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ARN potenciador

Los ARN potenciadores (eRNA) representan una clase de moléculas de ARN no codificante relativamente largas (50–2000 nucleótidos) transcritas a partir de la secuencia de ADN de l...

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Los ARN potenciadores (eRNA) representan una clase de moléculas de ARN no codificante relativamente largas (50–2000 nucleótidos) transcritas a partir de la secuencia de ADN de las regiones potenciadoras . Se detectaron por primera vez en 2010 mediante el uso de técnicas genómicas como RNA-seq y ChIP-seq . [ 1 ] [ 2 ] Los eRNA se pueden subdividir en dos clases principales: eRNA 1D y eRNA 2D, que difieren principalmente en términos de su tamaño, estado de poliadenilación y direccionalidad transcripcional. [ 3 ] La expresión de un eRNA dado se correlaciona con la actividad de su potenciador correspondiente en los genes diana. [ 4 ] Cada vez hay más evidencia que sugiere que los eRNA juegan un papel activo en la regulación transcripcional en cis y en trans , y aunque sus mecanismos de acción aún no están claros, se han propuesto algunos modelos. [ 3 ]

Descubrimiento

Los potenciadores como sitios de transcripción extragénica se descubrieron inicialmente en estudios de todo el genoma que identificaron potenciadores como regiones comunes de unión de la ARN polimerasa II (ARN pol II) y transcripción de ARN no codificante . [ 1 ] [ 2 ] Se encontró que el nivel de interacción ARN pol II-potenciador y la formación de transcritos de ARN era altamente variable entre estos estudios iniciales. Usando picos de firma de cromatina explícita , se encontró que una proporción significativa (~70%) de sitios de inicio de transcripción extragénica de ARN Pol II se superponían con sitios potenciadores en macrófagos murinos . [ 5 ] De 12 000 potenciadores neuronales en el genoma del ratón , se encontró que casi el 25% de los sitios se unían a la ARN Pol II y generaban transcritos . [ 6 ] En estudios paralelos, se identificaron 4588 sitios de unión extragénica de ARN Pol II de alta confianza en macrófagos murinos estimulados con el mediador inflamatorio lipopolisacárido para inducir la transcripción. [ 2 ] Estos eRNA, a diferencia de los ARN mensajeros (ARNm), carecían de modificación por poliadenilación , eran generalmente cortos y no codificantes, y se transcribían bidireccionalmente. Estudios posteriores revelaron la transcripción de otro tipo de eRNA, generados mediante transcripción unidireccional, que eran más largos y contenían una cola de poli A. [ 7 ] Además , los niveles de eRNA se correlacionaron con los niveles de ARNm de genes cercanos , lo que sugiere el potencial papel regulador y funcional de estas moléculas de ARN potenciador no codificantes . [ 1 ]

Biogénesis

Biogénesis del eRNA

Resumen

Los eRNA se transcriben a partir de secuencias de ADN aguas arriba y aguas abajo de las regiones potenciadoras extragénicas . [ 8 ] Anteriormente, varios potenciadores modelo han demostrado la capacidad de reclutar directamente la ARN polimerasa II y factores de transcripción generales y formar el complejo de preiniciación (PIC) antes del sitio de inicio de la transcripción en el promotor de los genes . En ciertos tipos de células , los potenciadores activados han demostrado la capacidad de reclutar la ARN polimerasa II y también proporcionar una plantilla para la transcripción activa de sus secuencias locales . [ 2 ] [ 1 ]

Dependiendo de la direccionalidad de la transcripción, las regiones potenciadoras generan dos tipos diferentes de transcritos no codificantes : eRNA 1D y eRNA 2D. La naturaleza del complejo de preiniciación y los factores de transcripción específicos reclutados en el potenciador pueden controlar el tipo de eRNA generado. Tras la transcripción, la mayoría de los eRNA permanecen en el núcleo . [ 9 ] En general, los eRNA son muy inestables y se degradan activamente por el exosoma nuclear . No todos los potenciadores se transcriben; los potenciadores no transcritos superan ampliamente en número a los transcritos, llegando a decenas de miles en cada tipo celular . [ 5 ]

ARNe 1D

En la mayoría de los casos, la transcripción unidireccional de las regiones potenciadoras genera eRNAs largos (>4 kb) y poliadenilados. Los potenciadores que generan eRNAs poliA+ tienen una menor proporción de H3K4me1 /me3 en su firma de cromatina que los eRNAs 2D. [ 7 ] Los eRNAs poliA+ son distintos de los largos politranscritos multiexónicos (meRNAs) que se generan por iniciación de la transcripción en potenciadores intragénicos. Estos ARN largos no codificantes, que reflejan con precisión la estructura del gen huésped excepto por el primer exón alternativo , muestran un bajo potencial de codificación. [ 10 ] Como resultado, los eRNAs 1D poliA+ pueden representar un grupo mixto de verdaderos ARN moldeados por potenciadores y ARN multiexónicos.

ARN electrónicos 2D

La transcripción bidireccional en los sitios potenciadores genera eRNAs comparativamente más cortos (0,5-2 kb) y no poliadenilados. Los potenciadores que generan eRNAs poliadenilados presentan una firma de cromatina con una mayor proporción de H3K4me1/me3 que los eRNAs unidireccionales. En general, la transcripción de potenciadores y la producción de eRNAs bidireccionales demuestran una fuerte correlación entre la actividad del potenciador y la transcripción génica. [ 11 ]

Frecuencia y momento de la expresión del eRNA

Arner et al. [ 12 ] identificaron 65 423 potenciadores transcritos (que producen eRNA) entre 33 tipos celulares diferentes bajo distintas condiciones y diferentes tiempos de estimulación. La transcripción de los potenciadores generalmente precedió a la transcripción de los factores de transcripción , que a su vez generalmente precedió a la transcripción del ARN mensajero (ARNm) de los genes.

Carullo et al. [ 13 ] examinaron un tipo celular particular, las neuronas (de cultivos neuronales primarios). Exhibieron 28.492 potenciadores putativos que generaban eRNAs. Estos eRNAs a menudo se transcribían desde ambas hebras del ADN del potenciador en direcciones opuestas. Carullo et al. [ 13 ] utilizaron estas neuronas cultivadas para examinar la cronología de eRNAs de potenciadores específicos en comparación con los ARNm de sus genes diana. Las neuronas cultivadas se activaron y se aisló el ARN de esas neuronas a los 0, 3,75, 5, 7,5, 15, 30 y 60 minutos después de la activación. En estas condiciones experimentales, encontraron que 2 de los 5 potenciadores del gen de respuesta temprana inmediata (IEG) FOS , es decir, el potenciador FOS 1 y el potenciador FOS 3, se activaron e iniciaron la transcripción de sus eRNAs (eRNA1 y eRNA3). Los eRNA1 y eRNA3 de FOS se regularon positivamente de forma significativa en 7,5 minutos, mientras que el ARNm de FOS solo se reguló positivamente 15 minutos después de la estimulación. Se observaron patrones similares en los genes de respuesta temprana FOSb y NR4A1 , lo que indica que, para muchos genes de respuesta temprana, la inducción de eRNA precede a la inducción de ARNm en respuesta a la activación neuronal.

Si bien algunos potenciadores pueden activar sus promotores objetivo en sus genes objetivo sin transcribir eRNA, la mayoría de los potenciadores activos sí transcriben eRNA durante la activación de sus promotores objetivo. [ 14 ]

Funciones del eRNA detectadas en el período 2013-2021

Las funciones del eRNA descritas a continuación se han documentado en diversos sistemas biológicos, a menudo demostradas con un número reducido de pares específicos de genes potenciadores-gen diana. No está claro hasta qué punto las funciones del eRNA aquí descritas pueden generalizarse a la mayoría de los eRNA.

ARN extracelulares en la formación de bucles

Los elementos reguladores, incluyendo el factor de elongación negativo (NELF) y el ARN potenciador (eRNA), controlan la transcripción de un gen a ARN mensajero en metazoos (animales). Una región reguladora potenciadora activa del ADN interactúa con la región promotora del ADN de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto puede iniciar la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (RNAP II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína estructural anclada al potenciador y otra anclada al promotor, las cuales se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en el potenciador. Los factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción se activa mediante una señal (aquí indicada como fosforilación, mostrada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en el potenciador), el potenciador se activa y puede activar su promotor diana. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas por las ARN polimerasas II unidas. El mediador (un complejo formado por aproximadamente 26 proteínas en una estructura interactiva) comunica señales reguladoras desde los factores de transcripción unidos al ADN del potenciador hasta el promotor. NELF, en complejo con DSIF y la ARN polimerasa II, puede pausar la transcripción. La interacción del ARN potenciador con NELF puede liberar a NELF y permitir la elongación productiva del ARNm. NELF también puede liberarse si es fosforilado por P-TEFb.

Los bucles cromosómicos que se muestran en la figura, que llevan un potenciador al promotor de su gen objetivo, pueden ser dirigidos y formados por el eRNA transcrito a partir del potenciador después de que este se active.

Un ARN potenciador transcrito (eRNA) que interactúa con el complejo de proteínas Mediator (ver Figura), especialmente la subunidad 12 de Mediator ( MED12 ), parece ser esencial para formar el bucle cromosómico que acerca el potenciador al promotor del gen diana del potenciador en el caso de cinco genes estudiados por Lai et al. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Hou y Kraus, [ 18 ] describen otros dos estudios que informan resultados similares. Arnold et al. [ 19 ] revisan otros 5 casos donde el eRNA es activo en la formación del bucle potenciador-promotor.

Los eRNA interactúan con las proteínas para afectar la transcripción.

Un eRNA bien estudiado es el eRNA del potenciador que interactúa con el promotor del gen del antígeno prostático específico (PSA). [ 20 ] El eRNA del PSA es fuertemente regulado positivamente por el receptor de andrógenos . Un alto nivel de eRNA del PSA produce un efecto dominó. El eRNA del PSA se une y activa el complejo proteico del factor de elongación de la transcripción positivo P-TEFb, que luego puede fosforilar la ARN polimerasa II (RNAP II), iniciando su actividad en la producción de ARNm . P-TEFb también puede fosforilar el factor de elongación negativo NELF (que detiene la RNAP II dentro de los 60 nucleótidos después de que comienza la iniciación del ARNm). El NELF fosforilado se libera de la RNAP II, permitiendo así que la RNAP II tenga una progresión productiva del ARNm (véase la figura). El eRNA del PSA regulado positivamente aumenta la expresión de 586 genes que responden al receptor de andrógenos. La reducción de la expresión del ARNm extracelular de PSA o la eliminación de un conjunto de nucleótidos del ARNm extracelular de PSA provoca una disminución de la presencia de la ARN polimerasa II fosforilada (activa) en estos genes, lo que reduce su transcripción.

La proteína NELF, factor de elongación negativo, también puede liberarse de su interacción con la ARN polimerasa II mediante la interacción directa con algunos eRNA. Schaukowitch et al. [ 21 ] demostraron que los eRNA de dos genes de expresión temprana inmediata (IEG) interactuaban directamente con la proteína NELF para liberarla de la ARN polimerasa II detenida en los promotores de estos dos genes, permitiendo así su expresión.

Además, los eRNA parecen interactuar con hasta otras 30 proteínas. [ 19 ] [ 17 ] [ 18 ]

Mecanismos de funcionamiento propuestos hasta 2013

Mecanismos propuestos de la función del eRNA

Las nociones de que no todos los potenciadores se transcriben al mismo tiempo y que la transcripción de eRNA se correlaciona con la actividad específica del potenciador apoyan la idea de que los eRNA individuales llevan funciones biológicas distintas y relevantes. [ 3 ] Sin embargo, todavía no hay consenso sobre la importancia funcional de los eRNA. Además, los eRNA pueden degradarse fácilmente a través de exosomas y degradación mediada por sin sentido , lo que limita su potencial como importantes reguladores transcripcionales. [ 22 ] Hasta la fecha, se han propuesto cuatro modelos principales de función de eRNA, [ 3 ] cada uno respaldado por diferentes líneas de evidencia experimental .

Ruido transcripcional

Dado que múltiples estudios han demostrado que la ARN polimerasa II se encuentra en un gran número de regiones extragénicas , es posible que los eRNA simplemente representen el producto de una transcripción aleatoria "permeable" y no tengan significado funcional. [ 5 ] Por lo tanto, la actividad no específica de la ARN polimerasa II permitiría ruido transcripcional extragénico en sitios donde la cromatina ya se encuentra en un estado abierto y transcripcionalmente competente. Esto explicaría incluso la expresión de eRNA específica de tejido [ 23 ] , ya que los sitios abiertos también son específicos de tejido.

Efectos dependientes de la transcripción

La transcripción génica mediada por la ARN polimerasa II induce una apertura local del estado de la cromatina mediante el reclutamiento de histona acetiltransferasas y otros modificadores de histonas que promueven la formación de eucromatina . Se propuso que la presencia de estas enzimas también podría inducir una apertura de la cromatina en las regiones potenciadoras , que generalmente se encuentran en ubicaciones distantes, pero que pueden ser reclutadas a los genes diana mediante el plegamiento del ADN . [ 24 ] En este modelo, los eRNA se expresan, por lo tanto, en respuesta a la transcripción de la ARN polimerasa II y, en consecuencia, no tienen ninguna función biológica .

Actividad funcional en cis

Si bien los dos modelos anteriores implicaban que los eRNA no eran funcionalmente relevantes, este mecanismo afirma que los eRNA son moléculas funcionales que exhiben actividad cis . En este modelo, los eRNA pueden reclutar localmente proteínas reguladoras en su propio sitio de síntesis. En apoyo de esta hipótesis, se cree que los transcritos originados en potenciadores situados río arriba del gen de la ciclina D1 actúan como adaptadores para el reclutamiento de histona acetiltransferasas . Se descubrió que la depleción de estos eRNA provocaba el silenciamiento transcripcional de la ciclina D1. [ 9 ]

Actividad funcional en trans

El último modelo implica la regulación transcripcional por eRNAs en ubicaciones cromosómicas distantes . Mediante el reclutamiento diferencial de complejos proteicos , los eRNAs pueden afectar la competencia transcripcional de loci específicos . Evf-2 representa un buen ejemplo de este eRNA transregulador , ya que puede inducir la expresión de Dlx2, que a su vez puede aumentar la actividad de los potenciadores Dlx5 y Dlx6 . [ 25 ] Los eRNAs de acción trans también podrían estar funcionando en cis , y viceversa.

Detección experimental

La detección de eRNAs es bastante reciente (2010) y ha sido posible gracias al uso de técnicas de investigación a nivel genómico como la secuenciación de ARN (RNA-seq) y la inmunoprecipitación de cromatina-secuenciación ( ChIP-seq ). [ 1 ] RNA-seq permite la identificación directa de eRNAs al comparar el transcrito detectado con la secuencia potenciadora correspondiente a través de análisis bioinformáticos . [ 26 ] [ 4 ] ChIP-seq representa una forma menos directa de evaluar la transcripción potenciadora , pero también puede proporcionar información crucial ya que las marcas de cromatina específicas están asociadas con potenciadores activos. [ 27 ] Aunque algunos datos siguen siendo controvertidos, el consenso en la literatura es que la mejor combinación de modificaciones postraduccionales de histonas en potenciadores activos está formada por H2AZ , H3K27ac y una alta proporción de H3K4me1 sobre H3K4me3 . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Los experimentos de ChIP también se pueden realizar con anticuerpos que reconocen la ARN Pol II , que se puede encontrar en sitios de transcripción activa . [ 5 ] La detección experimental de eRNAs se complica por su baja estabilidad endógena conferida por la degradación de exosomas y la degradación mediada por sin sentido . [ 22 ] Un estudio comparativo mostró que los ensayos que enriquecen los ARN nacientes y con caperuza (con estrategias como la corrida en núcleos y la selección de tamaño) podrían capturar más eRNAs en comparación con la secuenciación de ARN canónica. [ 30 ] Estos ensayos incluyen Global/Precision Run-on con selección de caperuza (GRO/PRO-cap), capped-small RNA-seq (csRNA-seq), Native Elongating Transcript-Cap Analysis of Gene Expression (NET-CAGE) y Precision Run-On sequencing (PRO-seq). [ 31 ] No obstante, el hecho de que los eRNA tiendan a expresarse a partir de potenciadores activos podría hacer que su detección sea una herramienta útil para distinguir entre potenciadores activos e inactivos.

Implicaciones en el desarrollo y las enfermedades

La evidencia de que los eRNA causan efectos posteriores en la eficiencia de la activación de potenciadores y la transcripción génica sugiere sus capacidades funcionales y su importancia potencial. [ 4 ] Se ha demostrado que el factor de transcripción p53 se une a regiones potenciadoras y genera eRNA de manera dependiente de p53. [ 32 ] En el cáncer , p53 juega un papel central en la supresión tumoral , ya que se ha demostrado que las mutaciones del gen aparecen en el 50% de los tumores . [ 33 ] Se ha demostrado que estas regiones potenciadoras unidas a p53 (p53BER) interactúan con múltiples genes diana locales y distales involucrados en la proliferación y supervivencia celular . Además, se ha demostrado que los eRNA generados por la activación de p53BER son necesarios para la transcripción eficiente de los genes diana de p53, lo que indica el probable papel regulador importante de los eRNA en la supresión tumoral y el cáncer. En general, se ha demostrado que las mutaciones en eRNA demuestran un comportamiento fenotípico similar en la oncogénesis en comparación con el ARN codificante de proteínas. [ 34 ]

Se ha demostrado que las variaciones en los potenciadores están implicadas en enfermedades humanas , pero actualmente no se dispone de un enfoque terapéutico para manipular su actividad. Con la aparición de los eRNA como componentes importantes de la actividad de los potenciadores, potentes herramientas terapéuticas como el ARN de interferencia (ARNi) podrían ofrecer vías prometedoras para la interrupción de la expresión génica.

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  • Base de datos de Vista Enhancer
  • Proyecto Mouse ENCODE archivado el 13 de diciembre de 2012 en Wayback Machine .
  • Proyecto ENCODE en la UCSC
  • PEDB
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