciador puede ser escindido e insertado en otro lugar del cromosoma y aún así afectar la transcripción del gen. [ 8 ] Esa es una razón por la que los polimorfismos de intrones pueden tener efectos aunque no se traduzcan . Los potenciadores también pueden encontrarse en la región exónica de un gen no relacionado [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] y pueden actuar sobre genes en otro cromosoma . [ 23 ]

Los potenciadores se unen a p300-CBP y su ubicación se puede predecir mediante ChIP-seq contra esta familia de coactivadores. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Función en la expresión génica

Regulación de la transcripción en mamíferos . Una región reguladora activa del ADN, denominada potenciador, interactúa con la región promotora del gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto inicia la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (ARNp II), unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína estructural anclada al potenciador y otra anclada al promotor, las cuales se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Factores de transcripción reguladores específicos se unen a secuencias de ADN específicas del potenciador. Factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción se activa mediante una señal (indicada aquí como fosforilación, representada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción del potenciador), el potenciador se activa y puede activar su promotor diana. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas por las ARNp II unidas. El complejo mediador (compuesto por aproximadamente 26 proteínas en una estructura interactiva) transmite señales reguladoras desde los factores de transcripción unidos al ADN potenciador hasta el promotor.

La expresión génica en mamíferos está regulada por numerosos elementos cis-reguladores , incluyendo promotores centrales y elementos proximales al promotor ubicados cerca de los sitios de inicio de la transcripción de los genes. Los promotores centrales son suficientes para dirigir la iniciación de la transcripción, pero generalmente presentan una baja actividad basal. [ 28 ] Otros módulos cis-reguladores importantes se localizan en regiones del ADN distantes de los sitios de inicio de la transcripción. Estos incluyen potenciadores, silenciadores , aisladores y elementos de anclaje. [ 29 ] Entre esta constelación de elementos, los potenciadores y sus factores de transcripción asociados desempeñan un papel fundamental en la regulación de la expresión génica. [ 30 ] Un potenciador localizado en una región del ADN distante del promotor de un gen puede tener un efecto muy significativo en la expresión génica, llegando algunos genes a experimentar un aumento de hasta 100 veces en su expresión debido a la activación de un potenciador. [ 31 ]

Los potenciadores son regiones del genoma que constituyen elementos reguladores genéticos clave. Controlan programas de expresión génica específicos de cada tipo celular, generalmente mediante bucles que se extienden a lo largo de grandes distancias para acercarse físicamente a los promotores de sus genes diana. [ 32 ] Si bien existen cientos de miles de regiones de ADN potenciador, [ 2 ] para un tipo particular de tejido, solo potenciadores específicos se acercan a los promotores que regulan. En un estudio de neuronas de la corteza cerebral, se encontraron 24.937 bucles que acercan los potenciadores a sus promotores diana. [ 31 ] Múltiples potenciadores, cada uno a menudo a decenas o cientos de miles de nucleótidos de distancia de sus genes diana, forman bucles hacia los promotores de estos genes y pueden coordinarse entre sí para controlar la expresión de su gen diana común. [ 32 ]

La ilustración esquemática de esta sección muestra un potenciador que se enrolla para acercarse físicamente al promotor de un gen diana. El bucle se estabiliza mediante un dímero de una proteína conectora (por ejemplo, un dímero de CTCF o YY1 ), con un miembro del dímero anclado a su motivo de unión en el potenciador y el otro miembro anclado a su motivo de unión en el promotor (representado por los zigzags rojos en la ilustración). [ 33 ] Varios factores de transcripción específicos de la función celular (hay alrededor de 1600 factores de transcripción en una célula humana [ 34 ] ) generalmente se unen a motivos específicos en un potenciador [ 35 ] y una pequeña combinación de estos factores de transcripción unidos al potenciador, cuando se acercan a un promotor mediante un bucle de ADN, regulan el nivel de transcripción del gen diana. El mediador (un complejo que generalmente consta de unas 26 proteínas en una estructura interactiva) comunica señales reguladoras de los factores de transcripción unidos al ADN del potenciador directamente a la enzima ARN polimerasa II (pol II) unida al promotor. [ 36 ]

Los potenciadores, cuando están activos, generalmente se transcriben a partir de ambas hebras de ADN con ARN polimerasas que actúan en dos direcciones diferentes, produciendo dos ARN potenciadores (eRNA) como se ilustra en la figura. [ 37 ] Al igual que los ARNm , estos eRNA suelen estar protegidos por su capuchón 5′ . [ 38 ] Un potenciador inactivo puede estar unido a un factor de transcripción inactivo. La fosforilación del factor de transcripción puede activarlo y ese factor de transcripción activado puede entonces activar el potenciador al que está unido (véase la pequeña estrella roja que representa la fosforilación del factor de transcripción unido al potenciador en la ilustración). [ 39 ] Un potenciador activado comienza la transcripción de su ARN antes de activar la transcripción del ARN mensajero de su gen diana. [ 40 ]

Hipótesis

Hay dos hipótesis diferentes sobre el procesamiento de la información que ocurre en los potenciadores: [ 41 ]

  • Los enhanceosomas dependen de una acción altamente cooperativa y coordinada, y pueden desactivarse mediante mutaciones puntuales que desplazan o eliminan los sitios de unión de proteínas individuales.
  • Los sistemas de señalización flexibles, menos integradores, permiten que múltiples proteínas regulan de forma independiente la expresión génica, y la maquinaria transcripcional basal procesa su suma.

Métodos de estudio

Existen numerosos métodos para estudiar los potenciadores, como la mutagénesis dirigida , la genómica comparativa o el análisis in vitro de ensayos de unión de factores de transcripción (por ejemplo, EMSA ). Más recientemente, se han establecido métodos de alto rendimiento que permiten a los científicos analizar miles de potenciadores en paralelo. Por ejemplo, los ensayos de reportero masivamente paralelos (MPRA) y la secuenciación de regiones reguladoras activas autotranscriptivas ( STARR-seq ) han revolucionado la caracterización de potenciadores. Sin embargo, los conjuntos de datos MPRA y STARR-seq generados en líneas celulares como K562 mostraron inconsistencias sustanciales en la identificación de potenciadores entre diferentes laboratorios, debido principalmente a variaciones técnicas tanto en los detalles experimentales como en el procesamiento de datos. [ 42 ]

Ejemplos en el genoma humano

HACNS1

HACNS1 (también conocido como CENTG2 y ubicado en la Región 2 de Aceleración Humana ) es un potenciador genético que podría haber contribuido a la evolución del pulgar humano , singularmente oponible , y posiblemente también a modificaciones en el tobillo o el pie que permiten a los humanos caminar sobre dos piernas. La evidencia hasta la fecha muestra que, de las 110 000 secuencias de potenciadores genéticos identificadas en el genoma humano , HACNS1 es la que ha experimentado mayores cambios durante la evolución humana tras la divergencia con los ancestros de los chimpancés .

GADD45G

Se ha descrito un potenciador cerca del gen GADD45g que podría regular el crecimiento cerebral en chimpancés y otros mamíferos, pero no en humanos. [ 43 ] El regulador GADD45G en ratones y chimpancés está activo en regiones del cerebro donde se localizan las células que forman la corteza, el prosencéfalo ventral y el tálamo, y podría suprimir la neurogénesis. La pérdida del potenciador GADD45G en humanos podría contribuir a un aumento de ciertas poblaciones neuronales y a la expansión del prosencéfalo.

En biología del desarrollo

El desarrollo, la diferenciación y el crecimiento de células y tejidos requieren patrones de expresión génica regulados con precisión . Los potenciadores actúan como elementos cis-reguladores para mediar el control espacial y temporal del desarrollo, activando la transcripción en células específicas y/o reprimiéndola en otras. De este modo, la combinación particular de factores de transcripción y otras proteínas de unión al ADN en un tejido en desarrollo controla qué genes se expresarán en dicho tejido. Los potenciadores permiten que un mismo gen se utilice en diversos procesos en el espacio y el tiempo. [ 44 ]

Identificación y caracterización

Tradicionalmente, los potenciadores se identificaban mediante técnicas de captura de potenciadores utilizando un gen reportero o mediante análisis comparativo de secuencias y genómica computacional. En modelos genéticamente manipulables, como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , por ejemplo, un constructo reportero como el gen lacZ puede integrarse aleatoriamente en el genoma mediante un transposón de elemento P. Si el gen reportero se integra cerca de un potenciador, su expresión reflejará el patrón de expresión impulsado por dicho potenciador. Por lo tanto, la tinción de las moscas para detectar la expresión o actividad de LacZ y la clonación de la secuencia que rodea el sitio de integración permiten identificar la secuencia del potenciador. [ 45 ]

Sin embargo, el desarrollo de tecnologías genómicas y epigenómicas ha cambiado drásticamente el panorama para el descubrimiento de módulos cis-reguladores (CRM). Los métodos de secuenciación de próxima generación (NGS) permiten ahora ensayos funcionales de descubrimiento de CRM de alto rendimiento, y la enorme cantidad de datos disponibles, incluidas bibliotecas a gran escala de motivos de sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) , colecciones de CRM anotados y validados, y datos epigenéticos extensos en muchos tipos de células, están haciendo que el descubrimiento computacional preciso de CRM sea un objetivo alcanzable. Un ejemplo de enfoque basado en NGS llamado DNase-seq ha permitido la identificación de regiones con baja densidad de nucleosomas, o regiones de cromatina abierta, que pueden contener CRM. Más recientemente, se han desarrollado técnicas como ATAC-seq que requieren menos material de partida. Las regiones con baja densidad de nucleosomas se pueden identificar in vivo mediante la expresión de la metilasa Dam , lo que permite un mayor control de la identificación de potenciadores específicos del tipo celular. [ 46 ] Los métodos computacionales incluyen genómica comparativa , agrupamiento de sitios de unión de TF conocidos o predichos, y enfoques de aprendizaje automático supervisado entrenados en CRM conocidos. Todos estos métodos han demostrado ser efectivos para el descubrimiento de CRM, pero cada uno tiene sus propias consideraciones y limitaciones, y cada uno está sujeto a un mayor o menor número de identificaciones falsas positivas. [ 47 ] En el enfoque de genómica comparativa , la conservación de secuencias de regiones no codificantes puede ser indicativa de potenciadores. Se alinean secuencias de múltiples especies y se identifican regiones conservadas computacionalmente. [ 48 ] Las secuencias identificadas pueden luego unirse a un gen reportero como la proteína fluorescente verde o lacZ para determinar el patrón in vivo de expresión génica producido por el potenciador cuando se inyecta en un embrión. La expresión de ARNm del reportero puede visualizarse mediante hibridación in situ , que proporciona una medida más directa de la actividad del potenciador, ya que no está sujeta a las complejidades de la traducción y el plegamiento de proteínas . Aunque numerosas evidencias apuntan a la conservación de secuencias para potenciadores del desarrollo cruciales, otros estudios han demostrado que la función de los potenciadores puede conservarse con poca o ninguna conservación de la secuencia primaria. Por ejemplo, los potenciadores RET en humanos presentan muy poca conservación de secuencia con respecto a los del pez cebra.Sin embargo, las secuencias de ambas especies producen patrones de expresión de genes reporteros casi idénticos en el pez cebra. [ 48 ] De manera similar, en insectos altamente divergentes (separados por alrededor de 350 millones de años), se encontró que patrones de expresión génica similares de varios genes clave estaban regulados a través de CRM constituidos de manera similar, aunque estos CRM no muestran ninguna conservación de secuencia apreciable detectable por métodos de alineación de secuencias estándar como BLAST . [ 49 ]

En la segmentación de insectos

Los potenciadores que determinan la segmentación temprana en embriones de Drosophila melanogaster se encuentran entre los potenciadores del desarrollo mejor caracterizados. En el embrión temprano de la mosca, los factores de transcripción del gen gap son responsables de activar y reprimir varios genes de segmentación, como los genes de la regla de pares . Los genes gap se expresan en bloques a lo largo del eje anteroposterior de la mosca junto con otros factores de transcripción de efecto materno , creando así zonas dentro de las cuales se expresan diferentes combinaciones de factores de transcripción. Los genes de la regla de pares están separados entre sí por células que no los expresan. Además, las franjas de expresión de los diferentes genes de la regla de pares están desplazadas unos pocos diámetros celulares entre sí. De este modo, combinaciones únicas de expresión de los genes de la regla de pares crean dominios espaciales a lo largo del eje anteroposterior para establecer cada uno de los 14 segmentos individuales. El potenciador de 480 pb responsable de impulsar la franja dos aguda del gen de la regla de pares even-skipped ( eve ) ha sido bien caracterizado. El potenciador contiene 12 sitios de unión diferentes para factores de transcripción maternos y de genes gap. Los sitios activadores y represores se superponen en secuencia. Eve se expresa únicamente en una estrecha franja de células que contienen altas concentraciones de activadores y bajas concentraciones de represores para esta secuencia potenciadora. Otras regiones potenciadoras impulsan la expresión de eve en otras 6 franjas del embrión. [ 50 ]

En la formación de patrones en vertebrados

El establecimiento de los ejes corporales es un paso crítico en el desarrollo animal. Durante el desarrollo embrionario del ratón, Nodal , un ligando de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta , es un gen clave involucrado en la formación de patrones tanto del eje anteroposterior como del eje izquierda-derecha del embrión temprano. El gen Nodal contiene dos potenciadores: el Potenciador del Epiblasto Proximal (PEE) y el Potenciador Asimétrico (ASE). El PEE se encuentra corriente arriba del gen Nodal e impulsa la expresión de Nodal en la porción de la estría primitiva que se diferenciará en el nódulo (también conocido como nódulo primitivo ). [ 51 ] El PEE activa la expresión de Nodal en respuesta a una combinación de señalización Wnt más una segunda señal desconocida; por lo tanto, es probable que un miembro de la familia de factores de transcripción LEF/TCF se una a un sitio de unión de TCF en las células del nódulo. La difusión de Nodal lejos del nódulo forma un gradiente que luego forma patrones del eje anteroposterior en extensión del embrión. [ 52 ] El ASE es un potenciador intrónico al que se une el factor de transcripción Fox1 con dominio de cabeza de horquilla . Al principio del desarrollo, la expresión de Nodal impulsada por Fox1 establece el endodermo visceral. Más adelante en el desarrollo, la unión de Fox1 al ASE impulsa la expresión de Nodal en el lado izquierdo del mesodermo de la placa lateral , estableciendo así la asimetría izquierda-derecha necesaria para el desarrollo asimétrico de los órganos en el mesodermo. [ 53 ]

El establecimiento de las tres capas germinales durante la gastrulación es otro paso crítico en el desarrollo animal. Cada una de las tres capas germinales presenta patrones únicos de expresión génica que promueven su diferenciación y desarrollo. El endodermo se especifica tempranamente mediante la expresión de Gata4 , y posteriormente Gata4 dirige la morfogénesis intestinal. La expresión de Gata4 está controlada en el embrión temprano por un potenciador intrónico que se une a otro factor de transcripción con dominio de horquilla, FoxA2. Inicialmente, el potenciador impulsa una amplia expresión génica en todo el embrión, pero esta expresión se restringe rápidamente al endodermo, lo que sugiere que otros represores podrían estar involucrados en dicha restricción. Más adelante en el desarrollo, el mismo potenciador restringe la expresión a los tejidos que se convertirán en el estómago y el páncreas. Un potenciador adicional es responsable de mantener la expresión de Gata4 en el endodermo durante las etapas intermedias del desarrollo intestinal. [ 54 ]

Múltiples potenciadores promueven la robustez del desarrollo.

Algunos genes implicados en procesos de desarrollo críticos contienen múltiples potenciadores con funciones superpuestas. Los potenciadores secundarios, o " potenciadores sombra ", pueden encontrarse a muchos kilobases del potenciador primario ("primario" suele referirse al primer potenciador descubierto, que a menudo está más cerca del gen que regula). Por sí solo, cada potenciador impulsa patrones de expresión génica casi idénticos. ¿Son realmente redundantes los dos potenciadores? Trabajos recientes han demostrado que la presencia de múltiples potenciadores permite a las moscas de la fruta sobrevivir a perturbaciones ambientales, como un aumento de la temperatura. Cuando se crían a una temperatura elevada, un solo potenciador a veces no logra impulsar el patrón de expresión completo, mientras que la presencia de ambos potenciadores permite una expresión génica normal. [ 55 ]

Evolución de los mecanismos de desarrollo

Una de las líneas de investigación en biología evolutiva del desarrollo ("evo-devo") consiste en investigar el papel de los potenciadores y otros elementos cis-reguladores en la producción de cambios morfológicos a través de diferencias de desarrollo entre especies.

Espinoso Pitx1

Trabajos recientes han investigado el papel de los potenciadores en los cambios morfológicos en el pez espinoso de tres espinas . Los espinosos existen tanto en ambientes marinos como de agua dulce, pero los espinosos de muchas poblaciones de agua dulce han perdido por completo sus aletas pélvicas (apéndices homólogos a la extremidad posterior de los tetrápodos). Pitx1 es un gen homeobox involucrado en el desarrollo de la extremidad posterior en vertebrados. Los análisis genéticos preliminares indicaron que los cambios en la expresión de este gen eran responsables de la reducción pélvica en los espinosos. Los peces que expresan solo el alelo de agua dulce de Pitx1 no tienen espinas pélvicas, mientras que los peces que expresan un alelo marino las conservan. Una caracterización más exhaustiva mostró que una secuencia potenciadora de 500 pares de bases es responsable de activar la expresión de Pitx1 en el brote de la aleta posterior. Este potenciador está ubicado cerca de un sitio frágil cromosómico , una secuencia de ADN que es probable que se rompa y, por lo tanto, más probable que mute como resultado de una reparación de ADN imprecisa . Este sitio frágil ha provocado pérdidas repetidas e independientes del potenciador responsable de impulsar la expresión de Pitx1 en las espinas pélvicas en poblaciones aisladas de agua dulce, y sin este potenciador, los peces de agua dulce no desarrollan espinas pélvicas. [ 56 ]

En la evolución del patrón de las alas de Drosophila

Los patrones de pigmentación proporcionan una de las diferencias más llamativas y fáciles de observar entre distintas especies animales. La pigmentación del ala de Drosophila ha demostrado ser un sistema particularmente adecuado para estudiar el desarrollo de fenotipos de pigmentación complejos. El ala de Drosophila guttifera tiene 12 manchas de pigmentación oscura y 4 parches interveinales de color gris más claro. Las manchas de pigmento surgen de la expresión del gen yellow , cuyo producto genera melanina negra . Trabajos recientes han demostrado que dos potenciadores del gen yellow producen expresión génica precisamente con este patrón: el potenciador de las manchas venosas impulsa la expresión del gen reportero en las 12 manchas, y el potenciador de la sombra interveinal impulsa la expresión del gen reportero en los 4 parches distintos. Estos dos potenciadores responden a la vía de señalización Wnt , que se activa mediante la expresión de wingless en todas las localizaciones pigmentadas. Por lo tanto, en la evolución del complejo fenotipo de pigmentación , el gen del pigmento yellow desarrolló potenciadores que responden a la señal wingless, y la expresión de wingless evolucionó en nuevas localizaciones para producir nuevos patrones en las alas. [ 57 ]

En la inflamación y el cáncer

Cada célula contiene típicamente varios cientos de una clase especial de potenciadores que se extienden a lo largo de secuencias de ADN de muchos kilobases de longitud, llamados " superpotenciadores ". [ 58 ] Estos potenciadores contienen una gran cantidad de sitios de unión para factores de transcripción inducibles y específicos de secuencia, y regulan la expresión de genes involucrados en la diferenciación celular. [ 59 ] Durante la inflamación , el factor de transcripción NF-κB facilita la remodelación de la cromatina de manera que redistribuye selectivamente los cofactores de los potenciadores de alta ocupación, reprimiendo así los genes involucrados en el mantenimiento de la identidad celular cuya expresión potencian; al mismo tiempo, esta remodelación y redistribución impulsada por F-κB activa otros potenciadores que guían cambios en la función celular a través de la inflamación. [ 60 ] [ 61 ] Como resultado, la inflamación reprograma las células, alterando sus interacciones con el resto del tejido y con el sistema inmunitario. [ 62 ] [ 63 ] En el cáncer, las proteínas que controlan la actividad de NF-κB están desreguladas, lo que permite a las células malignas disminuir su dependencia de las interacciones con el tejido local y dificulta su vigilancia por parte del sistema inmunitario . [ 64 ] [ 65 ]

Historia

En 1980, Max Birnstiel y Rudolf Grosschedl describieron un potenciador, al que denominaron “modulador”. [ 66 ] En 1981, se describió un potenciador que se origina en el poliomavirus SV40 y contiene dos secciones idénticas de 72 pb de longitud llamadas repeticiones de 72 pb. Se demostró que cada uno de los dos segmentos tiene un efecto potenciador débil sobre el promotor por sí solo, pero juntos aumentan la actividad muchas veces. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]

Diseño de potenciadores en biología sintética

Los elementos reguladores sintéticos, como los potenciadores, prometen ser una herramienta poderosa para dirigir los productos génicos a tipos celulares específicos con el fin de tratar enfermedades mediante la activación de genes beneficiosos o deteniendo estados celulares aberrantes.

Desde 2022, las estrategias de inteligencia artificial y aprendizaje por transferencia han llevado a una mejor comprensión de las características de las secuencias de ADN reguladoras, la predicción y el diseño de potenciadores sintéticos. [ 70 ] [ 71 ]

Basándose en trabajos realizados en cultivos celulares, [ 70 ] los potenciadores sintéticos se aplicaron con éxito a organismos vivos completos en 2023. Utilizando redes neuronales profundas , los científicos simularon la evolución de secuencias de ADN para analizar la aparición de características que subyacen a la función de los potenciadores. Esto permitió el diseño y la producción de una gama de potenciadores sintéticos funcionales para diferentes tipos de células del cerebro de la mosca de la fruta. [ 13 ] Un segundo enfoque entrenó modelos de inteligencia artificial con datos de accesibilidad de ADN de células individuales y transfirió los modelos aprendidos a la predicción de potenciadores para tejidos seleccionados en el embrión de la mosca de la fruta. Estos modelos de predicción de potenciadores se utilizaron para diseñar potenciadores sintéticos para el sistema nervioso, el cerebro, el músculo, la epidermis y el intestino. [ 12 ]

Véase también

Referencias

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