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CTCF

El represor transcripcional CTCF, también conocido como proteína de 11 dedos de zinc o factor de unión a CCCTC , es un factor de transcripción que en humanos está codificado por...

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El represor transcripcional CTCF, también conocido como proteína de 11 dedos de zinc o factor de unión a CCCTC , es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen CTCF . [ 5 ] [ 6 ] CTCF participa en numerosos procesos celulares, incluyendo la regulación transcripcional , la actividad de aisladores , la recombinación V(D)J [ 7 ] y la regulación de la arquitectura de la cromatina . [ 8 ]

Descubrimiento

El factor de unión a CCCTC o CTCF se descubrió inicialmente como un regulador negativo del gen c-myc del pollo . Se encontró que esta proteína se unía a tres repeticiones espaciadas regularmente de la secuencia central CCCTC y, por lo tanto, se denominó factor de unión a CCCTC. [ 9 ]

Función

Aunque CTCF se descubrió inicialmente como un factor de transcripción, [ 9 ] investigaciones más recientes han revelado su papel central en la regulación de la arquitectura de la cromatina 3D. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 8 ]

El papel de CTCF en la arquitectura de la cromatina 3D surge de su participación en el proceso de extrusión de bucles . La extrusión de bucles es un mecanismo por el cual los complejos SMC , como la cohesina , se translocan a lo largo de la cromatina y agrandan progresivamente los bucles de ADN. [ 13 ] [ 14 ] En eucariotas superiores, CTCF actúa como una barrera direccional para la extrusión: cuando la cohesina encuentra un CTCF unido al ADN orientado en la dirección correcta, la extrusión se detiene. A través de este mecanismo, CTCF ayuda a formar bucles de cromatina entre elementos genómicos específicos y a establecer los límites de los dominios de asociación topológica (TAD), influyendo así en la regulación a largo alcance de la expresión génica.

También se ha demostrado que la unión de CTCF promueve y reprime la expresión génica. Se desconoce si CTCF afecta la expresión génica únicamente a través de su actividad de bucle, o si tiene alguna otra actividad desconocida. [ 8 ] Además de delimitar los TAD, CTCF media las interacciones promotor-potenciador dentro de un TAD. [ 15 ] Es probable que CTCF ayude a conectar los factores de transcripción unidos a los sitios de inicio de la transcripción y la ARN polimerasa . Este modelo se ha sugerido en trabajos pioneros sobre el locus de la beta-globina . [ 16 ] [ 8 ]

Evolución

CTCF se conserva en todos los eumetazoos, incluidos los cnidarios y los bilaterales, pero está ausente en animales de ramificación más temprana como las esponjas y en eucariotas no animales, lo que sugiere que surgió en el ancestro común de los eumetazoos hace aproximadamente 600-700 millones de años. [ 17 ]

Actividad observada

Se ha demostrado que la unión de CTCF tiene numerosos efectos, que se enumeran a continuación. En cada caso, se desconoce si CTCF provoca el resultado directamente o de forma indirecta (en particular, a través de su función de bucle).

Regulación transcripcional

La proteína CTCF desempeña un papel importante en la represión del gen del factor de crecimiento similar a la insulina 2 , al unirse a la región de control de impronta H-19 (ICR) junto con la región diferencialmente metilada-1 ( DMR1 ) y MAR3 . [ 18 ] [ 19 ]

Aislamiento

La unión de CTCF a los elementos de la secuencia diana puede bloquear la interacción entre potenciadores y promotores, limitando así la actividad de los potenciadores a ciertos dominios funcionales. Además de bloquear los potenciadores, CTCF también puede actuar como barrera de la cromatina [ 20 ] al impedir la propagación de estructuras de heterocromatina .

Regulación de la arquitectura de la cromatina

Extrusión de bucles de ADN a través de anillos de cohesina

CTCF desempeña un papel fundamental en la organización de la estructura tridimensional de la cromatina en eumetazoos, regulando el proceso de extrusión de bucles. En este mecanismo, los complejos de cohesina se desplazan a lo largo de la cromatina y agrandan progresivamente los bucles de ADN hasta que encuentran CTCF unido al ADN. El papel de CTCF como barrera de extrusión y su función en el establecimiento de los límites de los dominios de asociación topológica (TAD) se propuso inicialmente de forma teórica y posteriormente se confirmó mediante experimentos que demostraron que la depleción de CTCF altera estos límites de dominio.

La actividad de barrera de CTCF es direccional. La extrusión de cohesina se detiene cuando la cohesina encuentra un sitio CTCF en la orientación apropiada, que está determinada por la orientación del motivo CTCF en el genoma. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Estudios estructurales y bioquímicos indican que esta direccionalidad surge porque la región N-terminal de CTCF interactúa con la cohesina y bloquea su translocación a lo largo del ADN. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Simulaciones por computadora sugieren que cuando la cohesina se detiene en un sitio CTCF, debería continuar extruyendo ADN desde el lado opuesto. [ 27 ] Este mecanismo contribuye a la formación de dominios de asociación topológica (TAD) y otros bucles de cromatina observados en experimentos de captura de conformación cromosómica a nivel genómico. Estudios recientes mostraron que tales bucles CTCF-CTCF son bastante transitorios. [ 28 ] [ 29 ] Los bucles CTCF-CTCF estables no son esenciales para la formación de TAD, que en cambio surgen debido a la extrusión continua del bucle.

Mediante esta función de barrera, CTCF puede facilitar y restringir las interacciones genómicas. Los sitios de CTCF situados cerca de elementos reguladores pueden promover la formación de bucles entre ellos, mientras que los sitios de CTCF ubicados entre regiones genómicas pueden prevenir su interacción y actuar como aislantes. [ 30 ] [ 10 ] [ 31 ] [ 32 ] Además de su función como barrera de extrusión, algunos estudios sugieren que CTCF también puede formar homodímeros, [ 33 ] que pueden contribuir a la estabilización de los bucles de cromatina.

Regulación del empalme de ARN

Se ha demostrado que la unión de CTCF influye en el empalme del ARNm. [ 34 ]

unión al ADN

CTCF se une a la secuencia consenso RCCASNAGRKGGCRS (en notación IUPAC ). [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Esta secuencia está definida por 11 motivos de dedos de zinc en su estructura. La unión de CTCF se ve interrumpida por la metilación de CpG del ADN al que se une. [ 38 ] Por otro lado, la unión de CTCF puede establecer límites para la propagación de la metilación del ADN. [ 39 ] En estudios recientes, se ha informado que la pérdida de la unión de CTCF aumenta la metilación localizada de CpG, lo que refleja otra función de remodelación epigenética de CTCF en el genoma humano. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

CTCF se une a un promedio de aproximadamente 55,000 sitios de ADN en 19 tipos de células diferentes (12 normales y 7 inmortales) y en total 77,811 sitios de unión distintos en los 19 tipos de células. [ 43 ] La capacidad de CTCF para unirse a múltiples secuencias mediante el uso de varias combinaciones de sus dedos de zinc le valió el estatus de "proteína multivalente". [ 5 ] Se han caracterizado más de 30,000 sitios de unión de CTCF. [ 44 ] El genoma humano contiene entre 15,000 y 40,000 sitios de unión de CTCF dependiendo del tipo de célula, lo que sugiere un papel generalizado de CTCF en la regulación genética. [ 20 ] [ 35 ] [ 45 ] Además, los sitios de unión de CTCF actúan como anclas de posicionamiento de nucleosomas de modo que, cuando se utilizan para alinear varias señales genómicas, se pueden identificar fácilmente múltiples nucleosomas flanqueantes. [ 20 ] [ 46 ] Por otro lado, estudios de mapeo de nucleosomas de alta resolución han demostrado que las diferencias en la unión de CTCF entre tipos celulares pueden atribuirse a las diferencias en las ubicaciones de los nucleosomas. [ 47 ] Se ha encontrado que la pérdida de metilación en el sitio de unión de CTCF de algunos genes está relacionada con enfermedades humanas, incluida la infertilidad masculina. [ 36 ]

Interacciones proteína-proteína

CTCF se une a sí mismo para formar homodímeros . [ 33 ] También se ha demostrado que CTCF interactúa con la proteína de unión a la caja Y 1. [ 48 ] CTCF también se localiza junto con la cohesina , que extruye bucles de cromatina translocando activamente una o dos hebras de ADN a través de su estructura en forma de anillo, hasta que se encuentra con CTCF en una orientación adecuada. [ 49 ] También se sabe que CTCF interactúa con remodeladores de cromatina como Chd4 y Snf2h ( SMARCA5 ). [ 50 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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