homólogo de Nodal

El homólogo de Nodal es una proteína secretora que en humanos está codificada por el gen NODAL ^{[ 5 ] [ 6 ]} , ubicado en el cromosoma 10q 22.1. ^{[ 7 ]} Pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (superfamilia TGF-β). Al igual que muchos otros miembros de esta superfamilia, participa en la diferenciación celular durante la embriogénesis temprana , desempeñando un papel clave en la transferencia de señales desde el nódulo primitivo , en la estría primitiva anterior , hasta el mesodermo de la placa lateral (LPM). ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La señalización de Nodal es importante en las primeras etapas del desarrollo para la formación del mesodermo y el endodermo y la posterior organización de las estructuras axiales izquierda-derecha. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Además, Nodal parece tener funciones importantes en la formación de patrones neuronales, el mantenimiento de células madre ^{[ 7 ] [ 12 ]} y muchos otros procesos de desarrollo, incluyendo la lateralidad izquierda/derecha . ^{[ 11 ] [ 13 ]}

El nódulo primitivo actúa como organizador principal al tiempo que produce Nodal, que funciona como molécula de señalización para el desarrollo embrionario temprano y la gastrulación. Tras la formación del nódulo primitivo, la secreción de Nodal induce la migración celular local. ^{[ 14 ]} Señales secundarias como DKK1 permiten la migración mediante la regulación positiva o negativa de moléculas de adhesión celular, lo que posibilita el movimiento y la asociación con células similares. ^{[ 15 ]}

Primero, craneal o anteriormente, se desarrolla el endodermo visceral anterior (AVE) a medida que la primera oleada de Nodal induce la migración del endodermo visceral con respecto al nódulo primitivo. El AVE comienza a secretar factores inhibidores como Lefty poco después de la expresión de Nodal y actúa para inhibir a Nodal y establecer el patrón del eje anteroposterior. ^{[ 15 ]}

A medida que el nódulo primitivo se extiende cranealmente, las células del epiblasto expuestas a altas concentraciones de Nodal comienzan su movimiento inicial hacia la estría primitiva y se convierten en endodermo, mientras que las células del epiblasto expuestas a concentraciones intermedias de Nodal se convierten en mesodermo, y las células que no son estimuladas por Nodal se convierten en ectodermo. Este proceso da como resultado la transición del epiblasto de una sola capa a tres capas germinales de células progenitoras para todos los demás sistemas corporales adultos. La acción simultánea de los cilios en la superficie del nódulo primitivo empuja concentraciones aumentadas hacia el lado izquierdo del embrión, estableciendo el gradiente de concentración izquierda-derecha que precede a la organogénesis asimétrica en el desarrollo posterior debido a cascadas de señalización posteriores. La ausencia de Nodal conduce a una gastrulación fallida y a la inviabilidad. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Nodal puede unirse a receptores de serina/treonina quinasa de tipo I y tipo II , con Cripto-1 actuando como su correceptor. ^{[ 16 ]} La señalización a través de SMAD 2/3 y la posterior translocación de SMAD 4 al núcleo promueve la expresión de genes involucrados en la proliferación y diferenciación. ^{[ 7 ]} Nodal también activa aún más su propia expresión a través de un bucle de retroalimentación positiva. ^{[ 12 ] [ 16 ]} Está estrictamente regulado por los inhibidores Lefty A, Lefty B, Cerberus y Tomoregulin-1, que pueden interferir con la unión de Nodal al receptor. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

Nodal es una citocina ampliamente distribuida . ^{[ 17 ]} La presencia de Nodal no se limita a los vertebrados , también se sabe que se conserva en otros deuterostomados ( cefalocordados , tunicados y equinodermos ) y protostomados como los caracoles, pero ni el nematodo C. elegans (otro protosoma) ni la mosca de la fruta Drosophila (un artrópodo) tienen una copia de nodal. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Aunque el ratón y el humano solo tienen un gen nodal , el pez cebra contiene tres parálogos de nodal : squint, cyclops y southpaw, y la rana cinco (xnr1,2,3,5 y 6). Aunque los homólogos de Nodal del pez cebra son muy similares, se han especializado para desempeñar diferentes funciones; Por ejemplo, Squint y Cyclops son importantes para la formación del mesoendodermo, mientras que Southpaw tiene un papel importante en la morfogénesis asimétrica del corazón y la asimetría izquierda-derecha visceral. ^{[ 20 ]} Otro ejemplo de especiación de proteínas es el caso de la rana, donde Xnr1 y Xnr2 regulan los movimientos en la gastrulación en contraste con Xnr5 y Xnr6 que están involucrados en la inducción del mesodermo. ^{[ 21 ]} En el ratón, Nodal ha sido implicado en la asimetría izquierda-derecha, el patrón neural y la inducción del mesodermo (ver señalización de nodal ).

La señalización de Nodal regula la formación del mesodermo de manera específica para cada especie. Así, en Xenopus , Xnr controla la formación del mesodermo dorsoventral a lo largo de la zona marginal. En el pez cebra , Squint y Cyclops son responsables de la formación del mesodermo animal-vegetal . En el pollo y el ratón , Vg1 y Nodal promueven respectivamente la formación de la estría primitiva en el epiblasto. ^{[ 12 ]} En el desarrollo del pollo, Nodal se expresa en la hoz de Koller . ^{[ 22 ]} Los estudios han demostrado que la eliminación de Nodal en el ratón causa la ausencia de la estría primitiva y un fallo en la formación del mesodermo , lo que lleva a una detención del desarrollo justo después de la gastrulación . ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

En comparación con la especificación del mesodermo , la especificación del endodermo requiere una mayor expresión de Nodal. En este caso, Nodal estimula las homeoproteínas mezcladoras, que pueden interactuar con las SMAD para regular positivamente los genes específicos del endodermo y reprimir los genes específicos del mesodermo . ^{[ 12 ]}

La asimetría izquierda-derecha (asimetría LR) de los órganos viscerales en vertebrados también se establece a través de la señalización de Nodal . Mientras que Nodal se expresa inicialmente de forma simétrica en el embrión , después de la gastrulación , Nodal se restringe asimétricamente al lado izquierdo del organismo. ^{[ 7 ] [ 12 ]} Está altamente conservado entre los deuterostomados. ^{[ 26 ] [ 27 ]} En 2008 se encontró un ortólogo de Nodal y se demostró que también participa en la asimetría izquierda-derecha. ^{[ 27 ]}

Para permitir el desarrollo del tejido neural anterior, la señalización de Nodal debe reprimirse después de inducir el mesendodermo y la asimetría LR. ^{[ 12 ] [ 16 ]}

Investigaciones recientes sobre células madre embrionarias de ratón y humanas (hESC) indican que Nodal parece estar involucrado en el mantenimiento de la autorrenovación de las células madre y el potencial pluripotente . ^{[ 7 ] [ 12 ] [ 28 ] [ 29 ]} Por lo tanto, la sobreexpresión de Nodal en hESC conduce a la represión de la diferenciación celular. ^{[ 12 ]} Por el contrario, la inhibición de la señalización de Nodal y Activina permitió la diferenciación de hESC. ^{[ 7 ]}

• nodal+proteína en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• ¡Los caracoles tienen nódulos!