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Factor de elongación negativo

Estructura proteica de la subunidad E del factor de elongación negativo (NELF-E). En biología molecular , el NELF (factor de elongación negativo) es un complejo proteico de cuat...

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Estructura proteica de la subunidad E del factor de elongación negativo (NELF-E).

En biología molecular , el NELF (factor de elongación negativo) es un complejo proteico de cuatro subunidades (NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D y NELF-E) que afecta negativamente la transcripción por la ARN polimerasa II (Pol II) al detenerla aproximadamente entre 20 y 60 nucleótidos corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción (TSS). [ 1 ] [ 2 ]

Estructura

El complejo NELF tiene cuatro subunidades: NELF-A, NELF-B, NELF-C/NELF-D y NELF-E. [ 2 ] La subunidad NELF-A está codificada por el gen WHSC2 (candidato 2 del síndrome de Wolf-Hirschhorn). [ 3 ] El análisis de microsecuenciación demostró que NELF-B era la proteína previamente identificada como codificada por el gen COBRA1 . Se desconoce si NELF-C y NELF-D son péptidos resultantes del mismo ARNm con diferentes sitios de inicio de la traducción ; posiblemente diferenciándose solo en 9 aminoácidos adicionales para NELF-C en el extremo N-terminal , o péptidos de ARNm completamente diferentes. Un único complejo NELF consta de NELF-C o NELF-D, pero no de ambos. NELF-E también se conoce como RDBP . [ 1 ] [ 4 ]

Función e interacciones

NELF se localiza en el núcleo . NELF se une en un complejo estable con DSIF (factor inductor de sensibilidad a 5,6-dicloro-1-β-d-ribofuranosilbenzimidazol (DRB)) y la ARN polimerasa II, pero no con ninguno por separado. Debido a su función en la transcripción, NELF también es un actor clave en la función negativa de DSIF. [ 5 ] NELF también trabaja con DSIF para inhibir la velocidad de Pol II durante la fase de elongación en la transcripción. [ 5 ] En D. melanogaster , el gen HSP70 se ve afectado por NELF y DSIF a través de la inducción de pausa proximal del promotor. [ 5 ] Se cree que NELF surgió para ayudar a DSIF amplificando sus efectos negativos para aumentar el control de la expresión génica. [ 5 ] P-TEFb (factor de elongación de la transcripción positivo b) inhibe el efecto de NELF y DSIF sobre la elongación de Pol II, a través de su fosforilación de la serina -2 del dominio C-terminal de Pol II y la subunidad SPT5 de DSIF, causando la disociación de NELF. [ 1 ]

Los elementos reguladores, incluyendo el factor de elongación negativo (NELF) y el ARN potenciador (eRNA), controlan la transcripción de un gen a ARN mensajero en metazoos (animales). Una región reguladora potenciadora activa del ADN interactúa con la región promotora del ADN de su gen diana mediante la formación de un bucle cromosómico. Esto puede iniciar la síntesis de ARN mensajero (ARNm) por la ARN polimerasa II (RNAP II) unida al promotor en el sitio de inicio de la transcripción del gen. El bucle se estabiliza mediante una proteína estructural anclada al potenciador y otra anclada al promotor, las cuales se unen para formar un dímero (zigzags rojos). Factores de transcripción reguladores específicos se unen a motivos de secuencia de ADN en el potenciador. Los factores de transcripción generales se unen al promotor. Cuando un factor de transcripción se activa mediante una señal (aquí indicada como fosforilación, mostrada por una pequeña estrella roja en un factor de transcripción en el potenciador), el potenciador se activa y puede activar su promotor diana. El potenciador activo se transcribe en cada hebra de ADN en direcciones opuestas mediante las ARN polimerasas II unidas a él. El complejo mediador (compuesto por aproximadamente 26 proteínas en una estructura interactiva) transmite señales reguladoras desde los factores de transcripción unidos al ADN del potenciador hasta el promotor. NELF, en complejo con DSIF y la ARN polimerasa II, puede pausar la transcripción. La interacción del ARN potenciador con NELF puede liberar a NELF y permitir la elongación productiva del ARNm.

Otro mecanismo, la interacción del ARN potenciador con NELF, provoca la disociación de NELF de la ARN polimerasa II , lo que resulta en una elongación productiva del ARNm , como se estudió en dos genes de expresión temprana inmediata . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Sin embargo, muchos mecanismos por los que operan NELF y DSIF siguen sin estar claros. [ 5 ] Existen homólogos de NELF en algunos metazoos (por ejemplo, insectos y vertebrados), pero no se han encontrado en plantas, levaduras ni nematodos (gusanos). [ 1 ] [ 5 ]

Interacciones por subunidad:

  • NELF-A: Complejo Pol II. [ 3 ]
  • NELF-B: KIAA1191, NELF-E y una secuencia temprana de BRCA1 . [ 9 ]
  • NELF-C/D: ARAF1, PCF11 y KAT8. [ 10 ]
  • NELF-E: NELF-B y ARN de alquitrán del VIH. [ 11 ]
  • NELF experimenta separación de fases in vitro y condensación in vivo [ 12 ].

Importancia clínica

El complejo NELF también podría estar involucrado en la incorporación del gen PCF11 a la Pol II detenida en la latencia del VIH-1 . [ 10 ] NELF-A podría desempeñar un papel en el fenotipo del síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS), ya que se localiza en el área crítica de deleción en el brazo corto del cromosoma 4. [ 3 ] [ 13 ] La pausa de la Pol II controlada por NELF es una fuente clave de agregación de bucles R en células epiteliales mamarias deficientes en BRCA1, lo que podría conducir finalmente a la tumorigénesis . [ 14 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 Adelman K, Lis JT (octubre de 2012). "Pausa proximal al promotor de la ARN polimerasa II: funciones emergentes en metazoos" . Nature Reviews. Genetics . 13 (10): 720– 31. doi : 10.1038/nrg3293 . PMC 3552498. PMID 22986266 .  
  2. 1 2 Aoi Y, Smith ER, Shah AP, Rendleman EJ, Marshall SA, Woodfin AR, et al. (abril de 2020). "NELF regula un paso proximal al promotor distinto de la pausa-liberación de la ARN polimerasa II" . Molecular Cell . 78 (2): 261–274.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2020.02.014 . PMC 7402197. PMID 32155413 .   
  3. 1 2 3 "NELFA, miembro A del complejo del factor de elongación negativo [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 15 de noviembre de 2020 .
  4. ↑ Narita T, Yamaguchi Y, Yano K, Sugimoto S, Chanarat S, Wada T, et al. (marzo de 2003). " Factor de elongación de la transcripción humana NELF: identificación de nuevas subunidades y reconstitución del complejo funcionalmente activo" . Biología molecular y celular . 23 (6): 1863– 73. doi : 10.1128/MCB.23.6.1863-1873.2003 . PMC 149481. PMID 12612062 .   
  5. 1 2 3 4 5 6 Peterlin BM, Price DH (agosto de 2006). "Controlando la fase de elongación de la transcripción con P-TEFb" . Molecular Cell . 23 (3): 297– 305. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.014 . PMID 16885020 . 
  6. ↑ Schaukowitch K, Joo JY, Liu X, Watts JK, Martinez C, Kim TK (octubre de 2014). "El ARN potenciador facilita la liberación de NELF de los genes de respuesta temprana inmediata" . Mol Cell . 56 (1): 29–42 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.023 . PMC 4186258. PMID 25263592 .  
  7. ↑ Hou TY, Kraus WL (febrero de 2021 ). " Espíritus en el mundo material: ARN potenciadores en la regulación transcripcional" . Trends Biochem Sci . 46 (2): 138– 153. doi : 10.1016/j.tibs.2020.08.007 . PMC 7855021. PMID 32888773. S2CID 221502021 .   
  8. ↑ Dollinger R, Gilmour DS (julio de 2021). " Regulación de la pausa proximal del promotor de la ARN polimerasa II en metazoos" . J Mol Biol . 433 (14) 166897. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166897 . PMC 8184617. PMID 33640324. S2CID 232078500 .   
  9. ↑ ""NELFB - Factor de elongación negativo B - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína NELFB"" .
  10. 1 2 ""NELFCD - Factor de elongación negativo C/D - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína NELFCD"" .
  11. ↑ ""NELFE - Factor de elongación negativo E - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína NELFE"" .
  12. ↑ La condensación nuclear de NELF inducida por estrés provoca una regulación negativa de la transcripción. Rawat et al., 2021, Molecular Cell 81, 1–14. 4 de marzo de 2021 © 2021. El/los autor(es). Publicado por Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016
  13. ↑ Kerzendorfer C, Hannes F, Colnaghi R, Abramowicz I, Carpenter G, Vermeesch JR, O'Driscoll M (mayo de 2012). "Caracterización de las consecuencias funcionales de la haploinsuficiencia de NELF-A (WHSC2) y SLBP identifica nuevos fenotipos celulares en el síndrome de Wolf-Hirschhorn" . Human Molecular Genetics . 21 (10): 2181–93 . doi : 10.1093/hmg/dds033 . PMID 22328085 . 
  14. ↑ Zhang X, Chiang HC, Wang Y, Zhang C, Smith S, Zhao X, et al. (marzo de 2018). "Corrección del autor: la atenuación de la pausa de la ARN polimerasa II mitiga la acumulación de bucles R asociados a BRCA1 y la tumorigénesis" . Nature Communications . 9 (1) 16211. doi : 10.1038/ncomms16211 . PMC 5882462. PMID 29600804 .