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Ubiquitina

La ubiquitina es una pequeña ( Proteína reguladora de 8,6 kDa presente en la mayoría de los tejidos de organismos eucariotas , es decir, se encuentra de forma ubicua . Fue des...

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La ubiquitina es una pequeña ( Proteína reguladora de 8,6 kDa presente en la mayoría de los tejidos de organismos eucariotas , es decir, se encuentra de forma ubicua . Fue descubierta en 1975 [ 1 ] por Gideon Goldstein y caracterizada posteriormente a lo largo de finales de la década de 1970 y la década de 1980. [ 2 ] Cuatro genes del genoma humano codifican la ubiquitina: UBB , UBC , UBA52 y RPS27A . [ 3 ]

La adición de ubiquitina a una proteína sustrato se llama ubiquitinación (o ubiquitinación o ubiquitinilación ). La ubiquitinación afecta a las proteínas de muchas maneras: puede marcarlas para su degradación a través del proteasoma 26S , alterar su ubicación celular , afectar su actividad y promover o prevenir interacciones proteicas . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] La ubiquitinación implica tres pasos principales: activación, conjugación y ligación, realizados por enzimas activadoras de ubiquitina (E1), enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) y ubiquitina ligasas (E3), respectivamente. El resultado de esta cascada secuencial es la unión de ubiquitina a residuos de lisina en el sustrato proteico a través de un enlace isopeptídico , residuos de cisteína a través de un enlace tioéster ; residuos de serina , treonina y tirosina a través de un enlace éster ; o el grupo amino del extremo N-terminal de la proteína a través de un enlace peptídico . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Las modificaciones proteicas pueden consistir en una sola molécula de ubiquitina (monoubiquitinación) o en una cadena de ubiquitina (poliubiquitinación). Las moléculas de ubiquitina secundarias siempre se unen a uno de los siete residuos de lisina o a la metionina N-terminal de la molécula de ubiquitina anterior. Estos residuos de enlace se representan mediante una "K" o una "M" (la notación de aminoácidos de una letra para lisina y metionina, respectivamente) y un número que indica su posición en la molécula de ubiquitina, como K48, K29 o M1. La primera molécula de ubiquitina se une covalentemente, a través de su grupo carboxilato C-terminal, a una lisina, cisteína, serina, treonina o N-terminal específica de la proteína diana. La poliubiquitinación ocurre cuando el extremo C-terminal de otra ubiquitina se une a uno de los siete residuos de lisina o a la primera metionina de la molécula de ubiquitina previamente añadida, creando una cadena. Este proceso se repite varias veces, lo que lleva a la adición de varias ubiquitinas. Solo la poliubiquitinación en lisinas definidas, principalmente en K48 y K29, está relacionada con la degradación por el proteasoma (conocida como el "beso molecular de la muerte"), mientras que otras poliubiquitinaciones (por ejemplo, en K63, K11, K6 y M1) y monoubiquitinaciones pueden regular procesos como el tráfico endocítico , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN . [ 11 ]

El descubrimiento de que las cadenas de ubiquitina dirigen las proteínas al proteasoma, que degrada y recicla las proteínas, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 2004. [ 8 ] [ 12 ] [ 13 ]

Identificación

Representación superficial de la ubiquitina

La ubiquitina (originalmente, polipéptido inmunopoyético ubicuo ) fue identificada por primera vez en 1975 [ 1 ] como unProteína de 8,6 kDa  expresada en todas las células eucariotas . Las funciones básicas de la ubiquitina y los componentes de la vía de ubiquitinación fueron dilucidados a principios de la década de 1980 en el Technion por Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose, por lo que se les otorgó el Premio Nobel de Química en 2004. [ 12 ]

El sistema de ubiquitinación se caracterizó inicialmente como un sistema proteolítico dependiente de ATP presente en extractos celulares. Se descubrió que un polipéptido termoestable presente en estos extractos, el factor de proteólisis dependiente de ATP 1 (APF-1), se unía covalentemente al sustrato proteico modelo lisozima en un proceso dependiente de ATP y Mg²⁺. [ 14 ] Múltiples moléculas de APF -1 se unían a una sola molécula de sustrato mediante un enlace isopeptídico , y se observó que los conjugados se degradaban rápidamente con la liberación de APF-1 libre. Poco después de caracterizarse la conjugación de APF-1 con proteínas, se identificó a APF-1 como ubiquitina. El grupo carboxilo del residuo de glicina C-terminal de la ubiquitina (Gly76) se identificó como la porción conjugada a los residuos de lisina del sustrato .

La proteína

La ubiquitina es una proteína pequeña presente en todas las células eucariotas . Realiza sus múltiples funciones mediante la conjugación con una amplia gama de proteínas diana. Pueden ocurrir diversas modificaciones . La proteína ubiquitina en sí consta de 76 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 8,6 kDa. Sus características clave incluyen su cola C-terminal y los 7 residuos de lisina . Está altamente conservada a lo largo de la evolución eucariota; la ubiquitina humana y la de levadura comparten un 96 % de identidad de secuencia . [ 15 ] Además, la ubiquitina humana y la de levadura comparten dos puentes salinos conservados , K11–E34 y K27–D52, que son cruciales para la estabilidad y la función de la proteína. [ 16 ] [ 17 ] 

Genes

La ubiquitina está codificada en mamíferos por cuatro genes diferentes. Los genes UBA52 y RPS27A codifican una sola copia de ubiquitina fusionada a las proteínas ribosómicas L40 y S27a , respectivamente. Los genes UBB y UBC codifican proteínas precursoras de poliubiquitina. [ 3 ]

Ubiquitilación

El sistema de ubiquitinación (que muestra una ligasa E3 RING)

La ubiquitinación (también conocida como ubiquitinación o ubiquitinilación) es una modificación postraduccional enzimática en la que una molécula de ubiquitina se une a una proteína sustrato . Este proceso generalmente une el último aminoácido de la ubiquitina ( glicina 76) a un residuo de lisina en el sustrato. Se forma un enlace isopeptídico entre el grupo carboxilo (COO− ) de la glicina de la ubiquitina y el grupo épsilon-amino (ε- NH + 3 ) de la lisina del sustrato. [ 18 ] La escisión por tripsina de un sustrato conjugado con ubiquitina deja un "residuo" de diglicina que se utiliza para identificar el sitio de ubiquitinación. [ 19 ] [ 20 ] La ubiquitina también puede unirse a otros sitios en una proteína que son nucleófilos ricos en electrones , denominados "ubiquitinación no canónica". [ 9 ] Esto se observó por primera vez con el grupo amino del extremo N de una proteína que se utiliza para la ubiquitinación, en lugar de un residuo de lisina, en la proteína MyoD [ 21 ] y se ha observado desde entonces en otras 22 proteínas en múltiples especies, [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] incluyendo la propia ubiquitina . [ 41 ] [ 42 ] También hay evidencia creciente de que los residuos que no son lisina son objetivos de ubiquitinación que utilizan grupos que no son aminas, como el grupo sulfhidrilo en la cisteína, [ 37 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] y elhidroxiloen treonina y serina. [ 37 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] El resultado final de este proceso es la adición de una molécula de ubiquitina (monoubiquitinación) o una cadena de moléculas de ubiquitina (poliubiquitinación) a la proteína sustrato. [ 55 ]

La ubiquitinación generalmente requiere tres tipos de enzimas: enzimas activadoras de ubiquitina , enzimas conjugadoras de ubiquitina y ubiquitina ligasas , conocidas como E1, E2 y E3, respectivamente. Aunque algunas E2 cargadas con ubiquitina pueden transferir ubiquitina sin una E3, esta actividad suele ser ineficiente. [ 56 ] Por lo tanto, la ubiquitinación generalmente consta de tres pasos:

  1. Activación : La ubiquitina se activa en una reacción de dos pasos mediante una enzima activadora de ubiquitina E1 , que depende del ATP . El paso inicial implica la producción de un intermediario ubiquitina-adenilato. La E1 se une tanto al ATP como a la ubiquitina y cataliza la aciladenilación del extremo C-terminal de la molécula de ubiquitina. El segundo paso transfiere la ubiquitina a un residuo de cisteína del sitio activo , con la liberación de AMP . Este paso da como resultado un enlace tioéster entre el grupo carboxilo C-terminal de la ubiquitina y el grupo sulfhidrilo de la cisteína de la E1 . [ 18 ] [ 57 ] El genoma humano contiene dos genes que producen enzimas capaces de activar la ubiquitina: UBA1 y UBA6 . [ 58 ]
  2. Conjugación : Las enzimas E2 conjugadoras de ubiquitina catalizan la transferencia de ubiquitina de E1 a la cisteína del sitio activo de E2 mediante una reacción de trans(tio)esterificación. Para llevar a cabo esta reacción, la E2 se une tanto a la ubiquitina activada como a la enzima E1. Los humanos poseen 35 enzimas E2 diferentes, mientras que otros organismos eucariotas tienen entre 16 y 35. Se caracterizan por su estructura altamente conservada, conocida como pliegue catalítico de conjugación de ubiquitina (UBC). [ 59 ]
    La glicina y la lisina están unidas por un enlace isopeptídico. El enlace isopeptídico está resaltado en amarillo.
  3. Ligación : Las ubiquitina ligasas E3 catalizan el paso final de la cascada de ubiquitinación. Generalmente, crean un enlace isopeptídico entre una lisina de la proteína diana y la glicina C-terminal de la ubiquitina. En general, este paso requiere la actividad de una de las cientos de E3. Las enzimas E3 funcionan como módulos de reconocimiento de sustrato del sistema y son capaces de interactuar tanto con E2 como con el sustrato. Algunas enzimas E3 también activan las enzimas E2. Las enzimas E3 poseen uno de dos dominios : el dominio homólogo al extremo carboxilo de E6-AP ( dominio HECT ) y el dominio RING ( dominio RING ) (o el dominio U-box, estrechamente relacionado). Las E3 con dominio HECT se unen transitoriamente a la ubiquitina en este proceso (se forma un intermedio tioéster obligado con la cisteína del sitio activo de la E3), mientras que las E3 con dominio RING catalizan la transferencia directa de la enzima E2 al sustrato. [ 60 ] El complejo promotor de la anafase (APC) y el complejo SCF (por complejo de proteína Skp1-Cullin-F-box) son dos ejemplos de E3 multisubunitarias involucradas en el reconocimiento y ubiquitinación de proteínas diana específicas para su degradación por el proteasoma . [ 61 ]

En la cascada de ubiquitinación, E1 puede unirse a muchas E2, que a su vez pueden unirse a cientos de E3 de forma jerárquica. La existencia de niveles dentro de la cascada permite una regulación precisa de la maquinaria de ubiquitinación. [ 7 ] Otras proteínas similares a la ubiquitina (UBL) también se modifican mediante la cascada E1-E2-E3, aunque existen variaciones en estos sistemas. [ 62 ]

Las enzimas E4, o factores de elongación de la cadena de ubiquitina, son capaces de añadir cadenas de poliubiquitina preformadas a las proteínas sustrato. [ 63 ] Por ejemplo, la monoubiquitinación múltiple del supresor tumoral p53 por Mdm2 [ 64 ] puede ir seguida de la adición de una cadena de poliubiquitina utilizando p300 y CBP . [ 65 ] [ 66 ]

Algunas proteínas contienen regiones extensas libres de lisina, conocidas como desiertos de lisina , que se han estudiado como características que pueden limitar la ubiquitinación dirigida por lisina, al tiempo que permiten otras formas de regulación dependientes de la ubiquitina.

Ubiquitinación de sustratos no proteicos

Aunque históricamente la ubiquitinación se consideraba una modificación postraduccional específica de proteínas, estudios recientes han demostrado que la ubiquitina también puede conjugarse con ciertas moléculas no proteicas. [ 67 ] Estas incluyen lipopolisacáridos (LPS), fosfolípidos y otros metabolitos. Un ejemplo notable es la ligasa E3 RNF213, que puede unir ubiquitina a la porción de lípido A del LPS bacteriano, promoviendo la eliminación xenofágica de bacterias invasoras. [ 68 ] Estos hallazgos amplían el alcance conocido de la señalización de ubiquitina más allá de la modificación postraduccional clásica de proteínas.

Tipos

La ubiquitinación afecta los procesos celulares regulando la degradación de proteínas (a través del proteasoma y el lisosoma ), coordinando la localización celular de las proteínas, activando e inactivando proteínas y modulando las interacciones proteína-proteína . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Estos efectos están mediados por diferentes tipos de ubiquitinación de sustratos, por ejemplo, la adición de una sola molécula de ubiquitina (monoubiquitinación) o diferentes tipos de cadenas de ubiquitina (poliubiquitinación). [ 69 ]

Monoubiquitinación

La monoubiquitinación es la adición de una molécula de ubiquitina a un residuo de proteína sustrato. La multimonoubiquitinación es la adición de una molécula de ubiquitina a múltiples residuos de sustrato. La monoubiquitinación de una proteína puede tener efectos diferentes a la poliubiquitinación de la misma proteína. Se cree que la adición de una sola molécula de ubiquitina es necesaria antes de la formación de cadenas de poliubiquitina. [ 69 ] La monoubiquitinación afecta procesos celulares como el tráfico de membranas , la endocitosis y la gemación viral . [ 11 ] [ 70 ]

cadenas de poliubiquitina

Diagrama de diubiquitina unida a lisina 48. El enlace entre las dos cadenas de ubiquitina se muestra en naranja.
Diagrama de diubiquitina unida a lisina 63. El enlace entre las dos cadenas de ubiquitina se muestra en naranja.

La poliubiquitinación es la formación de una cadena de ubiquitina en un único residuo de lisina en la proteína sustrato. Tras la adición de una sola molécula de ubiquitina a un sustrato proteico, se pueden añadir más moléculas de ubiquitina a la primera, dando lugar a una cadena de poliubiquitina. [ 69 ] Estas cadenas se forman mediante la unión del residuo de glicina de una molécula de ubiquitina a una lisina de la ubiquitina unida a un sustrato. La ubiquitina tiene siete residuos de lisina y un extremo N-terminal que sirven como puntos de ubiquitinación; estos son K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 y M1, respectivamente. [ 8 ] Las cadenas unidas a la lisina 48 fueron las primeras identificadas y son el tipo de cadena de ubiquitina mejor caracterizado. Las cadenas K63 también han sido bien caracterizadas, mientras que la función de otras cadenas de lisina, cadenas mixtas, cadenas ramificadas, cadenas lineales unidas a M1 y cadenas heterólogas (mezclas de ubiquitina y otras proteínas similares a la ubiquitina) sigue siendo menos clara. [ 20 ] [ 42 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

Las cadenas de poliubiquitina unidas a lisina 48 dirigen las proteínas para su destrucción, mediante un proceso conocido como proteólisis . Cadenas de multiubiquitina de al menos cuatro moléculas de ubiquitina de longitud deben estar unidas a un residuo de lisina en la proteína condenada para que sea reconocida por el proteasoma 26S . [ 72 ] Esta es una estructura en forma de barril que comprende un núcleo proteolítico central formado por cuatro estructuras anulares, flanqueado por dos cilindros que permiten selectivamente la entrada de proteínas ubiquitinadas. Una vez dentro, las proteínas se degradan rápidamente en pequeños péptidos (generalmente de 3 a 25 residuos de aminoácidos de longitud). Las moléculas de ubiquitina se escinden de la proteína inmediatamente antes de la destrucción y se reciclan para su uso posterior. [ 73 ] Aunque la mayoría de los sustratos proteicos están ubiquitinados, existen ejemplos de proteínas no ubiquitinadas dirigidas al proteasoma. [ 74 ] Las cadenas de poliubiquitina son reconocidas por una subunidad del proteasoma: S5a/Rpn10. Esto se logra mediante un motivo de interacción con la ubiquitina (UIM) que se encuentra en un parche hidrofóbico en la región C-terminal de la unidad S5a/Rpn10. [ 4 ]

Las cadenas unidas a lisina 63 no están asociadas con la degradación proteasómica de la proteína sustrato. En cambio, permiten la coordinación de otros procesos como el tráfico endocítico , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN . [ 11 ] En las células, las cadenas unidas a lisina 63 se unen al complejo ESCRT-0 , que impide su unión al proteasoma. Este complejo contiene dos proteínas, Hrs y STAM1, que contienen un UIM, lo que le permite unirse a las cadenas unidas a lisina 63. [ 75 ] [ 76 ]

Las cadenas de poliubiquitina unidas a metionina 1 (o lineales) son otro tipo de cadenas de ubiquitina no degradativas. En este caso, la ubiquitina se une de forma cabeza-cola, lo que significa que el extremo C de la última molécula de ubiquitina se une directamente al extremo N de la siguiente. Aunque inicialmente se creía que dirigía proteínas a la degradación proteasómica, [ 77 ] la ubiquitina lineal demostró posteriormente ser indispensable para la señalización de NF-kB. [ 78 ] Actualmente, solo se conoce una ubiquitina ligasa E3 que genera cadenas de poliubiquitina unidas a M1: el complejo de ensamblaje de cadenas de ubiquitina lineal (LUBAC). [ 42 ] [ 79 ]

Se sabe menos sobre las cadenas de ubiquitina atípicas (no unidas por lisina 48), pero la investigación está empezando a sugerir funciones para estas cadenas. [ 70 ] Hay evidencia de que las cadenas atípicas unidas por lisina 6, 11, 27, 29 y metionina 1 pueden inducir la degradación proteasómica. [ 74 ] [ 80 ]

Se pueden formar cadenas de ubiquitina ramificadas que contienen múltiples tipos de enlaces. [ 81 ] Se desconoce la función de estas cadenas. [ 8 ]

Estructura

Las cadenas con enlaces diferentes tienen efectos específicos sobre la proteína a la que se unen, debido a las diferencias en las conformaciones de las cadenas proteicas. Las cadenas con enlaces K29, K33, [ 82 ] K63 y M1 tienen una conformación bastante lineal; se conocen como cadenas de conformación abierta. Las cadenas con enlaces K6, K11 y K48 forman conformaciones cerradas. Las moléculas de ubiquitina en las cadenas de conformación abierta no interactúan entre sí, excepto por los enlaces isopeptídicos covalentes que las unen. Por el contrario, las cadenas de conformación cerrada tienen interfaces con residuos interactuantes. La alteración de las conformaciones de la cadena expone y oculta diferentes partes de la proteína ubiquitina, y los diferentes enlaces son reconocidos por proteínas específicas para las topologías únicas que son intrínsecas al enlace. Las proteínas pueden unirse específicamente a la ubiquitina a través de dominios de unión a ubiquitina (UBD). Las distancias entre las unidades individuales de ubiquitina en las cadenas difieren entre las cadenas unidas por lisina 63 y 48. Los UBD aprovechan esto al tener pequeños espaciadores entre los motivos de interacción con la ubiquitina que se unen a las cadenas unidas por lisina 48 (cadenas de ubiquitina compactas) y espaciadores más grandes para las cadenas unidas por lisina 63. La maquinaria involucrada en el reconocimiento de cadenas de poliubiquitina también puede diferenciar entre cadenas unidas por K63 y cadenas unidas por M1, como lo demuestra el hecho de que estas últimas pueden inducir la degradación proteasómica del sustrato. [ 8 ] [ 11 ] [ 80 ]

Función

El sistema de ubiquitinación funciona en una amplia variedad de procesos celulares, entre los que se incluyen: [ 83 ]

Proteínas de membrana

La multi-monoubiquitinación puede marcar proteínas transmembrana (por ejemplo, receptores ) para su eliminación de las membranas (internalización) y cumplir varias funciones de señalización dentro de la célula. Cuando las moléculas transmembrana de la superficie celular se marcan con ubiquitina, la localización subcelular de la proteína se altera, dirigiéndola a menudo hacia la degradación en los lisosomas. Esto actúa como un mecanismo de retroalimentación negativa, ya que la estimulación de los receptores por ligandos suele aumentar su tasa de ubiquitinación e internalización. Al igual que la monoubiquitinación, las cadenas de poliubiquitina unidas a lisina 63 también desempeñan un papel en el tráfico de algunas proteínas de membrana. [ 11 ] [ 69 ] [ 72 ] [ 85 ]

mantenimiento genómico

El antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) es una proteína implicada en la síntesis de ADN . En condiciones fisiológicas normales, el PCNA se sumoiliza (una modificación postraduccional similar a la ubiquitinación). Cuando el ADN se daña por radiación ultravioleta o sustancias químicas, la molécula de SUMO unida a un residuo de lisina es reemplazada por ubiquitina. El PCNA monoubiquitinado recluta polimerasas que pueden llevar a cabo la síntesis de ADN con el ADN dañado; sin embargo, este proceso es muy propenso a errores, lo que puede resultar en la síntesis de ADN mutado. La poliubiquitinación del PCNA unida a la lisina 63 le permite realizar una derivación de mutación menos propensa a errores, conocida como vía de cambio de plantilla. [ 6 ] [ 86 ] [ 87 ]

La ubiquitinación de la histona H2AX participa en el reconocimiento del daño del ADN en roturas de doble cadena. Las cadenas de poliubiquitina unidas a lisina 63 se forman en la histona H2AX por acción del par de ligasas E2/E3 , Ubc13-Mms2/RNF168. [ 88 ] [ 89 ] Esta cadena de K63 parece reclutar a RAP80, que contiene un UIM, y RAP80 luego ayuda a localizar BRCA1 . Esta vía finalmente reclutará las proteínas necesarias para la reparación por recombinación homóloga . [ 90 ]

Regulación transcripcional

Las histonas pueden ser ubiquitinadas, generalmente en forma de monoubiquitinación, aunque también existen formas poliubiquitinadas. La ubiquitinación de las histonas altera la estructura de la cromatina y permite el acceso de enzimas implicadas en la transcripción. La ubiquitina en las histonas también actúa como sitio de unión para proteínas que activan o inhiben la transcripción y puede inducir modificaciones postraduccionales adicionales en la proteína. Todos estos efectos pueden modular la transcripción de los genes. [ 91 ] [ 92 ]

Desubiquitinación

Las enzimas desubiquitinantes (desubiquitinasas; DUBs) contrarrestan la función de la ubiquitinación eliminando la ubiquitina de las proteínas sustrato. Son proteasas de cisteína que rompen el enlace amida entre las dos proteínas. Son altamente específicas, al igual que las ligasas E3 que unen la ubiquitina, con solo unos pocos sustratos por enzima. Pueden romper tanto enlaces isopeptídicos (entre la ubiquitina y la lisina) como peptídicos (entre la ubiquitina y el extremo N-terminal ). Además de eliminar la ubiquitina de las proteínas sustrato, las DUBs desempeñan muchas otras funciones dentro de la célula. La ubiquitina se expresa como múltiples copias unidas en una cadena (poliubiquitina) o unida a subunidades ribosómicas. Las DUBs rompen estas proteínas para producir ubiquitina activa. También reciclan la ubiquitina que se ha unido a pequeñas moléculas nucleofílicas durante el proceso de ubiquitinación. La monoubiquitina se forma mediante DUBs que escinden la ubiquitina de las cadenas de poliubiquitina libres que han sido previamente eliminadas de las proteínas. [ 93 ] [ 94 ]

Dominios de unión a ubiquitina

Los dominios de unión a ubiquitina (UBD) son dominios proteicos modulares que se unen a la ubiquitina de forma no covalente; estos motivos controlan diversos eventos celulares. Se conocen estructuras moleculares detalladas de varios UBD; la especificidad de unión determina su mecanismo de acción y regulación, así como la forma en que regulan las proteínas y los procesos celulares. [ 95 ] [ 96 ]

asociaciones de enfermedades

Patogenesia

La vía de la ubiquitina se ha visto implicada en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades y trastornos, entre ellos: [ 97 ]

Neurodegeneración

La ubiquitina está implicada en enfermedades neurodegenerativas asociadas con disfunción de la proteostasis, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de la neurona motora , [ 98 ] la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson . [ 97 ] Se encuentran variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas de ubiquilina-1 en lesiones asociadas con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. [ 99 ] Se ha demostrado que niveles más altos de ubiquilina en el cerebro disminuyen la malformación de la proteína precursora amiloide (APP) , que juega un papel clave en el desencadenamiento de la enfermedad de Alzheimer. [ 100 ] Por el contrario, niveles más bajos de ubiquilina-1 en el cerebro se han asociado con una mayor malformación de APP. [ 100 ] Una mutación de cambio de marco en la ubiquitina B puede resultar en un péptido truncado que carece de la glicina C-terminal . Se ha demostrado que este péptido anormal, conocido como UBB+1 , se acumula selectivamente en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías .

Infección e inmunidad

La ubiquitina y las moléculas similares a la ubiquitina regulan extensamente las vías de transducción de señales inmunitarias en prácticamente todas las etapas, incluyendo la represión en estado estacionario, la activación durante la infección y la atenuación tras la eliminación del patógeno. Sin esta regulación, la activación inmunitaria contra los patógenos puede ser defectuosa, lo que puede provocar enfermedades crónicas o la muerte. Alternativamente, el sistema inmunitario puede hiperactivarse y los órganos y tejidos pueden sufrir daños autoinmunitarios .

Por otro lado, los virus deben bloquear o redirigir los procesos de la célula huésped, incluida la inmunidad , para replicarse eficazmente; sin embargo, muchos virus relevantes para las enfermedades tienen genomas con información limitada . Debido a su gran cantidad de funciones en la célula, manipular el sistema de ubiquitina representa una forma eficiente para que dichos virus bloqueen, subviertan o redirijan procesos críticos de la célula huésped para apoyar su propia replicación. [ 101 ]

La proteína del gen I inducible por ácido retinoico ( RIG-I ) es un sensor primario del sistema inmunitario para el ARN viral y otros ARN invasivos en células humanas. [ 102 ] La vía de señalización inmunitaria del receptor tipo RIG-I ( RLR ) es una de las más estudiadas en términos del papel de la ubiquitina en la regulación inmunitaria. [ 103 ]

Trastornos genéticos

  • El síndrome de Angelman está causado por una alteración del gen UBE3A , que codifica una enzima ubiquitina ligasa (E3) denominada E6-AP.
  • El síndrome de Von Hippel-Lindau implica la alteración de una ubiquitina ligasa E3 denominada gen supresor de tumores VHL, o gen VHL .
  • Anemia de Fanconi : Ocho de los trece genes identificados cuya alteración puede causar esta enfermedad codifican proteínas que forman un gran complejo de ubiquitina ligasa (E3).
  • El síndrome 3-M es un trastorno de retraso del crecimiento autosómico recesivo asociado con mutaciones de la ubiquitina ligasa E3 Cullin7 . [ 104 ]

Uso diagnóstico

La inmunohistoquímica, mediante anticuerpos contra la ubiquitina, permite identificar acumulaciones anormales de esta proteína dentro de las células, lo que indica un proceso patológico. Estas acumulaciones proteicas se denominan cuerpos de inclusión (término general para cualquier acumulación de material anormal visible al microscopio dentro de una célula). Algunos ejemplos son:

La modificación postraduccional de proteínas es un mecanismo generalmente utilizado en la señalización celular eucariota . [ 105 ] La ubiquitinación, conjugación de ubiquitina a proteínas , es un proceso crucial para la progresión del ciclo celular y la proliferación y desarrollo celular . Aunque la ubiquitinación suele servir como señal para la degradación de proteínas a través del proteasoma 26S , también podría servir para otros procesos celulares fundamentales, [ 105 ] en la endocitosis , [ 106 ] la activación enzimática [ 107 ] y la reparación del ADN. [ 108 ] Además, dado que la ubiquitinación funciona para regular estrictamente el nivel celular de ciclinas , se espera que su desregulación tenga graves impactos. La primera evidencia de la importancia de la vía ubiquitina/proteasoma en los procesos oncogénicos se observó debido a la alta actividad antitumoral de los inhibidores del proteasoma. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] Varios estudios han demostrado que los defectos o alteraciones en los procesos de ubiquitinación se asocian comúnmente con el carcinoma humano o están presentes en él. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] Las malignidades podrían desarrollarse a través de una mutación con pérdida de función directamente en el gen supresor de tumores , una mayor actividad de ubiquitinación y/o una atenuación indirecta de la ubiquitinación debido a una mutación en proteínas relacionadas. [ 120 ]

Mutación con pérdida directa de función de la ubiquitina ligasa E3

Carcinoma de células renales

El gen VHL ( Von Hippel-Lindau ) codifica un componente de una ubiquitina ligasa E3 . El complejo VHL dirige a un miembro de la familia del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) hacia la degradación mediante la interacción con el dominio de destrucción dependiente de oxígeno en condiciones normóxicas. HIF activa dianas posteriores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), promoviendo la angiogénesis . Las mutaciones en VHL impiden la degradación de HIF y, por lo tanto, conducen a la formación de lesiones hipervasculares y tumores renales. [ 112 ] [ 120 ]

Cáncer de mama

El gen BRCA1 es otro gen supresor de tumores en humanos que codifica la proteína BRCA1, la cual participa en la respuesta al daño del ADN. Esta proteína contiene un motivo RING con actividad de ubiquitina ligasa E3. BRCA1 puede formar dímeros con otras moléculas, como BARD1 y BAP1 , para su actividad de ubiquitinación. Con frecuencia se encuentran mutaciones que afectan la función de la ligasa, las cuales se asocian con diversos tipos de cáncer. [ 116 ] [ 120 ]

Ciclina E

Dado que los procesos de progresión del ciclo celular son fundamentales para el crecimiento y la diferenciación celular, y son los que con mayor frecuencia se alteran en los carcinomas humanos, se espera que las proteínas reguladoras del ciclo celular estén bajo una estricta regulación. El nivel de ciclinas, como su nombre indica, es alto solo en un momento específico del ciclo celular. Esto se logra mediante el control continuo de los niveles de ciclinas o CDK a través de la ubiquitinación y la degradación. Cuando la ciclina E se asocia con CDK2 y se fosforila, la proteína Fbw7, asociada a SCF, reconoce el complejo y lo dirige a la degradación. Se han encontrado mutaciones en Fbw7 en más del 30 % de los tumores humanos, lo que la caracteriza como una proteína supresora de tumores. [ 119 ]

Mayor actividad de ubiquitinación

cáncer de cuello uterino

Se sabe que los tipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) secuestran la vía celular de la ubiquitina- proteasoma para la infección y replicación viral. Las proteínas E6 del VPH se unen al extremo N-terminal de la ubiquitina ligasa E3 E6-AP celular, redirigiendo el complejo para unirse a p53 , un gen supresor de tumores bien conocido cuya inactivación se encuentra en muchos tipos de cáncer. [ 114 ] Así, p53 sufre ubiquitinación y degradación mediada por el proteasoma. Mientras tanto, E7, otro de los genes del VPH de expresión temprana, se une a Rb , también un gen supresor de tumores, mediando su degradación. [ 120 ] La pérdida de p53 y Rb en ​​las células permite que ocurra una proliferación celular ilimitada.

regulación de p53

La amplificación génica suele ocurrir en diversos casos de tumores, incluido el de MDM2 , un gen que codifica una ubiquitina ligasa E3 RING responsable de la regulación negativa de la actividad de p53. MDM2 dirige a p53 hacia la ubiquitinación y la degradación proteasómica, manteniendo así su nivel adecuado para las condiciones normales de la célula. La sobreexpresión de MDM2 provoca la pérdida de la actividad de p53 y, por lo tanto, permite que las células tengan un potencial replicativo ilimitado. [ 115 ] [ 120 ]

p27

Otro gen que es objetivo de la amplificación génica es SKP2 . SKP2 es una proteína F-box que participa en el reconocimiento de sustratos para la ubiquitinación y degradación. SKP2 actúa sobre p27 Kip-1 , un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas ( CDK ). Las CDK2/4 se asocian con las ciclinas E/D, respectivamente, formando una familia de reguladores del ciclo celular que controlan la progresión del ciclo celular a través de la fase G1. Los bajos niveles de la proteína p27 Kip-1 se encuentran frecuentemente en diversos tipos de cáncer y se deben a la sobreactivación de la proteólisis mediada por ubiquitina a través de la sobreexpresión de SKP2. [ 117 ] [ 120 ]

Efp

Efp , o proteína de dedo anular inducible por estrógenos, es una ubiquitina ligasa E3 cuya sobreexpresión se ha demostrado que es la principal causa del cáncer de mama independiente de estrógenos . [ 111 ] [ 121 ] El sustrato de Efp es la proteína 14-3-3 que regula negativamente el ciclo celular.

Evasión de la ubiquitinación

Cáncer colorrectal

El gen asociado al cáncer colorrectal es el gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC), un gen supresor de tumores clásico . El producto del gen APC induce la degradación de la beta-catenina mediante ubiquitinación en el extremo N-terminal , regulando así su actividad celular. La mayoría de los casos de cáncer colorrectal presentan mutaciones en el gen APC. Sin embargo, en los casos en que el gen APC no está mutado, se encuentran mutaciones en el extremo N-terminal de la beta-catenina, lo que la hace inmune a la ubiquitinación y, por lo tanto, aumenta su actividad. [ 113 ] [ 120 ]

Glioblastoma

Dado que el cáncer más agresivo se origina en el cerebro, las mutaciones encontradas en pacientes con glioblastoma están relacionadas con la deleción de una parte del dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta deleción provoca que la ligasa E3 CBL sea incapaz de unirse al receptor para su reciclaje y degradación a través de la vía ubiquitina-lisosomal. Por lo tanto, el EGFR es constitutivamente activo en la membrana celular y activa sus efectores posteriores que participan en la proliferación y migración celular. [ 118 ]

Ubiquitinación dependiente de la fosforilación

La interacción entre la ubiquitinación y la fosforilación ha sido un interés constante en la investigación, ya que la fosforilación suele servir como marcador de la degradación provocada por la ubiquitinación. [ 105 ] Además, la ubiquitinación también puede activar o desactivar la actividad quinasa de una proteína. [ 122 ] El papel fundamental de la fosforilación se destaca en gran medida en la activación y eliminación de la autoinhibición en la proteína Cbl . [ 123 ] Cbl es una ubiquitina ligasa E3 con un dominio de dedo RING que interactúa con su dominio de unión a tirosina quinasa (TKB) , impidiendo la interacción del dominio RING con una enzima conjugadora de ubiquitina E2 . Esta interacción intramolecular es una regulación de autoinhibición que impide su función como regulador negativo de varios factores de crecimiento y señalización de tirosina quinasa y activación de células T. [ 123 ] La fosforilación de Y363 alivia la autoinhibición y mejora la unión a E2. [ 123 ] Se ha demostrado que las mutaciones que hacen que la proteína Cbl sea disfuncional debido a la pérdida de su función de ligasa/supresor tumoral y al mantenimiento de su función de señalización positiva/oncogénica causan el desarrollo de cáncer. [ 124 ] [ 125 ]

Como objetivo farmacológico

Detección de sustratos de la ubiquitina ligasa

La desregulación de las interacciones entre E3 y sus sustratos es una causa clave de muchos trastornos humanos; por lo tanto, la identificación de los sustratos de la ligasa E3 es crucial. En 2008, se desarrolló el sistema de "Perfilado de Estabilidad Global de Proteínas (GPS)" para descubrir sustratos de la ubiquitina ligasa E3. [ 126 ] Este sistema de alto rendimiento utilizó proteínas reporteras fusionadas con miles de sustratos potenciales de forma independiente. Al inhibir la actividad de la ligasa (mediante la creación de Cul1 dominante negativo, lo que impide que se produzca la ubiquitinación), el aumento de la actividad del reportero muestra que los sustratos identificados se están acumulando. Este enfoque añadió un gran número de nuevos sustratos a la lista de sustratos de la ligasa E3.

Posibles aplicaciones terapéuticas

Bloqueo del reconocimiento de sustratos específicos por las ligasas E3, por ejemplo, bortezomib . [ 121 ]

Desafío

Encontrar una molécula específica que inhiba selectivamente la actividad de una ligasa E3 determinada y/o las interacciones proteína-proteína implicadas en la enfermedad sigue siendo un área de investigación importante y en constante expansión. Además, dado que la ubiquitinación es un proceso de múltiples pasos con diversos actores y formas intermedias, es fundamental considerar las complejas interacciones entre los componentes al diseñar inhibidores de moléculas pequeñas. [ 111 ]

Proteínas similares

La ubiquitina es el modificador postraduccional mejor comprendido; sin embargo, varias familias de proteínas similares a la ubiquitina (UBL) pueden modificar objetivos celulares por una vía paralela pero distinta. Entre los UBL conocidos se incluyen: modificador pequeño similar a la ubiquitina ( SUMO ), proteína de reactividad cruzada de ubiquitina (UCRP, también conocida como gen estimulado por interferón-15 ISG15 ), modificador relacionado con la ubiquitina-1 ( URM1 ), proteína 8 regulada negativamente durante el desarrollo expresada en células precursoras neuronales ( NEDD8 , también llamada Rub1 en S. cerevisiae ), antígeno leucocitario humano F asociado ( FAT10 ), autofagia-8 ( ATG8 ) y -12 ( ATG12 ), proteína similar a la ubiquitina Few ( FUB1 ), MUB (UBL anclada a la membrana), [ 127 ] modificador de pliegue de ubiquitina-1 ( UFM1 ) y proteína similar a la ubiquitina-5 ( UBL5 , que se conoce como homóloga a la ubiquitina-1 [Hub1] en S. pombe ). [ 128 ] [ 129 ] Aunque estas proteínas comparten solo una modesta identidad de secuencia primaria con la ubiquitina, están estrechamente relacionadas tridimensionalmente. Por ejemplo, SUMO comparte solo un 18% de identidad de secuencia, pero contienen el mismo pliegue estructural. Este pliegue se llama "pliegue de ubiquitina". FAT10 y UCRP contienen dos. Este pliegue compacto globular beta-grasp se encuentra en la ubiquitina, UBL y proteínas que comprenden un dominio similar a la ubiquitina, por ejemplo, la proteína de duplicación del cuerpo del polo del huso de S. cerevisiae , Dsk2, y la proteína NER, Rad23, ambas contienen dominios de ubiquitina N-terminales.

Estas moléculas relacionadas poseen funciones novedosas e influyen en diversos procesos biológicos. Existe también una regulación cruzada entre las distintas vías de conjugación, ya que algunas proteínas pueden ser modificadas por más de una UBL, e incluso a veces en el mismo residuo de lisina. Por ejemplo, la modificación por SUMO suele actuar de forma antagónica a la ubiquitinación y contribuye a estabilizar los sustratos proteicos. Las proteínas conjugadas a UBL generalmente no son degradadas por el proteasoma, sino que participan en diversas actividades reguladoras. La unión de las UBL puede alterar la conformación del sustrato, afectar la afinidad por ligandos u otras moléculas interactivas, modificar la localización del sustrato e influir en la estabilidad de la proteína.

Las UBL son estructuralmente similares a la ubiquitina y se procesan, activan, conjugan y liberan de los conjugados mediante pasos enzimáticos similares a los mecanismos correspondientes de la ubiquitina. Las UBL también se traducen con extensiones C-terminales que se procesan para exponer el LRGG C-terminal invariante. Estos modificadores poseen enzimas E1 (activadoras), E2 (conjugadoras) y E3 (ligadoras) específicas que conjugan las UBL a dianas intracelulares. Estos conjugados pueden revertirse mediante isopeptidasas específicas de UBL que presentan mecanismos similares a los de las enzimas desubiquitinantes. [ 83 ]

En algunas especies, el reconocimiento y la destrucción de las mitocondrias del esperma a través de un mecanismo que involucra a la ubiquitina es responsable de la eliminación de las mitocondrias del esperma después de que ocurre la fertilización. [ 130 ]

Orígenes procariotas

Se cree que la ubiquitina desciende de proteínas bacterianas similares a ThiS ( O32583 ) [ 131 ] o MoaD ( P30748 ) [ 132 ] . Estas proteínas procariotas, a pesar de tener poca identidad de secuencia (ThiS tiene un 14% de identidad con la ubiquitina), comparten el mismo plegamiento proteico. Estas proteínas también comparten la química del azufre con la ubiquitina. MoaD, que está involucrada en la biosíntesis de molibdopterina , interactúa con MoeB, que actúa como una enzima activadora de ubiquitina E1 para MoaD, fortaleciendo el vínculo entre estas proteínas procariotas y el sistema de ubiquitina. Existe un sistema similar para ThiS, con su enzima tipo E1 ThiF . También se cree que la proteína Urm1 de Saccharomyces cerevisiae , un modificador relacionado con la ubiquitina, es un " fósil molecular " que conecta la relación evolutiva con las moléculas procariotas similares a la ubiquitina y la ubiquitina. [ 133 ]

Las arqueas poseen un homólogo funcionalmente más cercano del sistema de modificación de ubiquitina, donde se lleva a cabo la "sampilación" con SAMPs (pequeñas proteínas modificadoras de arqueas). El sistema de sampilación solo utiliza E1 para guiar las proteínas al proteosoma . [ 134 ] Las proteoarqueotas , emparentadas con el ancestro de los eucariotas, poseen todas las enzimas E1, E2 y E3, además de un sistema Rpn11 regulado. A diferencia de las SAMPs, que son más similares a ThiS o MoaD, la ubiquitina de las proteoarqueotas es más similar a sus homólogos eucariotas. [ 135 ]

Proteína procariota similar a la ubiquitina (Pup) y ubiquitina bacteriana (UBact)

La proteína procariota similar a la ubiquitina (Pup) es un análogo funcional de la ubiquitina que se ha encontrado en el filo bacteriano grampositivo Actinomycetota . Cumple la misma función (dirigir proteínas para su degradación), aunque la enzimología de la ubiquitinación y la pupilación es diferente, y ambas familias no comparten homología. A diferencia de la reacción de tres pasos de la ubiquitinación, la pupilación requiere dos pasos, por lo que solo intervienen dos enzimas en este proceso.

En 2017, se reportaron homólogos de Pup en cinco filos de bacterias gramnegativas , en siete filos bacterianos candidatos y en una arquea [ 136 ]. Las secuencias de los homólogos de Pup son muy diferentes de las secuencias de Pup en bacterias grampositivas y se denominaron Ubiquitina bacteriana (UBact), aunque la distinción aún no ha sido respaldada filogenéticamente por un origen evolutivo separado y carece de evidencia experimental. [ 136 ]

El hallazgo del sistema Pup/UBact-proteasoma en bacterias grampositivas y gramnegativas sugiere que el sistema Pup/UBact-proteasoma evolucionó en bacterias antes de la división en clados grampositivos y negativos hace más de 3000 millones de años o, [ 137 ] que estos sistemas fueron adquiridos por diferentes linajes bacterianos a través de transferencia horizontal de genes de un tercer organismo, aún desconocido. En apoyo de la segunda posibilidad, se encontraron dos loci UBact en el genoma de una arquea metanotrófica anaeróbica no cultivada (ANME-1; locus CBH38808.1 y locus CBH39258.1 ).

Defensa antifágica en bacterias

La ubiquitinación bacteriana es una vía de modificación de proteínas conservada evolutivamente que desempeña un papel en la defensa antiviral bacteriana. Presenta paralelismos estructurales y funcionales con los sistemas de ubiquitinación eucariotas y contribuye a la defensa bacteriana contra los bacteriófagos . Revisiones recientes destacan la conservación y similitud de los mecanismos de inmunidad innata bacteriana y eucariota. [ 138 ]

En un estudio, se demostró que durante la infección por fagos, un sistema bacteriano conjuga una proteína Ubl a la fibra de la cola central del fago, un componente esencial para el ensamblaje de la cola y el reconocimiento del huésped. Esta modificación conduce a la producción de partículas de fago defectuosas con infectividad reducida, protegiendo así a la población bacteriana de la proliferación del fago. [ 139 ]

Otro estudio reveló que un operón bacteriano asociado con la defensa contra fagos codifica una vía de ubiquitinación completa. Los análisis estructurales del complejo bacteriano E1–E2–Ubl mostraron similitudes significativas con la maquinaria de ubiquitinación eucariota canónica, lo que sugiere que la vía de ubiquitinación podría haberse originado en bacterias. [ 140 ]

En todos los organismos, las vías inmunitarias innatas detectan la infección y activan rápidamente respuestas inmunitarias potentes, evitando al mismo tiempo la activación inapropiada (autoinmunidad). En los humanos, el receptor inmunitario innato cGAS (ciclasa de GMP-AMP cíclico) detecta la infección viral para producir el segundo mensajero nucleotídico cGAMP, que inicia la señalización antiviral dependiente del estimulador de genes de interferón (STING). Las bacterias codifican predecesores evolutivos de cGAS, denominados nucleotidiltransferasas similares a cGAS/DncV (CD-NTasas), que detectan la infección por bacteriófagos y producen diversos segundos mensajeros nucleotídicos. [ 141 ]

La regulación de la activación de la CD-NTasa bacteriana sigue siendo una incógnita. Investigaciones recientes han demostrado que la proteína 2 asociada a la CD-NTasa (Cap2) prepara a las CD-NTasas bacterianas para su activación mediante un mecanismo similar al de la ubiquitina transferasa. La estructura del complejo Cap2-CD-NTasa, obtenida mediante criomicroscopía electrónica, revela que Cap2 es una proteína con actividad de ubiquitina transferasa integrada, con dominios distintos que se asemejan a las proteínas E1 y E2 eucariotas. La estructura muestra un estado intermedio reactivo con el extremo C-terminal de la CD-NTasa posicionado en el sitio activo E1 de Cap2 y conjugado con AMP. Cap2 conjuga el extremo C-terminal de la CD-NTasa a una molécula diana que prepara a la CD-NTasa para una mayor producción de cGAMP. Además, una endopeptidasa específica, Cap3, equilibra la actividad de Cap2 mediante la escisión de los conjugados CD-NTasa-diana. Esta investigación demuestra que las bacterias controlan la señalización inmunitaria mediante un sistema antiguo y minimizado similar a la ubiquitina transferasa, lo que proporciona información sobre la evolución de la maquinaria E1 y E2 en los distintos dominios de la vida. [ 141 ]

Proteínas humanas que contienen el dominio de ubiquitina

Entre ellas se incluyen las proteínas similares a la ubiquitina:

Predicción de la ubiquitinación

Los programas de predicción disponibles actualmente son:

  • UbiPred es un servidor de predicción basado en SVM que utiliza 31 propiedades fisicoquímicas para predecir sitios de ubiquitinación. [ 142 ]
  • UbPred es un predictor basado en bosques aleatorios de posibles sitios de ubiquitinación en proteínas. Fue entrenado con un conjunto combinado de 266 sitios de ubiquitinación no redundantes verificados experimentalmente, disponibles a partir de nuestros experimentos y de dos estudios de proteómica a gran escala. [ 143 ]
  • CKSAAP_UbSite es una predicción basada en SVM que emplea la composición de pares de aminoácidos espaciados k que rodean un sitio de consulta (es decir, cualquier lisina en una secuencia de consulta) como entrada, y utiliza el mismo conjunto de datos que UbPred. [ 144 ]

Véase también

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