Prueba de respuesta de evitación condicionada

La prueba de respuesta de evitación condicionada ( CAR ) , también conocida como prueba de evitación activa , es una prueba animal utilizada para identificar fármacos con efectos similares a los antipsicóticos . ^{[1] [2] [3] [4] [5]} Se emplea más comúnmente como una prueba de evitación activa bidireccional con roedores . ^{[6] [2] [5]} La prueba evalúa la capacidad condicionada de un animal para evitar un estímulo desagradable . ^{[1] [4] [2] [7]} Se considera que los fármacos que suprimen selectivamente las respuestas de evitación condicionada sin afectar el comportamiento de escape tienen actividad similar a los antipsicóticos. ^{[1] [4] [2]} También se han utilizado variaciones de la prueba, como la prueba de mejora de las respuestas de evitación y escape , para evaluar otros efectos de los fármacos, como los efectos promotivacionales y similares a los antidepresivos . ^{[8] [9] [10] [11]}

Los antagonistas del receptor de dopamina D ₂ , como la mayoría de los antipsicóticos clásicos, son activos en la prueba CAR una vez que la ocupación del receptor de dopamina D ₂ alcanza alrededor del 70%. ^{[1] [2]} Los agonistas parciales del receptor de dopamina D _{2 como} el aripiprazol también son activos en la prueba. ^{[1] [12] Los antagonistas} del receptor de serotonina 5-HT _2A pueden mejorar la supresión de las respuestas de evitación condicionada en la prueba. ^{[1] [13]} También se ha descubierto que varios otros tipos de fármacos son activos en la prueba CAR. ^[1] Se cree que los efectos de los fármacos que son activos en la prueba están mediados por la inhibición de la señalización en el núcleo accumbens o el estriado ventral de la vía mesolímbica . ^{[2] [1] [14] Esta es una zona importante del cerebro implicada en la activación y} motivación conductual . ^{[15] [16] [17] [18]}

La prueba CAR se desarrolló en la década de 1950, poco después del descubrimiento de los antipsicóticos. ^{[2] [19]} Es una de las pruebas animales más antiguas de actividad similar a la antipsicótica. ^{[4] [2]} Otras pruebas animales que se utilizan para evaluar la actividad similar a la antipsicótica incluyen la inhibición de la hiperactividad o estereotipia inducida por fármacos, la reversión de los déficits de inhibición prepulso inducidos por fármacos y la restauración de la inhibición latente . ^{[4] [12] [7]}

Existen varias variaciones de la prueba CAR. ^{[6] [2] [5] [20]} La forma más común de la prueba es la prueba de evitación activa bidireccional (también conocida como el procedimiento de caja lanzadera discriminada bidireccional). ^{[6] [2] [5] [20]} Otras variaciones de la prueba incluyen la prueba de evitación activa unidireccional (también conocida como el procedimiento de salto de pértiga discriminado unidireccional o la prueba de salto de pértiga) y el procedimiento de evitación continua operante no discriminada (también conocido como la prueba de evitación continua, la prueba de evitación de Sidman o simplemente el procedimiento de Sidman). ^{[2] [20] [5]}

En la prueba de evitación activa bidireccional, se coloca a un animal en una caja de transporte de dos compartimentos con una puerta abierta. ^{[12] [1] [4] [2] [7] [6] Luego, se} entrena al animal para evitar un estímulo aversivo ( estímulo incondicionado ), generalmente una descarga eléctrica en las patas, ante la presentación de un estímulo neutro ( estímulo condicionado ), generalmente un estímulo auditivo o visual como un tono o una luz, que lo precede brevemente. ^{[12] [1] [4] [2] [7] [6]} El animal hace esto realizando una respuesta conductual específica, como moverse al otro compartimento de la caja, y esta respuesta se conoce como "evitación" o "evitación condicionada". ^{[12] [1] [4] [2] [7] [6]} Si el animal tarda en realizar la evitación, se presenta el estímulo aversivo hasta que el animal responde moviéndose al compartimento. ^[1] Esto se conoce como "escape". ^[1] Si el animal no escapa en un tiempo determinado, se le denomina “fallo de escape”. ^[1] Por lo tanto, hay tres variables que se pueden medir en la prueba CAR: evitación, escape y fallo de escape. ^{[1] [5]}

Los fármacos que se considera que muestran efectos similares a los antipsicóticos suprimen selectivamente la respuesta de evitación sin afectar la conducta de escape . ^{[4] [1] [2] [5]} Por el contrario, los fármacos que no se consideran que tengan efectos similares a los antipsicóticos no tienen efecto en la prueba CAR o suprimen tanto la conducta de evitación como la de escape en las mismas dosis. ^{[2] [4] [1]} Los ejemplos de fármacos que inhiben tanto las respuestas de evitación como de escape incluyen sedantes como las benzodiazepinas , los barbitúricos y el meprobamato y antidepresivos como muchos antidepresivos tricíclicos (ATC). ^{[4] [2] [6] [21]}

Se considera que la prueba CAR tiene una alta validez predictiva en la identificación de posibles antipsicóticos y se utiliza con frecuencia en el desarrollo de fármacos . ^[1] Sin embargo, su validez aparente y su validez de constructo se han descrito como bajas o nulas. ^{[4] [1] [7]} Además, una limitación importante descrita del modelo es que los fármacos activos en la prueba funcionan al perjudicar una función normal de autoconservación; es decir, evitar un estímulo desagradable o doloroso . ^[7]

Otra limitación de la prueba CAR es que la supresión selectiva de las respuestas de evitación por parte de los fármacos es específica del procedimiento. ^[20] En procedimientos distintos del procedimiento de salto de pértiga discriminado unidireccional y la prueba de evitación activa bidireccional, como el procedimiento de Sidman, los antipsicóticos bloquean la conducta de evitación y los escapes en dosis casi iguales. ^[20] Por el contrario, las benzodiazepinas suprimen selectivamente la conducta de evitación sin afectar la conducta de escape en el procedimiento de Sidman. ^[20] Esto es opuesto a lo que generalmente se describe como reflejo de la actividad similar a la de los antipsicóticos. ^[20] Por lo tanto, la supresión selectiva de las respuestas de evitación no es un predictor específico de la eficacia antipsicótica o, en el mejor de los casos, la supresión selectiva de las respuestas de evitación como predictor de la actividad antipsicótica depende del procedimiento CAR específico empleado. ^[20]

La prueba puede detectar actividad similar a la antipsicótica tanto en el caso de antagonistas del receptor D2 de dopamina como en el caso de fármacos que carecen de antagonismo del receptor D2 _. [ ^{1] [} ₂ ^{] [6]} La ocupación del receptor D2 _por antagonistas de este receptor necesaria para inhibir el CAR es de alrededor del 65 al 80%, que es similar a la ocupación en la que se producen efectos antipsicóticos terapéuticos en humanos con estos fármacos. ^{[1] [4]} Tanto los antipsicóticos típicos como los antipsicóticos atípicos son activos en la prueba CAR. ^{[1] [2]} De manera similar a los antagonistas del receptor D2 de dopamina _, los agentes que agotan la dopamina como la reserpina y la tetrabenazina suprimen las respuestas de evitación condicionada y, por lo tanto, son activos en la prueba CAR. ^{[2] [22] [23]}

Los antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A como la volinanserina (MDL-100907) y la ritanserina pueden mejorar la supresión de las respuestas de evitación condicionada por los antagonistas del receptor de dopamina D _2. ^[1] El agonismo del receptor de serotonina 5-HT _1A , por ejemplo con buspirona , 8-OH-DPAT o antipsicóticos con agonismo concomitante del receptor 5-HT _1A , también puede mejorar la supresión de las respuestas de evitación condicionada. ^{[1] [24] [25]} Los agonistas parciales del receptor de dopamina D ₂ como aripiprazol , brexpiprazol y bifeprunox suprimen las respuestas de evitación condicionada en la prueba CAR de manera similar a los antagonistas del receptor de dopamina D _2. ^{[1] [12] [26]}

Otros fármacos que pueden producir o mejorar la supresión de las respuestas de evitación condicionada incluyen agonistas del receptor de serotonina 5-HT _2C como CP-809101 , WAY-163909 y meta -clorofenilpiperazina (mCPP); antagonistas del receptor α ₁ -adrenérgico como prazosina ; antagonistas del receptor α ₂ -adrenérgico como idazoxan ; inhibidores de la recaptación de noradrenalina como reboxetina ; ^[27] inhibidores de la acetilcolinesterasa (y por lo tanto colinérgicos indirectos ) como galantamina ; ^[28] el agonista del receptor muscarínico de acetilcolina xanomelina (usado clínicamente como xanomelina/trospio ); ^{[29] [30]} agonistas del receptor κ-opioide como espiradolina ; ^[31] Antagonistas del receptor AMPA como GYKI-52466 y tezampanel (LY-326325); agonistas del receptor de glutamato metabotrópico mGlu ₂ y mGlu ₃ como pomaglumetad (LY-404039); e inhibidores de la fosfodiesterasa como el inhibidor de PDE4 rolipram y los inhibidores de PDE10A papaverina , mardepodect (PF-2545920) y balipodect (TAK-063). ^{[1] [2] [32] [13] [33]}

Los antagonistas del receptor de dopamina D ₁ no han mostrado ningún efecto en el CAR, por ejemplo ecopipam (SCH-39166), o han inhibido tanto las respuestas de evitación como de escape en las mismas dosis, como SCH-23390 . ^{[1] [5]} Sin embargo, también se han informado diferentes hallazgos, por ejemplo, ecopipam siendo eficaz en la prueba CAR. ^{[12] [34]} A diferencia de los antagonistas del receptor de dopamina D ₂ , los ensayos clínicos de antagonistas del receptor de dopamina D ₁ , incluidos ecopipam y NNC 01-0687 , han encontrado que fueron ineficaces en el tratamiento de la psicosis . ^{[12] [35] [36]}

Varios antidepresivos , como los antidepresivos tricíclicos (ATC) así como el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina , reducen tanto las respuestas de evitación como las de escape en la prueba CAR y, por lo tanto, no se consideran activos ya que no son selectivos para las respuestas de evitación. ^{[6] [21]}

Los agentes dopaminérgicos , como el precursor de la dopamina levodopa ( L -DOPA), los agentes liberadores de dopamina anfetamina y metanfetamina , los inhibidores de la recaptación de dopamina metilfenidato , bupropión y nomifensina , el agonista no selectivo del receptor de dopamina apomorfina y el agente dopaminérgico indirecto amantadina , pueden revertir notablemente los efectos de fármacos como la reserpina que son activos en la prueba CAR y restaurar las respuestas de evitación condicionada. ^{[2] [22] [23]} Los agonistas selectivos del receptor de dopamina D ₁ , como SKF-38,393 , y los agonistas selectivos del receptor de dopamina D ₂ , como el quinpirol , son sólo débilmente eficaces para revertir los efectos de la reserpina en la supresión de las respuestas de evitación condicionada cuando se administran individualmente. ^[22] Sin embargo, son sinérgicos y muy eficaces cuando se administran en combinación. ^[22] De manera similar, los anticolinérgicos como la atropina y la escopolamina aumentan las tasas de respuestas de evitación condicionada. ^{[2] A diferencia de los agentes dopaminérgicos,} los antidepresivos no dopaminérgicos , como muchos antidepresivos tricíclicos (ATC), generalmente son ineficaces para antagonizar los agentes que son activos en la prueba. ^{[22] [23]}

Se cree que los efectos de los fármacos que son activos en la prueba CAR, la supresión de las respuestas de evitación condicionada sin afectar la conducta de escape, están mediados específicamente por la modulación de la señalización en la cubierta del núcleo accumbens o estriado ventral , parte de la vía mesolímbica . ^{[2] [1] [14]} Esta área del cerebro juega un papel importante en la activación conductual y en los procesos motivacionales apetitivos y aversivos . ^{[15] [16] [17] [18]} Los fármacos activos en la prueba CAR pueden funcionar amortiguando las respuestas conductuales a los estímulos motivacionales salientes. ^[37]

Algunos académicos, como Joanna Moncrieff y David Healy , sostienen que los antipsicóticos en realidad no tratan directamente los síntomas psicóticos o los delirios , sino que simplemente inducen un estado de indiferencia psíquica o emociones embotadas y la supresión conductual resultante (por ejemplo, de agitación ), lo que ayuda a reducir las consecuencias funcionales de los síntomas psicóticos. ^{[38] [39] [40] [41 ] [42] [43]} Esta interpretación es notablemente consistente con los efectos conductuales de los antipsicóticos en la prueba CAR, en la que los animales tratados pierden su interés o motivación en evitar preventivamente un estímulo desagradable. ^{[43] [44]}

La prueba CAR se desarrolló en la década de 1950, poco después del descubrimiento de los antipsicóticos. ^{[2] [19] [45]} Es una de las pruebas más antiguas y clásicas de actividad similar a la de los antipsicóticos. ^{[4] [2] [45]} La prueba se realizó originalmente como la prueba de evitación activa unidireccional o de salto con pértiga, pero posteriormente se introdujo la prueba de evitación activa bidireccional y se empezó a utilizar más comúnmente. ^{[2] [5] [20]} En 1998, la popularidad de la prueba CAR había disminuido un poco, pero sigue utilizándose con frecuencia. ^{[36] [1] [3]}

La prueba CAR también se puede utilizar para evaluar la actividad conductual o el impulso y el aprendizaje asociado . ^{[8] [9] [46]} El agente que agota la dopamina tetrabenazina puede inhibir fuertemente y casi por completo la adquisición de respuestas de evitación condicionada en la caja de transporte y también da como resultado una tasa muy alta de fallas de escape. ^{[9] [47] [8]} Los agentes dopaminérgicos , como los potenciadores de la actividad catecolaminérgica selegilina , fenilpropilaminopentano (PPAP) y benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), pueden revertir los efectos de la tetrabenazina y mejorar el aprendizaje en esta prueba. ^{[8] [47] [9] [46] [48]}

Además, la prueba CAR, al evaluar la capacidad de los fármacos para mejorar las respuestas de escape y, por lo tanto, revertir la indefensión aprendida , se ha utilizado como una prueba de actividad similar a la de los antidepresivos . ^{[10] [11] Se ha descubierto que los antagonistas} del receptor κ-opioides como la norbinaltorfimina son activos en esta prueba. ^{[10] [11]}

La adquisición de respuestas de evitación condicionada se ha utilizado como prueba de los efectos de fármacos ansiolíticos y ansiogénicos . ^[49]

Dado que existe una fase de aprendizaje (adquisición), también ha habido intentos de utilizar la prueba CAR para evaluar la actividad de los fármacos en la mejora del aprendizaje y la memoria . ^[5] Sin embargo, no ha habido datos consistentes para este uso. ^[5] Además, la prueba CAR puede estar induciendo más un reflejo conductual en lugar de involucrar la memoria de orden superior asociada con áreas como la corteza prefrontal . ^[5]

Otras pruebas animales utilizadas para evaluar la actividad antipsicótica de los fármacos incluyen la inhibición de la estereotipia inducida por fármacos , la inhibición de la hiperlocomoción o el comportamiento de trepar inducidos por fármacos y la reversión de la inhibición prepulso inducida por fármacos o los déficits de respuesta de sobresalto. ^[12] Los fármacos que inducen tales efectos incluyen agentes dopaminérgicos como la anfetamina y la apomorfina y antagonistas del receptor NMDA como la dizocilpina (MK-801). ^[12] Otra prueba de actividad antipsicótica es la restauración de la inhibición latente . ^[7]

• Modelo animal de esquizofrenia
• Hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia